DE3207033A1 - Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und anti-komplementmittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER*"* OR. WERNER KINZTELBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE {,_βββ-,_Β7β)

»/1 I 1 ·. r ί ι I II H K IN I\ MACH ft PARTNER »·<>;·ιi-Ai n /no, UBf)OO München 43

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RE

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VNR 104 523

26. Februar 1982

UNSEREAKTi: .__ _ _-,

OURREF= M/23 037

TORII & CO., LTD.

3, Nihonbashi-Honcho-3-chome

Chuo-ku

Tokyo, Japan

Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anti-Komplementmittel, die diese Verbindungen enthalten

POSTANSCHRIFT; D-80OO MÜNCHEN 43, POSTFACH 78Ο

M 23 037 * ·

Die Erfindung betrifft Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I):

R₁-COO

(D

mit starker Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein-, Anti-Thrombin- und auch Anti-Komplement-Aktivität und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) weisen stärkere Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Thrombin- und Anti-Komplement-Aktivität auf als Leupeptin. Dies bedeutet, daß hinsichtlich der Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein-, Anti-Thrombin- und Anti-Komplement-Wirkung im Vergleich zu Leupeptin der gleiche pharmazeutische Effekt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer

2Q geringeren Dosis erzielt wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Schaffung von pharmazeutisch nützlichen Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I):

R₁-COO

(D

und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, wirksame Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikreiri- und Anti-Thrombin-Mittel zur Verfügung zu stellen.

M 23 037 Z^

l Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirksame Anti-Komplementmittel zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die b Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amidinverbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man eine Carbonsäureverbindung der allge-10 meinen Formel (il):

R₁-COOH (II)

oder ein reaktives Derivat davon und eine Amidinophenolverbindung der allgemeinen Formel (III):

_

in üblicher Weise verestert.
2ü ■

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I):

y\ NH

■ R₁-COO(©Χ

In den allgemeinen Formeln der Amidinverbindungen (I), ^⁰ der Carbonsäureverbindungen (II) und der Amidinophenolverbindungen (III) bedeutet

R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mi I 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und ^ab 1 bis 3 Doppelbindungen, ^R3-(CH₂)_a~, R^-

M 23 037

κ>

oder

υγό r In R, eine Cyclo-

alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen bedeutet; a für 0, 1, 2 oder 3 steht; R^ eine Amino- oder Guanidinogruppe bedeutet, die gegebenenfalls eine Schutzgruppe aufweist, b für eine Zahl von 1 bis 5 steht; Rc und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettig© oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methylendioxygruppe, -SRy, -COORy, -COR₈

-OCORq, -NHCOR

/^R10

-(CH₀) -N (c steht für 0, 1 oder 2), «£ c \

'R

NO,

CN,, ein Halogenatom, -CF-

R₁₀NH

11

oder -NH

4¹ bedeuten; Ry ein Wasserstoffatorn, eine

geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet; R„ ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verv.weißie Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rg eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R." und R..., die gleich oder ver schieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten; R^ für 0, S oder NH steht; R₁₃ für 2',3'-Dimethyl-

M 23 037 K

l oder 3'-CF₃ steht; Z für -(CH₂)_d- (d bedeutet 0, 1,

2 oder 3), -(CH-) -CH- (e bedeutet 0, 1 oder 2) oder

^R14
-CH=C- steht; R₁^ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-

gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₅ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; R₂ steht für -R₁^, -OR₁O* -COOR₁₇, ein Halogenatom

, -NO₂, -SO₃H, -C0-/Q\, -NHCO-ZOV-R₁₈ , worin R₁₆

eine geradkettige oder verzweigte~Alkylgrupp« mit 1 -b.<« 15 4 Kohlenstoffatomen, R₁₇ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₈ ein Wasserstoffatorn oder eine Guanidinogruppe bedeuten.

20 Die bei den Substituentendefinitionen R₁ bis R₁^ angegebene geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt CH₃, C₂H₅, H-C₃H₇,- 1-C^H₇, n-C,Hg, i-C.Hg, sek.-C^Hg oder t-C^Hg. Beispiele geraclkettiger oder verzweigter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen-

stoff atomen sind CH₃, C₂H₅, ^C₃H₇, ^C₃H₇, n-C^Hg, 1-C₄Hg, sek.-C₄Hg, t-C^Hg, H-C₅H₁₁ oder n-CgH₁₃.

Geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen umfassen beispielsweise CH₂=CH-, CH₃-CH=CH-, CH₂=CH-CH=CH-, CH₃-CH=CH-CH₂-, CH₂=C-CH₂-, CH₃-CH=CH-CH=CH₇

CH₃
CH₀=CH-CH=C- , CH^-CH-CH=CH- oder Ch₉=CH-CH=CH-CH=CH-.

CH₃ CH₃

M 23 037 9

Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen sind beispielsweise

oder

Amino- oder Guanidino-Schutzgruppen sind beispielsweise t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Tosyl- oder Nitro-Gruppen.

R₁ umfaßt* damit beispielsweise:

CH₃, C₂H₅, H-C₃H₇, 1-C₃H₇, n-C₄H_g, !-C₄H₉, s.ek-C₄H_g> t-C^Hg, H-C₅H₁₁, U-CgH₁₃₃ CH₂=CH-, CH₃CH=CH-, CH₂=CH-CH=CH-, CH₃-CH=CH-CH₂-, CH₂=CH-CH₂-, CH₃CH=CH-CH=CH-, CH₂=CH-CH=C-,

CH-

CH.

CH₃-CH-CH=CH, CH₂=CH-CH=CH-CH=Ch-,

CH.

'· α- σ-

CH₂-

M 23 037

CH₂CH₂-

40

CH _o CHn

CH₂OCONHCH₂-,

CH₂OCONHCH₂Ch₂-,

-(CH₂)₅-,

CONHCH₂-

, H₂NCH₂-,

HNv -, H₀N-(CH₀),--, V-NH-CH₀-, V-NH-(CH₅)J--,

CH₂OCOMHCH₂

CH₂-

O] .

CH₃

CH-

C₂H₅

CH-,

CH₀CH-

CH₂CH₂-

CH₂CH-CH-,

CH₀CH-2 ι

CH₂CH-

CH=CH-

CH=C-CH

₃ ,

M 23 037

CH=C-

,CH=CH-O ] H-C₃H₇ ,

CH

3 '

οΤ

ο] ■

ⁿ3 CH-

OJ · ΙΟ

CH^

■ / CH=CH-

o/

ch; ^ ' ^^^χοοη₃

OCH,

CH₃O

H-C₄H₉O

CH₃O

CH₂CH₂-

OCH₂CH₂CH₂-OCH_n

CH=CH-

CH₃O

M 23 037

CH₂O

■ CTo:

HO

CH=CH-

CH₂S

HS

CH₃OOC

HOOC

OHC

CHgCo' ' CH₃COO

C₃H₅COO

C₂H₅COO'

M 23 037

Ab

CH₃COO

CH-CH-

CH₃COO

CH₃CONH

CH₃CONH-

CH₂-

CH₂GCONHCH₂

OJ

, H₂NCH₂CH₂'

H₂N-

, H₂N

CH₂-

> ^Η2^Ν

.CIi ,CFt ,ι··'-,-

CH

CH₃ , CH₃ CH₃ CH₃

CH-CΗ

M 23

CH,

CH.

HN.

CH-

HN

— NH

ci ,

OCH-

HN

-N

CH.

NH

[IN

-NH

CH₂CH-C₂H₅

HN H₀N

NH

.CH=C-

C₂H₅

O₂N

CH.

M 23 037

, ρ

CH-

, Br

Cl

, Cl

CF,

CH=CH-

CF.

NH

CH

Amidinphenolreste in den Amidinverbindungen (I) oder in den Amidinpheno!verbindungen (III) umfassen:

, -0

COOH

COOCH

NH₂ ,

NHCO

10

15

Ν1ΚΌ (() V-NIl-

Die erf indungsgernäßen Verbindungen (i) können durch Reaktion einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (il) oder einem reaktiven Derivat davon mit einer Amidinophenolv(;rbindurif¹; der allgemeinen Forme.! (ill) oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz davon hergestellt werden. Die

hier angesprochenen reaktiven Derivate umfassen Carbonsäurehalogenide und Carbonsäureanhydride, die üblicher-

M 23 037 13

ι weise bei Dehydratisierungskondensationen verwendet werden, sowie reaktive Zwischenprodukte, die durch Reaktion von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergl. mit einem Carbonsäurederivat ge-

5 bildet werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend genau beschrieben. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) können hergestellt werden, indem man die Carbonsäureverbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin oder dergl., mit einem üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendeten Carbonsäureaktivator, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergl., umsetzt und zu dem Reaktionsprodukt eine Amidinophenolverbindung (III) oder vorzugsweise deren Säureadditionssalz zugibt.

Wenn man DCC als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendet, gibt man beispielsweise ein Carbonsäurederivat (II) zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin, rührt die Mischung dann 10 min bis 2 h unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur, versetzt mit einem Säureaddiüionssalz der Amidinophenolverbindung (III) und rührt die Mischungweitere 3 bis 5 h bei -30 bis 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Rühren kann jedoch auch über Nacht fortgesetzt werden. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexy!harnstoff (DCU) aus, während die erfindungsgemäße Verbindung (I) entweder zusammen mit DCU ausfällt oder in Lösung bleibt. Für den Fall, daß die erfindungsgemäße Verbindung ausfällt, sammelt man beide Niederschläge durch Filtration, suspendiert sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergl., und filtriert diese Mischung, um unlöslichen DCU zu entfernen. Nach Zugabe ei-

3207Ü33 Ag " *^:" '"'''■'-

M 23 037 14

nes Lösungsmittels, wie Äthyläther, Äthylacetat, Aceton oder dergl., zum Filtrat isoliert man den Niederschlag durch E'iltration und erhält so die erfindungsgemäße Verbindung (I). Alternativ isoliert man den Niederschlag aus DCU und der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch Filtration, versetzt zur Entfernung von unlöslichem DCU mittels Filtration mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser oder dergl., gibt das Filtrat zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und erhält so die erfindungsgemäße Verbindung (I) als Carbonat. Für den Fall, daß die erfindungsgemäße Verbindung in Lösung bleibt, filtriert man den DCU ab und vermischt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Aceton, Äthylacetat oder dergl., um die erfindungsgemäße Verbin

U) dung (I) zu erhalten.

Bei Verwendung eines Säurechlorids als reaktivem Derivat der Carbonsäure (II) läßt man diese Carbonsäure mit einem Säurehalogenierungsmittel, wie SOCIp, SOBrp, PCl₁- oder

20 dergl., zu einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (IV)

R₁ - COX (IV)

worin FL die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, reagieren. Das Säurehalogenid wird dann zu einer Lösung einer Amidinophenolverbindung (III), die vorzugsweise als Säureadditionssalz vorliegt und in Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder riergl. gelöst ist, gegeben und in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels umgesetzt. Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel umfassen anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und dergl., und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Dirnethylanilin und dergl.. Pyridin ist unter diesen Basen bevorzugt. Obwohl die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von -30 bis 80⁰C leicht abläuft, ist es zur Ver-

M 23 037 Υ>

meidung von Nebenreaktionen vorteilhaft, diese Reaktion in der Anfangsphase unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Reaktion ist in 2 bis 5 h vollständig, die Reaktionsmischung kann jedoch auch über

5 Nacht stehenbleiben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können auch durch Zugabe von kleinen Mengen an CH^SOJK oder HgSO^ zu einer Mischung aus einem Säurehalogenid (IV) und einer Amidinopheno!verbindung und Erwärmen dieser Mischung hergestellt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufgearbeitet. Bei Verwendung von Pyridin als Reaktionsmedium wird beispielsweise ein Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Äthylacetat, zu der Reaktionsmischung gegeben, um das Reaktionsprodukt in f< ster Form auszufällen. Das Reaktionsprodukt wird dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Äthyläther-Mischung, umkristallisiert, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (l) erhält.

Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) auch in der entsprechenden reduzierten Form dutuh Reduktion einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmi L-tels hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (i), die eine Nitrogruppe aufweist, in eine eine Aminogruppe aufweisende Verbindung der Formel (I) reduziert. Es ist auch möglich, einen Zimtsüuroester, der eine Doppelbindung besitzt, in ein.Phenyl-

³⁰ propionsäurederivat umzuwandeln.

Falls gewünscht, können die erfindungsgernäßen Verbindungen in einem weiteren Verfahren hergestellt werden, indem man von den Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen die Schutzgruppen entfernt. Die hier angesprochenen Schut;«.-gruppen umfassen häufig verwendete Schutzgruppen, wie

32 Ü 70 3 3 _a

M 23 037 t6

beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert.-Butylgruppen. Beispielsweise erhält man eine Verbindung mit einer Aminomethylgruppe durch Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung, die eine Benzyl-

5 oxycarbonylaininomethylgruppe aufweist. Eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppe erhält man aus einer Verbindung mit einer Benzyloxygruppe.

Falls nötig, können Säureadditionssalze der erfindungsge-1.0 mäßen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonat der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Methanol, DMF oder dergl., und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergl.. Um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten, versetzt man diese Lösung mit einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Äthylacetat oder dergl.. Erfindungsgemäß verwendet man pharmazeutisch verträgliche Säuren, die anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure, umfassen.

Die Amidinopheno!verbindungen (III) sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (i). Diese Amidinopheno!verbindungen werden auf verschiedene Weise hergestellt.

³⁰ Kino Möglichkeit ist die Einführung eines Substituenten in Amidinophenol (V), d.h. die Einführung von NOp durch HNO₃/H₂SO^_- (R₂=2-N0₂), von SO₃H durch rauchende H₂SO^ (R₂=2-S0,H) oder von Br durch Br₂ (R₂=2,6-DiBr).

M 23

HO

«ΙΛ

(V)

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Amidinophenolverbindungen (III) besteht in der Umwandlung des Nitrils (VI) oder Amids (VII) in den Iminoäther (VIII) und der anschließenden Behandlung mit Ammoniak. Man erhält auf diese Weise die Amxdxnopheno!verbindungen (III), worin A CH_x oder C_OH_K bedeutet und B und X für 0 oder S stehen. Nach diesem Verfahren steht beispielsweise R₀ für 3-CH,

2-OCH₅, 2-COOH, 2-COOCH₃, 2-Cl oder 2-C0-<

M 23 037 1«

ι Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen starke Hemmwirkung gegen Proteasen, nämlich Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind als Anti-Trypsinmittel zur Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikreinmittel gegen haemorrhagische Erkrankungen und als Anti-Thrombinmittel gegen Thromben wirksam.

Im Hinblick auf die Rolle der oben erwähnten Proteasen im lebenden Körper und ihre Beziehung zu Krankheiten werden die klinische Bedeutung der erfindungsgemäßen Proteaseinhibitoren und die Bedeutung der durchgeführten Tests nachstehend erläutert.

15 I. Trypsin;

Trypsin ist eine ursprünglich in Form des Proenzyms Trypsinogen im Pankreas vorkommende Protease. Das Proenzym wird in den Dünndarm sekretiert und dort durch Ak-tivierung mit der im Dünndarm existierenden Enterokinase in Trypsin umgewandelt. Trypsin ist als Verdauungsenzym von Bedeutung. Wenn Trypsinogen zufälligerweise im Pankreas aktiviert wird und Trypsin bildet, wird das Pankreasgewebe beschädigt und zeigt klinisch Pankreatitissymptome. Bekanntlich beobachtet man einen starken Pankreatitis-Anfall, wenn bei einem Versuch unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere Trypsin andererseits in den Pankreas injiziert wird. Diese Pankreatitis wird jedoch durch die Verabreichung eines Trypsininhibitors behoben. Aufgrund dieser Tatsache ist anzunehmen, daß die erfin- ^y]0 dungsgemäßen Verbindungen, die starke Trypsin-Hemmwirkung aufweisen, klinisch als wirksame Anti-Trypsinmittel zur Behandlung von Pankreatitis brauchbar sind.

M 23 037 1S

1 II. Plasmin;

Plasmin ist ein Enzym, das im Blut üblicherweise in Form des Proenzyms Plasminogen vorkommt. Das Proenzym Plasminogen wird durch Aktivierung mit einem Plasminogengewebeaktivator, wie Urokinase, in Plasmin umgewandelt. Die Wirkung dieses Enzyms ist der Wirkung von Thrombin entgegengesetzt, es beeinflußt also die Auflösung von Fibrin. Aur> diesem Grund ist Plasmin zur Sicherstellung des Blutstroms in den Kapillargefäßen von Bedeutung. Wenn dieses Enzym jedoch aus irgendeinem Grund abnormal aktiviert wird, führt es zu haemorrhagischen Krankheitsbildern. Dieses Enzym ist auch bei Entzündungsprozessen beteiligt, es steigert die vaskuläre Permeabilität und verursacht Ödeme oder dergl.. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist des-

15 halb als Arzneimittel zur Behandlung von haemorrhagischen Krankheiten und Entzündungen brauchbar.

III. Kallikrein:

Kallikrein ist ein im Blut und anderen Organen und Drüsen häufig vorkommendes Enzym, das üblicherweise in Form seines Vorläufers Präkallikrein vorliegt, das mit Hilfe des Hageman-Faktors oder anderer Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym ist an dem hypotensiven Kallikrein-Kinin-System, das dem hypertensiven Reninangiotensin-System entgegenwirkt, beteiligt und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses Enzym ist auch an exogenen Koagulationssystemen beteiligt. Außerdem ist Kallikrein, das aus Organen oder Drüsen stammt, zur Verbesserung der lokalen Durchblutung wichtig. Bei. abnornia-

ler Aktivierung, insbesondere bei abnormaler lokaler Aktivierung, führt dieses Enzym aufgrund der übermäßigen Wirkung des Koagulationssystems zu ungenügender Örtlicher Durchblutung und verursacht Entzündungen, Ulcus oder dergl.. Ein Kallikreininhibitor ist deshalb zur Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel zur von Entzündungen oder Ulcus nützlich.

3 2 O 7 ü 3 3

M 23 037 30

ι IV. Thrombin;

Bekanntlich ist Thrombin ein Enzym mit Blut-koagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn eine Blutgeö fäßwand beschädigt wird. Thrombin führt zum Abbau des Fibrinogens im Blut .zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich an den beschädigten Stellen der Gefäßwände ab, um die Plasmabestandteile von. der Transsudation abzuhalten und gleichzeitig die Wiederherstellung der Gewebe zu fördern. Wenn jedoch aus irgendeinem Grund das Koagulationssystem abnormal aktiviert wird, bildet sich eine große Zahl feiner Thromben in den Kapillargefäßen des ganzen Körpers. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Behandlung dieser Krankheiten brauchbare Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze weisen starke C1-Esterase-Inhibitorwirkung (C1r, els') auf. Sie haben also die Fähigkeit, die komplementbedingte Haemolyse zu

hemmen und eine therapeutische Wirkung gegen Masugi-Nephritis zu entfalten, bei der die durch einen Immunkomplex veranlaßte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen soll. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Anti-Komplement-

²⁵ mittel zur Behandlung/mit dem Komplement verbundenen, allergischen Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind.

Die Rolle des Komplements im lebenden Körpers, die Wechselbeziehung zwischen Krankheit und Komplement, die kli- ^⁰ nische Bedeutung der Inhibitoren und die Bedeutung der erfindungsgeraäß durchgeführten Tests (Hemmung von C1r, els', von komplementvermittelter Haemolyse und von Masugi-Nephrit.is) werden im folgenden beschrieben.

M 23 037 21 55

i Anti-Komplementaktivi tät
(1) C1r, CIs"

Das Komplement ist einer der Serumbestandteile und umfaßt neun Bestandteile von C1 bis C9. Man unterteilt C1 in drei Subkomponenten C1q, C1r und C1^, wobei C1is und C1r aktiviertes C1s bzw. aktiviertes C1r bedeuten. Ursprünglich war man der Meinung, daß das Komplement aufgrund seiner Bakteriolyse-Eigenschaft an den Vorgängen zum Infektionsschutz des lebenden Körpers teilnimmt, seit kurzem wurde jedoch eine enge Beziehung zur Immunität offenbar. Es wurde gezeigt, daß das Komplement durch den Immunkomplex schrittweise von C1 bis C9 aktiviert wird und in der Endphase (Aktivierung von C9) Cytolyse oder Haemolyse aufweist. Außerdem wurde offenbar, daß die Fragmente (z.B.

C3a, C5a), die im Laufe der Aktivierung des Komplementsystems freigesetzt werden, die vaskuläre Permeabilität verstärken und die Chemotaxis der polymorphkernigen Leukozyten oder Immunadhäsion fördern. Seit dieser ZeIb wurde die Wechselbeziehung zwischen abnormaler Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunerkrankungen, intensiv untersucht, wobei als Ergebnis die enge Verknüpfung von.Autoimmunerkrankungen mit dem Komplement sich herauszukristallisieren beginnt. Beispiele von Autoimmunerkrankungen, die durch abnormale Aktivierung des Komplements hervorgerufen wurden, umfassen autoimmune, haemolytische Anaemie, autoimmune Thrombopenie, Leukopenie, Glomerulonephritis, systemisches Lupus erythematodis, Serumkrankheit und Periarteriitis nodosa. Man rechnet, daß diese Krankhei-

³⁰ ten durch Inhibierung der Aktivierung des Komplemente

oder durch Inhibierung des aktivierten Komplements in einem frühen Stadium geheilt werden. Im Rahmen der vor"] iegenden Erfindung wurde der C1-Esterase-Inhibitionseffekt der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung von

³⁵ C1-Esterase als Targetenzym und zusätzlich der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Komplement-

M 23. 037 2

ι My«t;em und die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel zur·Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu bestimmen, untersucht.

5 (2) Komplementvermittelte Haemolyse

Die komplementvermittelte Haemolyse wird häufig dazu verwendet, das Komplement mittels Titration zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß Haemolyse durch die Aktivierung des Komplements verursacht wird, wenn man das Komplement zu einem Komplex (Immunkomplex) von Erythrozyten und deren Antikörpern gibt. Der Haemolysegrad schwankt in Abhängigkeit von der zugegebenen Komplementmenge. Wenn man eine bekannte Menge an mit einem C1-Esteraseinhibitor vermischtem Komplement verwendet, muß die Haemolyse im Verhältnis zur Inhibitoraktivität unterdrückt werden. Die erfindungsgemäßen, C1-Esterase-Inhibitoraktivität aufweisenden Verbindungen zeigten eine starke Inhibierung der komplementvermittelten Haeraolyse, wie im folgenden ausgeführt wird.

(3) Masugi-Nephritis

Masugi-Nephritis ist ein experimentelles, nephritisches Modell, das stark der menschlichen Glomerulonephritis ähnelt. Dieses nephritische Modell kann bei Ratten durch 5 Injektion von heterologem Anti-Ratten-Nieren-Serum hervorgerufen werden. Für das Entstehen von Masugi-Nephritis spielt die durch die Antigen-Antikörper-Reaktion induzierte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle. Es ist deshalb zu erwarten, daß eine Verbindung mit C1-Esterase-Inhibitoraktivität das Fortschreiten von Masugi-Nephritis verbessert.

Der Proteingehalt im Urin der Tiere wird als Parameter für das Fortschreiten von Masugi-Nephritis verwendet. ³⁵ Wie Tabelle 3 zu entnehmen ist, senkt die Verbindung Nr. 69 den Proteingehalt im Urin entscheidend. Aufgrund die-

M 23 037 25

ses Ergebnisses kann man sagen, daß die erfindungsgemäßen, C1-Esterase-Inhibitoraktivität aufweisenden Verbindungen als Heilmittel für Glomerulonephritis sowie
als Heilmittel für autoimmune Erkrankungen einschließlich

5 der Glomerulonephritis brauchbar sind.

Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-

Thrombin-Aktivität \ __

Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und

Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden gemäß der von Muramabm et al. [M. Muramatsu, T.Onishi, S. Makino, Y.Hayashi
und S. Fujii, J .of Biochem., 58, 214 (1965)] beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1
zusammengestellt. Die Daten der Tabelle 1 beziehen sich

auf diejenige molare Konzentration (IDc₀) der untersuchten Verbindungen, die 50% der Aktivität jedes Enzyms zur Hydrolyse von TAME (Tosylarginin-methylester) inhibiert. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den in den Beispielen angegebenen Nummern.

Tabelle 1

S co

Verbindung "Nr. j	Trypsin	7 χ ΙΟ"7	Plasmin	Kallikrein	Thrombin
1 ; >10-5	2 χ ΙΟ"7	>10-5	>10-5	>10-5
2 ' >10-5	>10~5	>10"5	>10-5	>10-5
3	2 χ ΙΟ"6
k
VJi	>10~5	3 χ 10-7	1 χ ΙΟ"6	2 χ 10-6
6	>10~5	4 χ 10-7	3 χ ΙΟ"7	8 χ 10~8
7	6 χ ΙΟ"6	4 χ ΙΟ"6	>10-5	5 χ 10-7
8	>10-5	2 χ ΙΟ"6	3 χ 10-6	1 χ 10-7
9
10	>10~5	>10~5	2 xlO'5
11	>10~5	>10"5	>10~5
12	>10~5	>10~5	4 χ ΙΟ"6
13	>10~5	>10-5	>10-5

M 23 037

H H

■Si

in ι ο rH

Ln rH

VO I σ rH χ rH

in I O Λ

VO I O rH X

in I σ rH Λ

C— I O H X in

in I O rH Λ

VO I O rH X CM

I O rH X CM

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C- I O rH X rH

co I O rH X VO

C-- I σ rH X rH

VCJ I O rH X ro

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VO 1 σ rH X in

Ln I O rH A

VO I O rH X rH

in ■ ι O rH Λ

Ε Ι O rH X VO

in I O rH A

in I O rH Λ

in I σ rH χ VO

in ι ο rH Λ

in I O H Λ

VO I σ rH X CM

VO I O rH X Ε Ι O rH X

in I O rH Λ VO I O rH X C-

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c- I O ■Η X cn

in I O H Λ

C- I O rH X in

in I O rH A

C- I O rH X VO

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in ι ο rH X CM

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[Γ Ι O rH X VO

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Ε Ι O rH X ro c— CM

in I O rH X rH OO CM

ς-οτ

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VO I O rH X cn

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VO I σ rH χ rH

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in 1 O rH Λ CM CM

in I σ rH χ rH cn CM

VO I O rH X ro

c— I O H X cn

I O rH X VO CM

H

VO H

c— rH

oo rH

CTv rH

CD CM

H CM

CM

in CM

M 2.3 037

OO I O rH X OO

OO I O r-i X OO

LO I O H X OJ

OJ OO

LO I O r-i Λ

UD I O H X oo

UD I O r-i X cn

UD OO

3 χ 10-7

Ο Ι O r-i X OJ

Ο Ι O rH X OJ

O -=r

r-i

oo I O rH X o-

OO

UD I O rH X r-i

Ο Ι O rH X OJ

LO I O H X

LO I O iH A

LO I O r-i A

LO I O r-i A

7 χ 10-7

g-OT X T

I σ r-i X -=r

o- I O rH X oo

Ο Ι O r-i X

I O rH X

UD I O rH X OO

LO I O H A

UD I O r-i X

UD I O rH X LO

I O r-i X

I O r-i X ■=r

I O H X OJ

I O rH X oo

O- I O r-i X

I O r-i X OO

I O r-l X co

LO I O rH Λ

I O H X -=r

UD I O rH X r-i

co I O r-i X LO

oo I O r-i X CM

XD I O r-i X

oo I O r-i X O-

a\ OJ

O OO

iH oo

OO oo

OO

LO OO

Γ ΟΟ

OO ro

CA OO

OJ

Tabelle 1 (Fortsetzung)

44	2	χ	10-8	3	χ	10-6	3	χ 10-7	2	χ 10-6
45	2	χ	ΙΟ"8	3	χ	10-7	4	χ 10-7	2	χ 10-7
46	VJl	X	ΙΟ"8	6	χ	10-7	3	χ ΙΟ"7	4	χ ΙΟ"8
47		>1C	J-5		>1(	Γ5		>10~5		>10~5
48	2	χ	ΙΟ"6	2	χ	10-7	8	χ ΙΟ"6	4	χ ΙΟ"7
49	3	χ	ΙΟ"8	2	X	10-7.	4	χ 10-7		<10-8
50	j=-	X	10-6	VJl	X	10-7		>10~5	2	χ ΙΟ"7
51	2	X	10-7	3	X	10-7		>10-5	9	χ 10-7
52	3	X	ΙΟ"6	2	X	10-7		>10~5	9	χ ΙΟ"8
53
54 ■	2	X	ΙΟ"8	3	X	10-7	4	χ ΙΟ"7	9	χ ΙΟ"8
55
56	5	X	ΙΟ"3	3	X	10-7	.4	χ 10-7	6	χ ΙΟ"8
57	2	X	10-6	2	X	10-7	3	χ 10-6	.8	χ 10-6
58	b	X	ΙΟ"6	8	X	ίο-6	2	χ ΙΟ"6		>10~5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

	Ul	X	10-7	7	X	ΙΟ"8	7	X	10-7	4 χ ΙΟ"6	■	2 χ 10-7
60	1	X	ΙΟ"0	;	X	10~6	2	X	ΙΟ"6	>10"5	5 x 10-7
! 61	2	X	10-7	2	X	10-7	1	X	ΙΟ"6	4 χ 10-7	2 χ ΙΟ"6
62	VJl	X ■	10-7	3	X	ΙΟ"6	2	X	10-6	5 χ 10-4
63
64
65
j 66	1	X	ΙΟ"8		X	10-7 ·	2	X	10-7	2 χ ΙΟ"7
67
68
69	8	X	ΙΟ"8	2	X	10-6		X	10-7
70	3	X	ΙΟ"8	7	X	10-7	IJ	X	10-5
71	H	X	ΙΟ"8	OJ	X	ΙΟ"6	3	X	10-5

M 23 037 29

l Anti-Komplement-Aktivität

(1) Anti-C1-Aktivität (C1r, CiIs) und Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse:

Die Anti-C1-Esterase-Aktivität (C1r, C1s") wurde nach dem von Okamura et al. [K.Okamura, M. Muramatsu und B.Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse wurde nach dem von Baker et al. [B.R. Baker und E.H.Erickson, J.Med.Chem., 1j2, 4Ο8-4Ϊ4 (I969)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Angaben in Tabelle 2 haben folgende Bedeutung:

C1r: diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von C1r zur Hydrolyse von AAME (Acetylarginin-methylester) inhibiert (ID₅₀);

C1"s: diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von C1s" zur Hydrolyse von ATEE (Acetyltyrosin-äthylester) inhibiert; Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse (%): die Inhibitoraktivität bezieht sich auf Prozent Inhibierung der Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen;

Verbindung Nr.: die Verbindungsnummern entsprechen denjenigen der in den Beispielen angegebenen Num- . mern.

Tabelle 2

OJ NJ CD

Verbin dung Nr.	I	1	Anti-C1-Aktivität -	CIs	Inioibierung der komplementvermittelten Haemolyse (%)	1 χ ΙΟ"5	1 χ ΙΟ"6	1 χ 10-7
ρ	ClF		1 χ 10"^	37,3	16 ;0	0
3	>10~5		95,9	30,1	3;9	2,1
H	NE		97,3	5,0	18;O	0
5				67,2	8,7	0
6		9 χ 10-7	95; O	97,0	47,2	3,0
7	5 x 10-6	3 χ 10 -7	100	97,7	52;9	5,0
8	1 χ ΙΟ"6		100	78;2	10;2
9	>10-5		99;O	90,5	22.0	0
10	>10-5		199.0	16,2	2;5	0
11			171,6	8O;3	17;0	2;3
12	>10-5		95j9	2;5	2; 5	3;5
13	>10-5	5 χ 10-6	Π Λ	57,8	15,0	3;8
	. >10-5	>10-5	91,3	9,8	0	0
>10-5		15;9

■>

Tabelle 2 (Fortsetzung)

	>10~5	>10-5	63/	16;2	7,0	O
15			98,8	81,7	12,7	O
16	>10"5	8 χ 10-7	91,2	61,8	17,4	3,*
17	>10-5	>10-5	98,6	78;2	2O;4	O
18	>10-5	2 χ 10-6	98;8	73,2	11,4	2; 2
19	>10-5	>io-5	99,2	83,4	15,0	5,0
20	>10-5	3 x 10-7	96,8	80,3	13,0	1,8-
21	>10-5	4 χ ro-6	99,3	99,9	60,2	10,9
22	6 χ 10-6	>10-5	22;8	O	O	O
23	7 x 10"6	■5 x 10"6
24	>10~5	2 χ 10"6	8.8 y2	29,1	11,0	16,7
25	4 χ 10-6	2 χ 10-7	100;0	93,1	38,6	11,6
26	2 χ 10-7	3 χ 10-7	100 ; O	99,4	61,6	16,7
27	5 χ 10-7	2 χ ■■10-7	100	100	■ 95,5	26,2
28	>10-5	3 χ ΙΟ"6	79,1	25,0	22,8	23;8
29	3 χ 10"6	3, x IQ"7	98.4	97;9	67.8	8,0

IM V>J

CO IV) O --J CD co CO

	9	>	3	χ ΙΟ"7 !	10-5	3	j χ ΙΟ"7	3	χ ΙΟ"6	Tabelle 2	(Fortsetzung)	99; 0	45,3
30 j	2	4	χ ΙΟ"6 I 1	χ 10-6	3	χ ΙΟ"6	3	χ ΙΟ"7	100		15,8	1,8
			I	χ 10-7					97,2		7;1	0
32 j	4			>10-5	6	χ ΙΟ"8	63,9		0	0
33 !	3	χ ΙΟ--8	3	χ 10-7	94,1		53; 7	12;4
34 j	4	χ 10-7-	2	χ 10-7	99,6		29,9	11,8
35 ;		x 10-7			88,8		100	90,4
36					100		l6;0	0
37	1		4	χ 10-8	95,9		96,1	37,2
38		χ 10-6			98,6		96;8	52.1
39	4		6	χ 10-7	0		7,8	2,0
40	9	χ ΙΟ"6	4	χ 10-7	87,5		0	0
41		χ 10-7	66.7		. 70,0	7,6
42		100		3,7	0
43	95,0		29,0	29;2
44	99,1		6;0	0
45	0
	100
80,5
97,5
20,4
96,7
43,9
100
37,3
100
95,4
68;1
9,3
99,1
50,4
94μ
90,2

	2 χ 10~6	9	χ ΙΟ"8	Tabelle 2	(Fortsetzung)	67;6	5;0
46	>10-5	3	χ 10-8			13,4 .	0
47	>10-5	3	χ ΙΟ"6			75,3	23;2
48	1 χ ΙΟ"6					97,5	■ 75,1
49	9 χ 10-6		>10-5			6,9	0
50	>10-5	3	χ 10-6			15;0	0
51	5 χ 10-°	3	χ ΙΟ"6			75;4	12.8
52						-
53	2 χ 10-6	2	χ 10-7			79,4	41;1
54						60., 8	3;5
55	1 χ ΙΟ"6	5	χ 1Ό-7			88;1	20;4
56	>10"5	2	χ 10-°			2;3	0
57	>10~5 1	4	χ 10-°			3;0	0
.58	2 χ 10-6	' 3	χ 10-7			76.0	15,P
59	3 χ 10-6		χ 10-7			89;8
60	4 χ ίο-7		χ 10-7		98;0	98;O	76.1
61					10;4
				94,8
	100	94;6
33,5	75;4
94;0	9O;9
83,8	98;8
98,8	25,2
99,1	98;6
100	96;9
87,5	98.1
99,1	14,8
100	20.0
99,1	100 ■
70/5	100
93,4	[ 100
100
IGO
93,6

OO K) CD

Tabelle 2 (Fortsetzung)

62	5 χ 10-7	6 χ ΙΟ"7	100	100	100 j i	55,4
63			100	100	98,0
64			100	100	97,1	75,7
! 65			81,7	9;8	0	0
66	3 χ 10-6	4 χ 10-8	99,1	96,4	41,7	0
67			99,2	99,2	96,9	57,5
68			100	92,9	50.6	5,8
69	2 χ 10-6	4 χ 10-7	100	99?6	86,5	' J2
70	3 χ 10-6	2 χ 10-7	100	100	97,0	46.1
71	4 χ 10-6	7 x 10-7	90,6	35,3	2,7	9,0
72	1 χ 10-6	2 χ 10-7	100	87,8	10,8	0
73			100	100	89,9	46,1
74	>10-5	3 x 10-6	55,4	5,7		0
75	8 χ 10-6	3 x ΙΟ"6 "	45,2	h2	0	0
76	>10-5	>10-5	34,8	4;8	0	0
77	>lÖ-5 I	8 χ 10-7	97;3	48;9		0

Tabelle 2 (Fortsetzung)

78	>10-5	>10-5	97;4	58,8	7,0	0
79	>10-5	>10"5	95,1	96,8	81,7	48,1
80	>10-5	>10-5	66,5	6,9	0	0
81	>lQ-5	k χ 10-6	98,2	71,6		0
82	>10-5	4 x, 10"7	29,8	0	0	0
83	9 x 10-6	5 x 10.-7	100	90;2	12;9	-
84	>10-5		98,6	67,7	2,0	0
85	6 χ 10-7	5 χ ΙΟ"6	98,6	97;9	67;1	7-,o
86		2 χ 10-5	100	97;1	53;o	ll;0.
87	>10-5	0	0	0	0
Leupeptin	2 χ 10"^	97	52·	0	0

ro ο -j ο co

HO

M 23 037 36

l (3) Masuffl-Nephrltis

Pharmakologischer Test (therapeutisches Experiment bezüglich Masugi-Nephritis).

Experimentelle Nephritis wurde bei Ratten durch intravenöse Injektion von Nephrotoxin, hergestellt gemäß dem Verfahren von Shibata et al. [Experimental Immunoallergy, Seite 664 (1971), Bunkodo, Tokyo], induziert. Jedem Tier der behandelten Gruppe wurde oral das Methansulfonat der Verbindung Nr. 69 in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag an acht aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Am zweiten Tag nach Beginn der Verabreichung wurde Nephrotoxin intravenös injiziert. Die Wirkung wurde durch die Bestimmung der Differenz des Proteingeha"; ts im Urin der nephritischen Gruppe (Kontrollgruppe) und der behandelten Gruppe am sechsten Tag (dem fünften Tag nach Verabreichung von Nephrotoxin) und am neunten Tag nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

5· Tag 8. Tag

Inhibierung (%) 81 39

25 .

Die Inhibierung, ausgedrückt in %, zeigt die Abnahme

des Proteingehalts im Urin der behandelten Gruppe im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe.

30 Verabreichunp der erfindunfisgernäßen Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können jedoch auch injiziert werden. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, sie können jedoch

μ 23 037 yr

auch als.solche ohne' Additive verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Mittel umfassen beispielsweise Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirups und Lösungen. Ein Mittel zur oralen Verabreichung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Desintegratoren und Exzipientien enthalten. Lösungen zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen ' Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockensirups, der vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln bereitet wird, vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Geschmackszusätze, Verdünnungs-

*"** mittel oder Emulgatoren, enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden. ·

Dosierung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in einer Dosis von 1 bis 20 mg/Tag injiziert werden. Diese Dosisangaben stellen jedoch nur Beispiele dar. Die geeignete Dosis für einen Patienten sollte in Abhängigkeit von seinem Alter und seinem Körpergewicht sowie dem Krankheitsbild bestimmt werden.

<-* 25

Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer Formulierungen beschrieben.

Beispiele pharmazeutischer Formulierungen
³⁰ (1) Kapseln JM

erfindungsgemäße Verbindung 100,0 Lactose 59,0

kristalline Cellulose 33,4

Calciumcarboxymethylcellulose 3,6

Magnesiumstearat 4,0

insgesamt ?00,0 πι/ς

MS

M 23 037 . 98

l (2) Feines Granulat erfindungsgemäße Verbindung Lactose

Mannit 5 Maisstärke Hydroxypropylcellulose

insgesamt

(3) Injektionspräparate

erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg

Injektionswasser 2 ml

in herkömmlicher Weise für Injektionen aufbereitet. l.b Toxizität

Die mittlere letale Dosis (LDc₀) von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

Verbindung Nr.	LD	l.p.	i(-Q mg/kg	p.o.
	192 200	1700 2500
69 70

Jn den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben; ihre ,physikalischen Daten sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Beispiel 1

³⁰ 4-Amidino-2-benzoylphenylacetat

CH₃COO

Verbindung Nr.. 1

M 23 037 >5

ι Man löst 5 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat in 30 ml trockenem Pyridin. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung und Rühren langsam eine Lösung von 1,2 g Acetylchlorid in 5 ml trockenem DMF. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur und filtriert dann die Mischung, um einen Niederschlag zu entfernen, und wäscht diesen Niederschlag mit Pyridin. Nach Zugabe "von Di äthyläther scheidet sich aus dem Filtrat ein öliges Produkt ab. Das Öl wurde mehrere Male mitDLäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei das Carbonat der Verbindung Nr. 1 ausfällt. Man isoliert das Carbonat durch Filtration, wäscht es mit Wasser, dann mit Aceton und trocknet es. Auf diese Weise erhält man 3,5 g des wasserfreien Carbonats. Man suspendiert das wasserfreie Carbonat in 10 ml Methanol und gibt 1,2 g Methansulfonsäure zu. Die Kristalle lösen sich auf, nach einiger Zeit scheiden sich jedoch erneut farblose Kristalle ab. Nach Zugabe von Diäthyläther isoliert man die Kristalle mittels Filtration und kristallisiert sie aus Äthanol um, wobei man 2,5 g 4-Amidino-2-benzoylphenylacetat-methansulfonat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhält.

Beispiel 2

25 4-Amidino-2-nitrophenylacetat CFUCOO-

Λ~·^/ ""^NH2 Verbindlang Nr. 2

Zu einer Suspension von 3,0 g 4-Amidino-2-nitropheriolmethansulfonat in 15 ml Essigsäureanhydrid gibt man 0,5 ml Methansulfonsäure. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 10 bis 20 min am Rückfluß. Unter langsamer Auflösung'der Kristalle bildet sich eine klare, gelbe Lösung. Nach Ste-

J 2 U 7 U 3 3

M 23 037 £O

hen bei Raumtemperatur scheiden sich aus dieser Lösung farblose Kristalle aus. Man wäscht diese Kristalle mit Diäthyläther, kristallisiert sie aus Äthanol um und erhält 3,0 g 4-Amidino-2-nitrophenylacetat-methansulfonat in

5 Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.

Beispiel 3

4-Amidino-2-methoxyphenylisovalerat

Verbindung Nr. 3 2

Zu einer Lösung von 1,5 g Isovaleriansäure in 40 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 3,7 g DCC und rührt diese Mischung 30 min. Nach Zugabe von 3,9 g 4-Amidino-2-methoxypheno 1-methansulfonat rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der gebildete Nie-

m derschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Nach Zugabe von Diäthyläther scheiden sich aus dem Filtrat farblose Kristalle ab. Die Kristalle wäscht man mit Diäthyläther, löst sie in DMF und fällt sie durch Zugabe von Diäthyläther um. Das Produkt wird weiter durch Umkristallisation aus einer Äthanol-Diäthyläther-Mischung gereinigt und liefert 3,4 g 4-Amidino-2-methoxyphenylisovalerat-methansulfonat in Form farbloser, schuppiger Kristalle.

;)ü B c i s ρ i e 1 4

Gemäß doii in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren erhält man folgende; Verbindungen:

M 23

13

C00

öV<

NH,

Verbindung Nr.

C_nH_n _COO 5

Cl

NH NH.

CH₃-CH=CH-CH=CH-COo

NH NH,

Verbindung Nr.5

COOCH-

Verbindung Nr.6

CH₃-CH=CH-COO-

NO

11-C₃H₇COO

NH NH,

SO₃H

l Beispiel *p 4-Amidino-2-nitrophenyl-cyclopropancartioxylat

-COO 5 L^ \^w/ \_NH Verbindung Nr. 7

Man suspendiert 2,0 g 4-Amidino-2-nitrophenol-methansul:fonat in 5 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid. Nach Zugabe von 2 Tropfen Methansulfonsäure erhitzt man die Suspension unter heftigem Rühren in einem Ölbad auf 80°C. Die Temperatur des Ölbads wird langsam gesteigert, um die Suspension am Rückfluß zu halten, wobei sich die Kristalle langsam auflösen. Man setzt .das Erhitzen unter Rückfluß fort, bis sich plötzlich die gesamte Mischung zu einer schwachgelben Masse verfestigt. Man wäscht die feste Masse mit Diäthyläther aus dem Kolben, kristallisiert aus Äthanol um und erhält 2,0 g 4-Amidino-2-nitrophenyl- ^:!l) cyclopropancarboxylat-methansulfonat in form blaßgelb'er, /',riinulatCörrniger Kristalle.

Beispiel 6

Grmuß den in den Beispielen 1, 2, 3 oder 5 beschriebenen Vorfahren erhält man folgende Verbindungen:

M 23 037

CO

NH

NH. Verbindung Nr. 8

NH NH,

OCH.

CH₂-COO

COOCH

OCH

Verbindung Nr. 9

HS

M 23 037 ¥\-

ι Beispiel 7

4-Amidino-2-benzoylphenyl-3'-benzyloxycarbonylaminopropionat

Verbindung Nr. 10

Mein löst 3,3 g 3-Benzyloxycarbonylaminopropionsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung 3»7 g DCC. Man rührt die Mischung 30 min, versetzt anschließend mit 5,0 g ^--Amidino-Z-benzoylphenol-methansulfonat und rührt die Mischung über Nacht. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Zum Filtrat gibt man Diäthyläther, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet, die

Ί0 beim Rühren fest wird. Diese Substanz wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen und in DMF gelöst. Die durch Zugabe von Diäthyläther aus der DMF-Löaunß ausgeschiedenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert· Auf diese Weise erhält man 3,9 g 4-Amidino-Z-benzoylphenyl-^-benzyloxycarbonylaminopropionat- methansulfonat in Form farbloser, granulatartiger Kristalle.

Beispiel 8
4-Amidino~2-benzoylphe_iiiyl- _i3-aminopropionat

' " N / ^XNH₂

Verbindung Nr. 11

* 4

M 23 037 45

Zu 4 ml einer Mischung aus 30%igem Bromwasserstoff und Essigsäure gibt man 1,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-benzyloxycarbonylaminopropionat-methansulfonat. Man rührt diese Mischung 1 h bei Raumtemperatur, um die Kristalle zu lösen, wobei sich eine homogene, gelbe Lösung bildet. Zu der Lösung gibt man wasserfreien Diäthyläther, wobei sich ein weißes oder schwachgelbes Pulver abscheidet. Entfernen der überstehenden Flüssigkeit und mehrmaliges Waschen d.es Rückstands mit Diäthyläther liefert 0,5 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-arainopropionat-dihydrobromid in Form eines hygroskopischen Pulvers.

Beispiel 9 4-Amidino-2-benzoylphenyl-6-benzyloxycarbonylaminocaproa

Verbindung Nr. 12 CO

1
20

Man löst 4 g 6-Benzyloxycarbonylaminocapronsüure in ^C5O ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Kir>~ kühlung 3)7 g DQC. Nach 30minütigem Rühren versetzt man die Mischung mit 5 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-metharu;u"lfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Durch Zugabe von Diä thylli ther zum 1·Ί I-trat fallen weiße Kristalle aus. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen, in DMF gelöst und mit Diäthyläther versetzt, wobei sich farblose Kristalle abscheiden, die, durch Filtration isoliert und getrocknet, 5,7 g einer wasserfreien Substanz liefern. Umkristallisation dieser Substanz aur. Ätha-

M 23 037 >6 50

ι nol ergibt 2,7 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-6-benzyloxycarbonylaminocaproat-methansulfonat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.

5 Beispiel 10

4-Amidino-2~benzoylphenyl-6-aminocaproat

Verbindung Nr. 13

Zu 8 ml einer Mischung aus 30%igem Bromwasserstoff und Essigsäure gibt man 1,7 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-6-benzyloxycarbonylaminocaproat-methansulfonat. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, wobei sich unter. Bildung einer einheitlichen Lösung die Kristalle in 4 bis 5 min lösen. Bei Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther zu dieser Lösung scheidet sich eine ölige Substanz ab. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und das Öl mehrere Male mit Diäthyläther gewaschen. Die ölige Substanz löst man unter Erhitzen in einer kleinen Menge Wasser, gibt Aceton zu und rührt unter Eiskühlen. Auf diese Weise er- ^5 hält man 0,9 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-6-aminocaproatdihydrobromid in Form eines farblosen Pulvers.

Beispiel 11

4-Amidino-2-methoxyphenyl-6-g;uanidinocaproat

J^ ^C-^N ~t~ CHj-^-COO-

^H2^{N H} /~^ '^lNn ₂ Verbindung Nr.

Man löst 2,1 g ö-Guanidinocapronsäure-hydrochlorid in 40 ml wasserfreiem Pyridin und gibt unter Eiskühlung .2,5 g DCC zu. Man rührt diese Mischung 1 h, versetzt mit 2,6 g 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat und rührt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung entfernt man die überstehende Flüssigkeit, wobei man als Rückstand eine ölige Substanz erhält. Man löst die ölige Substanz in DMF, filtriert unlösliche Bestandteile ab und erhält nach Versetzen mit Diäthyläther 4,0 g einer farblosen, öligen Substanz. Diese Substanz löst man unter Erhitzen in Wasser, behandelt die Lösung anschließend mit Aktivkohle und versetzt mit Aceton, wobei man 3,5 g 4-Amidino-2-methoxyphenyl-6-guanidinocaproat-methansulfonat-hydrochlorid in Form eines farblosen Öls isoliert.

Beispiel 12

4-Amidino-2--methoxycarbonylphenyl-trans·■·4-benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancarboxylat 20

-v 25

Verbindung Nr. 18

Zu einer Lösung von 4,3 g trans-4-Benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexancarbonsäure in 40 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 3,7 g DCC. Nach 3Ominütigem Rühren versetzt man mit 4,1 g Methyl~5-amidiriosalicylat-methansulfonat. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, wäscht die ausgeschiedenen, weißen Kristalle mit Diäthyläther und

M 23 037 4β

ι löst sie in DMF. Durch Zugabe von Diä thy lather aus der DMF-Lösung ausgeschiedene, farblose Kristalle ergeben nach Umkristallisation aus Äthanol 4,3 g 4-Amidino-2-methoxycarbonylphenyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethyl- cyclohexancarboxylat-methansulfonat in Form eines farblosen Pulvers.

B ο la τ) IeI 13

4- Amidino -^-methoxycarbonylphenyl-trans-^-aminomethyllü cyclohexancarboxylat

Verbindung Nr. 19 ₁₅ COOCH3

Zu 9 ml einer Mischung aus 30%igem Bromwasserstoff und Essigsäure gibt man 2,8 g 4-Amidino-2-methoxycarbonylphenyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexan-

carboxylat-methansulfonat. Die Mischung rührt man 1 h bei Raumtemperatur, wobei sich die Kristalle in wenigen Minuten unter Bildung einer einheitlichen, gelben Lösung lösen. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Diäthyläther, isoliert die Kristalle durch Filtration, wäscht sie mit Diäthylather und trocknet sie, wobei man 3,1 g eines trockenen Produkts erhält. Dieses trockene Produkt ergibt nach der Umkristallisation aus Äthanol 1,3g 4-Amidino-2-methoxycarbonylphenyl-trans-aminomethylcyclohexancarboxylat-dihydrobromid in Form farbloser,

³⁰ granulatförmiger Kristalle.

5b

M 23 037

l Beispiel

Gemäß den in den Beispielen 7 bis 13 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:

'θ VcH₂OCOHN-

COOCH,

H₂N-(CHg)₅-COO

COOCH,

HN / ν /NH

>— NH- (-CH₅ ^-COO-/ O)~K Verbindung Nr. 15 HN * ° \/ ^X

HN

NH-(CH

NH NH,

Cl

CH₂OCOMHCH₂*/ V

NH,

OCH.

Verbindung Nr. 16

M 23 037

90

H; V--COO

QCH Verbindung Nr.17

Ο)" CHpOCONHCH^ )—COO

—/ N—/

nh

CO -(O) Verbindung Nr.20

(O)

j< )—COO-(O ²W X±

NH

Verbindung Nr.

HN

( V
\—f

-COO-

COOCH

Beispiel 15a ^-Amidino-g-methylphenylbenzoat

coo

CH₃ Verbindung Nr.

M 23 037 ψ\

Man löst 300 mg 4-Amidino-3-methylphenol-methansulfonat in 4 ml wasserfreiem Pyridin und tropft zu dieser Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 171 mg Benzoylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatür gerührt. Der aus der Reaktionsmischung ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit kleinen Mengen Pyridin gewaschen. Aus dem Filtrat scheidet sich nach Zugabe von Diäthyläther eine Ölige Substanz ab, die in Wasser löst wird und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt wird, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet. Diese Substanz wird durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 150 mg der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält.

15 ■

In diesem und den folgenden Beispielen beziehen sich' die Werte für das IR-Spektrum auf Q rf^, sofern nicht anders angegeben.
IR: 3350, 2925, 2600, 1710, 1600, 1580 cm"¹.

20 .

Dieses Carbonat wird in Methanol suspendiert und 60 mg Methansulfonsäure werden zugesetzt. Nach Zugabe von Diäthyläther erhält man 160 mg 4-Amidino-3-methylphenyl-

benzoat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers. 25

Beispiel 15b .

Das 4-Amidino-3-methylphenol-methansulfonat, das in Beispiel 15a eingesetzt wird, wird gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt: · 30

M 225 037

COCH

»2

COCH

COOH

15 ■

OCOCH₃ OCOCH-

CONH,

OCOCH-

OCOCH.

BF4"

OH ^CH3^SO3^H

I. 4-Hydroxy-2-methy!benzoesäure

Zu einer Lösung von 20 g 4-Hydroxy-2-methy!acetophenon in 6? ml Pyridin gibt man 33»8 g Jod, erhitzt diese Lösung anschließend 30 min auf einem siedenden Wasserbad und läßt die Mischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der aus der Reaktionsmischung ausgeschiedene, schwachbraune Feststoff wird aus dem ReaktionskoT-ben mit Diäthyläther ausgewaschen, anschließend mit ■ Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 38 g eines
Zwischenprodukts erhält.

M 23 037 55 .

l IR: 3180, 1670 cm"¹.

35»7 g dieses Zwischenprodukts löst man in 1,9 1 50%igem wäßrigem Äthanol und versetzt diese Suspension mit 38 g Natriumhydroxid. Nach einstündigem Erhitzen auf einem siedenden Wasserbad wird die Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Äthylacetat.gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck und erhält auf diese Weise 26,9 g einer schwachbraunen, öligen Substanz. Behandlung dieser Substanz mit einer Diäthyläther-Petroläther-Mischung

15 liefert 12,4 g eines schwachbraunen Feststoffs.

IR: 3380, 2950, 2600, 1655, 1600 cm"¹. '

12,1 g dieses Feststoffs löst man in 100 bis 150 ml Methanol und gibt zu dieser Lösung 1,2 g 1Obiges Palladium-auf-Kohle. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur vorsichtig 9,5 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen. Nach 30minütigem Rühren filtriert man die Palladium-Kohle ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser versetzt. Die so erhaltene, wäßrige Lösung säuert man mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Diäthyläther. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch De-

stillation unter vermindertem Druck. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus heißem Wasser erhält man 8,5 g 4-Hydroxy-2-methy!benzoesäure; Fp. 175 bis 177°C. IR: 3600-2000, 1665, 16OO, 1575 cm"¹

NMR, CD₅COCD₃, S : 2,60 (3H, S), 6,77 (2H, M), 7,67 (211, ^3b br.), 8,00 (1H, D, J=9,0 Hz).

M 23 037

1 II. 4-Acetyloxy-2-methy!benzoesäure

Man löst 7,1 g 4-Hydroxy-2-methy!benzoesäure in 40 ml wasserfreiem Diäthyläther und gibt 21,3 g Essigsäureanhydrid zu. Die Lösung rührt man 2,4 h bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit heißem Wasser, läßt abkühlen und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit 2%iger Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen. Umkristallisation des Rückstands aus einer Diäthyläther-Petroläther-Mischung ergibt 7,5 g 4-Acetyloxy-2-methylbenzoesäure; Fp. 136 bis 137,5°C
IR: 3250-2400, 1745, 1670, 1213 cm"¹ NMR, CDCl,, Λ : 2,33 (3H, S), 2,70 (3H, S), 7,10 (2H, M),

₃
8,17 (1H, D, J=9,0 Hz), 11,42 (1H, br.).

Ill· 4-Acetyloxy-2-methylbenzoylchlorid

Zu einer Suspension von 6,2 g 4-Acetyloxy-2-methylbenzoesäure in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther gibt man 8,0 g Phosphorpen tachlorid. Die Suspension wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, vermischt erneut mit Diäthyläther und entfernt das Lösungsmittel durch

25 Destillation, wobei man 4-Acetyloxy-2-methylbenzoylchlorid erhält.

1190 cm"¹.

IV. 4-Acetyloxy-2-methy!benzamid

³⁰ Das oben hergestellte Säurechlorid löst man in 100 ml

wasserfreiem Diäthyläther. Man leitet unter Rühren trockenes Ammoniakgas in die Lösung und rührt weitere 20 bis 30 min. Die aus der Reaktionsmischung ausgefallenen, weißen Kristalle isoliert man durch Filtration, wäscht sie mit Diäthyläther und löst sie in Äthylacetat. Die so

M 23 037 59

erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen. Man wäscht den Rückstand mit Diäthyläther und erhält so 4,9 g 4-Acetyloxy-2-methylbenzamid in Form weißer, nadeiförmiger Kristalle; Fp. 169,5 bis 171⁰C. IR: 3360, 3175, 1750, 1650, 1215 cm"¹ NMR, DMSO-d₆,6": 2,23 (3H, S), 2,37 (3H, S), 7,00 (2H, M),

7,42 (1H, D, J=9,0 Hz), 7,13-7,90 (2H, br.)· 10

V. 4-Iminoäthoxymethyl-3-methylphenylacetat-hydrogentetrafluoroborat '

Zu einer gerührten Suspendion von 3,9 g 4-Acetyloxy-2-methy!benzamid in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropft man langsam eine Lösung von 3|8 g Meerwein-Reagens [(C₂Hc)₅O⁺BF^"] in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit einer großen Menge an wasserfreiem Diäthyläther. Den ausgeschiedenen, weißen Feststoff isoliert man durch Filtration und trocknet ihn, wobei num 5,8 g 4-Iminoäthoxymethyl-3-methylphenylacetaL-hydro/';otitetrafluoroborat erhält; Fp. 18?. bis 184°C. IR: 3330, 3190, 2920, 1755, I690, I6OO, 1050 cm"¹ NMR, DMSO-dg, 6'. 1,50 (3H, T, J=7,0 Hz), 2,32 (3H, S), 2,48 (3H, S), 4,65 (2H, Q, J=z,0 Hz), 7,23 (2H,M), 7,73 (1H, D, J=9,0 Hz).

VI. 4-Amidino-3-methylphenol-methansulfonat

Zu 100 ml Äthanol gibt man 5,8 g 4~Iminoäthoxymethyl-3-methylphenylacetat-hydrogentetrafluoroborat und leitet unter Rühren gasförmiges Ammoniak ein. Man erhitzt die Mischung 4 bis 5 h unter Rückfluß und entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Zum Rückstand gibt man Äthanol und anschließend Methansulfonsäure. Nach Zugabe geringer Mengen Diäthyläther

M 23 037 56

ι filtriert man unlösliche Bestandteile ab. Man entfernt das Lösungsmittel vom Flltrat durch Destillation unter vermindertem Druck, kristallisiert den viskosen, öligen Rückstand durch Behandeln mit einer Aceton-Diäthyläther-Mischung, wobei man 1,0 g 4-Amidino-3-niethylphenolmethansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält; Fp. 120 bis 122°C.

IR: 3300, 3130, 1655, 1610, 1228, 1210, 1190 cm"¹ NMR, DMSO-dg, 6: 2,33 (3H, S), 2,43 (3H, S), 6,80 (2H, M), 7,30 (1H, D, J=9,0 Hz), 8,78-9,28 (4H, br.), 9,67-10,67 (1H, br.).

Beispiel . 16a 4-Amidino-2-methoxyphenylbenzoat

15

COO

\—f ^XNH₂ Verbindung Nr. 23

OCH₃

20

Man löst 15,7 g 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat in 100 ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 8,4 g Benzoylchlorid. Anschließend rührt man die Mischung über Nacht w ²⁵ bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, wobei sich eine ölige Substanz aus dem Flltrat abscheidet. Die ölige Substanz wird zwei- bis dreimal mit Diäthyläther gewaschen, an^y0 schließend in Wasser gelöst und unter Rühren mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, wobei sich das Carbonat der Titelverbindung abscheidet. Isolierung des Carbonats durch Filtration, Waschen mit Wasser und anschließend mit Diäthyläther und Trocknen liefert 20,7 g des Carbonats. Man suspendiert

M 23 037 57

das Carbonat in 50 ml Methanol und versetzt unter Eiskühlung mit 6,9 g Methansulfonsäure. Die Kristalle lösen sich und scheiden sich anschließend erneut ab. Zugabe von Diäthyläther ergibt 16,4 g 4-Amidino-2-methoxyphenylbenzoat-methansulfonat in Form farbloser, granulatförmiger Kristalle.

Beispiel

16b

Obiges 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat wird gemaß folgendem Fonnelschema hergestellt:

15

CHO

OCH,

OCH,

OCH,

20

OCH.

CH-SO^H

I. 4-Cyano-2-methoxypheno1

Diese Verbindung wird mit Hilfe der Schmidt-Reaktion [J.A.C.S., 70, 2293 (1948)] aus 25,0 g Vanillin, 110 ml konz. Schwefelsäure und 13,5 g Natriumazid hergestellt. Die Ausbeute an 4-Cyano-2-methoxyphenol beträgt 9,4 g;

Fp. 84 bis 86° C (Literaturschmelzpunkt: 89 bis 90°C). IR: 3360, 2220 cm

35

II. 4-Methoxyiminomethyl-2-methoxyphenol Man löst 7,5 g 4-Cyano-2-methoxypheno1 in 50 ml wasserfreiem Methanol, sättigt diese Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren mit trockenem, gasförmigem Chlorwasiier-

M 23 037 36

stoff und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, wobei sich gelbe Kristalle abscheiden. Zugabe von Diäthylather, Isolierung der Kristalle durch Filtration, Waschen mit Diäthylather und Trocknen ergibt 9,4 g 4-Meth-5 oxyiminomethyl-2-methoxyphenol-hydrochlorid; Fp.. 123 bis 124,5°C.
IR: 2920, 1680 cm"¹
NMR, DMSO-d₆, 6 : 3,90 (3H, S), 4,30 (3H, S), 7,07 (1H, D,

J=S,5 Hz), 7,68 (1H, D,D, J=8,5 und 2,0 Hz), lü 7,90 (1H, D, J=2,0 Hz), 6,80-8,00 (1H, br.), 11,23-12,00 (IH, br.).

III. 4-Amidino-2-methoxyphenol

Zu einer Mischung aus 100 ml wasserfreiem Methanol und etwa 50 ml flüssigem Ammoniak gibt man langsam 8,7 g 4-Methoxyiminomethyl-2-methoxyphenol-hydrochlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die aus der Reaktionsmischung ausgeschiedenen, farblosen Kristalle isoliert man durch Filtration, wäscht sie gründlieh mit Methanol und trocknet sie. Man erhält auf diese Weise. 7,4 g 4-Amidino-2-methoxyphenol; Fp.>240°C. IR: 3300, 2800, 1680 cm"¹.

Zu einer Suspension von 6,6 g 4-Amidino-2-methoxyphenol in 20 ml Methanol gibt man 4,7 g Methansulfonsäure.

Nachdem sich die Kristalle unter Bildung einer einheitlichen Lösung gelöst haben, gibt man Diäthyläther zu und rührt unter Eiskühlung, wobei man farblose Kristalle erhält. Umkristallisation aus Äthanol liefert 8,1 g 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat in Form prismatischer Kristalle; Fp. 151 bis 152⁰C. IR: 3500-2800 (mehrere Banden), 1660, 1600, 1190 cm" NMR, DMS0-d₆, <$: 2,47 (3H, S), 3,90 (3H₁ S), 7,00 (1H, D, J=8,5 Hz), 7,43 (2H, M), 8,67-9,33 (4H, br.), 10,27 (1H, br., S).

M 23 037 5*>

Beispiel 17a

4-Amidino-2-carboxyphenylbenzoat

Verbindung Nr. 24

Zu einer Suspension von 3,0 g 5-Amidinosalicylsäuremethansulfonat in 40 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 1,5 g Benzoylchlorid. Man rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Kristalle lösen sich allmählich unter Bildung einer klaren, schwachgelben Lösung, während sich eine ölige Substanz abscheidet. Nach Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung und Entfernen der überstehenden Flüssigkeit wäscht man die ölige Substanz mehrere Male mit Diäthyläther und löst sie in Wasser. Nach Zugabe einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung scheiden sich schwachgelbe Kristalle ab. Man kühlt mit Eis, isoliert die Kristalle durch Filtration, wäscht mit geringen Mengen Wasser und trocknet, wobei man 1,0 g dieser Kristalle erhält. Die Kristalle werden in einer kleinen Menge Methanol suspendiert und durch Zugabe

^2b von 0,4 g Methansulfonaäure gelöst. Nach Zugabo von Di.-äthyläther zu der.Lösung unter Rühren erhält man 0,8 g 4-Amidino-2-carboxyphenylbenzoat-methansulfonat in Form . eines farblosen Pulvers.

Beispiel 17b

Das im vorstehenden Beispiel verwendete 5-Amidinosalicylsäure-methansulfonat wird gemäß nachstehendem Formelschema hergestellt:

M 23 037

HN_x s OCH

COOH

COOH

HN NH₂

CH₃SO₃H

COOH

I. 5-Methoxyiminomethylsalicylsäure Eine Lösung von 6,0 g 5-Cyanosalicylsäure in 6O ml wasserfreiem Methanol wird unter Eiskühlung und unter Rühren mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung liefert 4,3 g 5-Methoxyiminomethylsalicylsäure-hydrochlorid in Form weißer Kristalle; Fp. 282 bis 284°C (Zers.). IR: 3280, 2970, 2720, I66O cm"¹.

NMR, DMSO-d₆, 6: 3,07 (3H, S), 7,02 (1H, D, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, D, D, J=8,5 und 2,0 Hz), 8,42 (1H, D, J=2,0 Hz), 6,87-8,67 (2H, br.), 10,13-11,33(2H,br)

II..5-Amidinosalicylsäure

Man versetzt eine Mischung von 40 ml Methanol und 20 ml flüssigem Ammoniak mit 4,0 g 5-Methoxyiminomethylsalicylsäure-hydrochlorid und rührt diese Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Eine aus der Reaktionsmischung ausgeschiedene, farblose, gelatinöse Substanz wäscht man mit Methanol und mit einer Wasser-Aceton-Mischung (20 ml/80 ml), wobei man 2,6 g 5-Amidinosalicylsäure erhült.
IU: 3370, 3050, 1700, 1615 cm"¹.

Eine Suspension von 2,5 g 5-Amidinosalicylsäure versetzt man mit 1,7 g Methansulfonsäure und anschließend mit Diäthyläther, wobei man 3,5 g 5-Amidinosalicylsäure-Methansulfonat erhält; Fp. ~ 260⁰C (Zers.).

(pi?

M 23 037 #1

l IR: 3600-2700, 1650 cm"¹

NMR, DMSO-d₆,<5: 2,43 (3H, S), 7,17 (1H, D, J=8,5 Hz), 7,98 (1H, D, D, J=8,5 und 2,0 Hz), 8,37 (1H, D, J=2,0 Hz), 8,77-9,46 (4H, br.), 10,20-11,17

5 (2H, br.).

Beispiel 18a 4-Amidino-2-methoxycarbonylphenylbenzoat

^ .coo—< ( ϊ )—</

Verbindung Nr. 25

Man lös-fc 4 g Methyl-5-amidinosalicylat-methansulfonat in 40 ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung und Röhren 1,9 g Benzoylchlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat versetzt man mit Diäthyläther, wobei sich nach einiger Zeit farblose Kristalle abscheiden. Man isoliert die Kristalle durch Filtration, wäscht sie mit Diäthyläther und löst sie in Wasser. Diese Lösung versetzt man unter Rühren mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die ausgeschiedenen, farblosen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 3,8 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension dieses Carbonats in einer geringen Menge Methanol gibt man 1,2 g Methansulfonsäure. Das Carbonat löst sich unter Aufbrausen, und unmittelbar anschließend fallen farblose Kristalle aus. Umkristallisation dieser Kristalle aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung ergibt 4,1 g 4-Amidino-2-methoxycarbonylphenylbenzoat-methansulfonat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.

M 23 037 l Beispiel

62

18b

Das im vorhergehenden Beispiel verwendete Methyl-5-amidinosalicylat-methansulfonat wird gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert:

COOH j ^XCOOCH 10 OH OH

eoocH

COOH,

OCH,

OH

HCl

COOCH.

HN.

CH₃SO₃H

COOCH-

I. M.ethyl-5-promsalicylat

Man löst 96,0 g 5-Bromsalicylsäure in 400 ml wasserfreiem Methanol. Nach Zugabe von 20 ml konz. Schwefelsäure wird die Mischung etwa 20 h unter Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung, läßt abkühlen und extrahiert die Mischung durch Zugabe von Wasser und Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser, anschließend zweimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man erhält 9317 g Methyl-5-bromsalicylat in Form farbloser Kristalle; Fp. 48 bis 50°C. IR: 3170, 1675 cm"¹.

M 23 037

1 II. Methyl-4-cyanosalicylat

Zu einer Mischung von 92,0 g Methyl-4-bromsalicylat und 42,8 g Kupfer(I)-cyanid gibt man 90 ml DMF. Diese Mischung erhitzt man unter heftigem Rühren und unter Durchleiten von Stickstoff 2 bis 3 h in einem Ölbad auf 160 bis 17O°C. Man läßt die Mischung abkühlen und gibt den grünen Niederschlag zur feinen Verteilung in Wasser. Der zerfallene Feststoff wird durch Filtration isoliert und gründlich mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird mehrere Male mit wäßrigem Ammoniak (konzentriertes Ammoniak/Wasser = 1:5) gewaschen. Die vereinigten, wäßrigen Ammoniakphasen werden unter Eiskühlung mit 10%iger Salzsäure angesäuert, wobei man farblose Kristalle erhält. Die Kristalle isoliert man durch Filtration, wäscht

15 sie mit Wasser, löst sie in Äthylacetat, wäscht diese

Lösung zweimal mit Wasser, anschließend dreimal mit einer 2%igen wäßrigen Natriuirihydrogencarbonatlösung und schließlich mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlosung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und erhält uö farblose Kristalle, die nach Umkristallisation aus Äthanol 45,0 g Methyl-5-cyanosalicylat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle liefern; Fp. 114 bis 115°C. IR: 3070, 2220, 1665 cm"¹

25 NMR, DCDl₃, <S: 4,03 (3H, S), 7,13 (1H, D, J=9,0 Hz),

7,93 (1H, D, D, J=9,0 und 2,0 Hz), 8,23 (1H, D, ' J=2,0 Hz).

Ansäuern der alkalischen Phase mit lOjSiger Salzsäure führt andererseits zur Ausfällung farbloser Kristalle, die,aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, 6,6 g 5-Cyanosalicylsäure in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle liefern; Fp. ~ 173°C (Zers.).

IR: 3520, 3470, 3200, ~2250, 2240, 1680 cm"¹

M 23 037 64

III. Methyl-5-niethoxyiminomethylsalicylat Eine Suspension von 44,Og Methyl-5-cyanosalicylat in 450 ml wasserfreiem Methanol wird unter Eiskühlung und un ter Rühren mit trockenem, gasförmigen Chlorwasserstoff b gesättigt. Man rührt die Suspension 2 Tage bei Raumtemperatur, engt die erhaltene Lösung bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml ein und versetzt dann mit Äthylacetat, wobei sich farblose Kristalle abscheiden. Isolierung der Kristalle durch Filtration und Trocknen ergeben 41,0 g Methyl-5-methoxyiminomethylsalicylat-hydrochlorid.
IR: 3170, 1690, 1630 cm"¹

NMR, DMS0-d₆, 6: 3,08 (-C ), 3,93 (-COOCH₃), ^X

7,07 (D, J=8,5 Hz), 8,12 (D, D, J=8,5 und 2,5 Hz), 8,38 (D, J=2,5 Hz).

IV. Methyl-5-amidinosalicylat

Man versetzt eine Lösung, die durch Einleiten von 6,0 g trockenem, gasförmigem Ammoniak in 200 ml wasserfreies Methanol hergestellt wurde, unter Rühren und bei Raumtemperatur mit 40,0 g Methyl-5-methoxyiminomethylsalicylathydrochlorid. Die Kristalle lösen sich unter Bildung einer klaren, gelben Lösung. Nach 5 bis 10 min scheiden sich farblose Kristalle ab. Man isoliert diese Kristalle durch Filtration, wäscht' sie mit Methanol und erhält auf diese Weise 16,8 g Methyl-5-amidinosalicylat; Fp. 226 Ws 2?.9°C (Zers.).

ir: 3360, 32OO, 1665 cm"¹.

Man suspendiert 16,0 g Methyl-5-amidinosalicylat in 100 ml Methanol und gibt zu dieser Suspension 10,3 g Methansulfonsäure, wobei sich die Kristalle auflösen. Nach Zugabe von Diäthyläther zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren erhält man 23,0 g

M 23 037 65

Methyl-S-amidinosalicylat-methansulfonat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle; Fp. 156 bis 159°C. IR: 3300, 3050, 1650, 1200 cm"¹

NMR, DMS0-d₆,.ί: 2,47 (3H, s), 3,93 (3H, S), 7,22 (1H, D, J=8,5 Hz), 8,02 (1H, D, D, J=8,5 und 2,0 Hz), 8,32 (1H, D, J=2,0 Hz), 8,7.9-9,48 (4H, br.), 11,17 (1H, br.).

Beispiel 19a 10 4-Amidino-2-chlorphenylbenzoat

COO-

Verbindung Nr. 26

Zu 30 ml wasserfreiein Pyridin gibt man 2,7 g 4-Amidino- ■ 2-chlorphenol-methansulfonat und anschließend zu dieser Mischung unter Eiskühlung 1,4 g Benzoylchlorid. Man rührt die Mischung 30 min unter Eiskühlung und anschließend 5 h bei Raumtemperatur. Auf Zugabe von 100 ml Diäthyläther scheidet sich eine ölige Substanz ab. Die ölige Substanz löst man in 20 ml Methanol und diese Lösung gießt man in eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle isoliert man durch Filtration und wäscht sie mit Wasser und anschließend mit Aceton. Die gewaschenen Kristalle werden zu 20 ml Methanol gegeben und mit 2,5 g Methansulfonsäure versetzt. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und versetzt das Filtrat mit 100 ml Diäthylather. Isolierung der ausgeschiedenen, farblosen Kristalle durch Filtration ergibt 2,5 g 4-Amidino-2-chlorphenylbenzoatmethansulfonat.

M 23 037

66

l Beispiel 19b

Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2-chlorphenol-methansulfonat wird gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert:

NH,

CH₃SO₃H

I. 2-Chlor-4-cyanophenol

Zu 10 ml DMF gibt man 9,0 g 2-Chlor-4-bromphenol und

4,7 g Kupfer(I)-cyanid (CuCN). Die erhaltene Lösung erhitzt man 2 h bei 16O°C unter Einleiten von Stickstoff. Man läßt die Mischung abkühlen, gibt 100 ml einer 10bigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu und rührt gründlich durch. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und neutralisiert das Filtrat mit 10biger Salzsäure. Abfiltrieren des Niederschlags ergibt 4,7 g 2-Chlor-4-cyanophenol in Form schwachgelber Kristalle; Fp. 110 bis 113°C. IR: 3220, 2240, I6OO, 1307 cm"¹.

II· 2-Chlor-4-methoxyiminomethylphenol"hydrochlorid Unter Eiskühlung sättigt man eine Lösung von 4,5 g 2-Chlor~4-cyanophenol in 50 ml Methanol mit trockenem, ßaafönnißcm Chlorwasserstoff (HCl). Man läßt die Lösung übex· Nacht, bei Raumtemperatur stehen und versetzt sie mit 100 ml Diäthylather, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert 4,0 g 2-Chlor-4-methoxyiminomethylphenolhydrochlorid ergeben; Fp. 138 bis 139°C. IR: 3010, 1-680, 1600, IO6O cm"¹

NMR, DMSO-d₆, 6: 3,05 (3H, S), 5,0-6,0 (br.), -7,03-8,23 (3H, M).

M 23 037

1 III. 4-Amidino-2-chlorphenol-methansulfonat

Man leitet gasförmiges Ammoniak (NH-) durch eine Mischung von 3,5 g 2-Chlor-4-methoxyiminomethylphenol-hydrochlorid und 50 ml wasserfreiem Methanol. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Den Rückstand löst man in 20 ml Methanol, versetzt mit 2,5 g Methansulfonsäure und anschließend mit 100 ml Diäthylather, wobei man 3,Og 4-Amidino-2--chlorphenol-*methansulfonat in Form eines farblosen Öls erhält. -.. - .

Beispiel 20a

4-Amidino-2-nitrophenylbenzoat

15 /—ν ^rNH

'^C00~\9/NlH Verbindung Nr. 27

NO,

Man löst 4,2 g 4-Amidino-2-nitrophenol-methansulfonat in 40 ml trockenem Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren 2,1 g Benzoylchlorid. Man rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert unlösliche Bestandteile ab. Man versetzt das FiI-trat mit Diäthyläther, woraufhin sich eine ölige Substanz abscheidet. Nach Entfernen der überstehenden Flüssigkeit wäscht man die ölige Substanz mehrere Male mit Diäthyläther und löst sie in Wasser. Zu der wäßrigen Lösung gibt man unter Rühren eine gesättigte, wäßrige Natriurnhydrogencarbonatlösung, wobei sich die Titelverbindung in Form des Carbonate abscheidet. Der Carbonat-Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit. Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,0 g schwachgelber Kristalle. Diese Carbonatkristalle werden in 10 ml Methanol suspendiert und mit 1,4 g Methansulfonsäure versetzt, wobei man unter AuC-

M 23 037 68

brausen eine homogene Lösung erhält. Zugabe von Diäthyläther liefert 4,1 g 4-Amidino~2-nitropfeenylbenzoatmethansulfonat in Form farbloser, granulatförmiger Kristalle.

Beispiel 20b

Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2nitrophenol-

methansulfonat wurde in folgender Weise synthetisiert.

Zu 20 ml konz. Schwefelsäure gibt man 7,6 g 4-Amidinophenol-hydrochlorid. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffgas-Entwicklung kühlt man die Lösung in einer Eis-Kochsalzmischung und gibt unter Rühren langsam 3»0 ml Salpetersäure zu. Man rührt die Mischung dann 20 bis 30 min . lh bei Raumtemperatur. Die orangefarbene Reaktionsmischung wird verdünnt, indem man sie in eine große Menge Eis-Wasser gibt. Diese verdünnte Lösung gibt man in kleinen > Portionen zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogen· carbonatlösung, wobei sich orangefarbene, nadeiförmige. Kristalle abscheiden. Nach Isolieren der Kristalle durch Filtration und Trocknen erhält man 7,6 g 4-Amidino-2-nitrophenol; Fp. >240°C.
IR: 3600-2800, 1650, 1610, 1490, 1275 cm"¹.

7)3 g des so erhaltenen 4-Amidino-2-nitrophenols suspendiert man in 20 ml Methanol und gibt 5,8 g Methansulfonsäure zu. Die Kristalle lösen sich unter Bildung einer homogenen Lösung. Anschließend gibt man Diäthyläther zu und rührt die Lösung unter Eiskühlung, wobei sich schwach-

^ü0 gelbe Kristalle abscheiden, die,aus Äthanol umkristallisiert, 9,8 g 4-Amidino-2-nitrophenol-methansulfonat in Form schwachgelber, granulatartiger Kristalle ergeben; Fp. 158 bis 159,5°C
IR: 3380, 3050, I665, 1620, 1190, 1180 cm"¹ NMR, DMSO-d₆,<f: 2,48 (3H, S) , 7,38 (1H, D, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, D, D, J=8,5 und 2,0 Hz), 8,48 (1H, D, J=2,0 Hz), 9,00-9,53 (4H, br.).

M 23 037 £9

Beispiel 21a

5 -Amidino -2-benzoyloxybenzo 1 - s ulf orrsäur e

Verbindung Nr. 28

Zu 30 ml trockenem Pyridin gibt man 3,0 g 5-Amidino-2-hydroxybenzol-sulfonsäure und tropft-zu .dieser Mischung

unter Eiskühlung langsam 2,0 g Benzoylchlorid. Nach Beenv*"\ digung der Zugabe wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung abgeschiedenes, unlösliches Material wird abfiltriert, mit Pyridin, anschließlich mit Wasser und schließlich mit Aceton gewaschen und in Methanol suspendiert. Unlösliche Bestandteile filtriert man ab und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, woraufhin sich ein farbloser Feststoff abscheidet. Man isoliert den Feststoff durch Filtration, kristallisiert ihn aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung um und erhält S-Amidino^-benzoyloxyberizol-sulfonsäure als farblosen Feststoff.

Beispiel 21b
y»»K .————^-——————

Die im obigen Beispiel verwendete 5-Amidino-2-hydroxybenzol-sulfonsäure erhält man auf folgende Weise.

Zu 15 ml 60%iger rauchender Schwefelsäure gibt man unter Eiskühlung langsam 10,0 g 4-Amidinophenol-hydrochlorid. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, gießt sie dann· langsam in 200 ml Eis-Wasser und rührt einige Zeit. Der ausgeschiedene, farblose Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese

Weise erhält man 10,2 g 5-Amidino-2-hydroxybenzol-sulfonsäure; Fp. > 300°C.

M 23 037 70

1 IR: 3600-2600, 1670, 161Ο, 1230, 1165 cm"¹

NMR, NaOD, 6: 6,81 (1H, D, J=9,0 Hz), 7,64 (1H, D, D, J=9,0 und 3,0 Hz), 8,13 (1H, D, J=3,0 Hz).

5 Beispiel 22a

4-Amidino-2-benzoylphenvlbenzoat

Verbindung Nr. 29

ι w ι / &

Man löst 1,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat in 10 ml trockenem Pyridin und tropft zu dieser Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren 422 mg Benzoylchlorid. Man rührt die Mischung dann 3 h bei Raumtemperatur. Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, wobei eine ölige Substanz ausgeschieden wird. Die ölige Substanz löst man in Wasser und gibt diese wäßrige Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die ausgeschiedenen, weißen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 854 mg 4-Amidino-2-feenzoylphenylbenzoat-carbonat.

IR: 3375, 3025, 2625, 1730, 1655, 1600 cm"¹.

Zu einer Suspension von 854 mg des obigen Carbonats in einer geringen Menge Methanol gibt man 242 mg Methansulfonsäure, wobei sich eine homogene Lösung bildet. Diese Lösung versetzt man mit Diäthyläther und reibt sie unter Eiskühlung an, wobei man 920 mg 4-Amidino-2-benzoylphenylbenzoat-methansulfonat als weißes Pulver erhält; Pp. ~ 160⁰C.

M 23 037

• ♦ β ·

-1

IR: 3275, 3100, 1730, 1675, 1650 cm"

NMR, DMS0-d₆, Si 2,48 (3H, S), 7,25-8,33 (13H, M), 9,21-9,71 (4H, br.).

5 Beispiel 22b

Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat wurde gemäß folgendem Reaktionsschema synthetisiert:

HCl

E0-/Q

CH_xSO^H

I. 4-Bromphenylbenzoat

Zu einer Lösung von 360 g 4-Bromphenol in 4,3 1 Äthylacetat gibt man 326 ml Triäthylamin. Zu dieser Mischung tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 300 g Benzoylchlorid während 90 min. Nach 2stündigem Rühren versetzt man die Reaktionsmischüng mit Wasser, um das Triäthylamin-hydrochlorid zu entfernen. Die Äthylacetatschicht wäscht man nacheinander mit verdünnter, wäßriger

M 23 037 72

Alkalilösung, verdünnter Salzsäure und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Nach Waschen des Rückstands mit Äthanol.und Trocknen erhält man 500 g 4-Bromphenylbenzoat;

1Oi -1

Fp. 98 bis 100⁰C.

IR: 1730 cm

MR, CDCl₃, Si 7,08 (2H, D, J=9,0 Hz), 7,50 (5H, M), 8,15 (D, D, J=8,0 und 3,0 Hz).

II· 2-Benzoyl-4-bromphenol

Man stellt eine innige Lösung von 500 g 4-Bromphenylbenzoat und 317 g wasserfreiem Aluminiumchlorid her, indem man sie in einer Reibschale zusammen verreibt.-Diese

IB Mischung wird unter Rühren allmählich erhitzt und bildet eine homogene Lösung. Die Temperatur dieser Lösung wurde dann auf 14O bis 150⁰C erhöht und 15 bis 20 min dabei belassen. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung sorgfältig zu einer Mischung aus 2,6 kg Eis und 1,3 1 konz. Salzsäure gegeben. Die ausgeschiedenen, gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zusammen mit einer 10bigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und Diäthyläther geschüttelt. Die alkalische Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei sich gelbe Kristalle abscheiden, die,aus Äthanol umkristallisiert., 373 g 2-Benzoyl-4-bromphenol in Form gelber, nadeiförmiger Kristalle ergeben; Fp. 109 bis 110⁰C. Hl: 3050, 1618, 1595 cm~¹

NMR,CDDl₃, S: 6,97 (1H, D, J=8,0 Hz), 7,57 (7H, M, ³⁰ 11,92 (1H, br.S).

III. 2-Benzoyl-4-cyanophenol

Zu einer Mischung aus 370 g 2-Benzoyl-4-bromphenol und 146 g Kupfer(l)-cyanid gibt man 370 ml DMF. Diese Mischung erhitzt man unter heftigem Rühren und unter einem Stickstoffstrom 4 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen

M 23 037 Ψ5

gießt man die Reaktionsmischung aus Eis-Wasser. Den abgeschiedenen Feststoff löst man in 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, filtriert unlösliche Bestandteile ab und säuert mit konz. Salzsäure an, wobei man einen gelben Peststoff erhält. Lösen dieses Feststoffs in Äthanol, Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile und Versetzen mit Wasser führt zu einem Niederschlag an Kristallen, der nach dem Trocknen 214 g 2-Benzoyl-4-cyanophenol in Form gelber Kristalle ergibt; Fp. 106 bis 108°C. IR: 3050, 2220, 1620, 1590 cm"¹
NMR, CDCl₅, S : 7,63 (8H, br.S)
Massenspektrum, m/e: 223 (M ).

IV. 2-Benzoyl-4-methoxyiminomethylphenol-hydrochlorid Man sättigt eine Suspension von 214 g 2-Benzoyl-4-cyano phenol in 1,7 1 wasserfreiem Methanol unter Eiskühlung und unter Rühren mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer großen Menge Diäthyläther vermischt. Abfiltrieren der ausgeschiedenen Kristalle und Trocknen liefert 156 g 2-Benzoyl-4-methoxyiminomethylphenol-hydrochlorid; Fp. 131 bis 132°C. IR: 3000, 1655, 1600 cm"¹
NMR, 60 MC, DMSO-dg,6 (ppm): 3,05 (S), 6,97-8,33 (M),

25 10,33-11,33 (br.).

V. 4-Amidino-2~phenyliminomethylphenol

Man suspendiert 156 g 2-Benzoyl-4-methoxyiminomethylphenol-hydrochlorid in 1 1 wasserfreiem Methanol und erhitzt diese Suspension unter Rühren und unter Einleiten von gasförmigem Ammoniak 1 bis 3 h auf 60°C. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation löst man den Rückstand in gesättigter, wäßriger Natriumhydi"of;_erv_ carbonatlösung und reibt unLer ElskUhlung an, wobei sich gelbe Kristalle bilden. Man wäscht die KrJ;;LnI In gründlich mit Wasser und anschließend mit Aceton und trockne L

M 23 037

sie. Man erhält so 125 g 4-Amidino-2-phenyliminome thylphenolcarbonat.
IR: 3325, 3050, 1655, 1595 cm"¹.

VI. 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat Man löst 125 g ^Amidino^-phenyliminomethylphenolcarbonat in 1 1 3N Salzsäure und erhitzt diese Lösung 1 h auf einem siedenden Wasserbad. Man kühlt die Reaktionsmischung in Eis, wobei sich weiße Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, gründlich von anhaftendem Wasser befreit, mit einer Aceton-Diäthyläther-Mischung gewaschen und getrocknet, wobei man 4-Amidino-2-benzoylphenol-hydrochlorid erhält; Fp. 219 bis 224°C.

IR: 3350, 3100, 1668, 1632, 1600 cm"¹.

Das oben erhaltene 4-Amidino-2-benzoylphenol-hydrochlorid suspendiert man in 200 ml Methanol und versetzt diese Suspension mit 60 g Methansulfonsäure und anschließend mit Diäthyläther. Abfiltrieren der ausgefallenen, schwachgelben Kristalle und Trocknen ergibt 109 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat; Fp. 186 bis 189°C. (Die Ausbeute, bezogen auf 4-Bromphenol, beträgt 15,2%.) IR: 3500, 3280, 3100, 1675, 1630, 1600, 1200 cm"¹ NMR, DMSO-d₆, 6: 2,74 (3H, S), 7,20 (1H, D, J=8,0 Hz), 7,40-8,10 (8H, M), 8,86-9,36 (4H, br.).

Beispiel 23a
4-Amidlno-2-benzoylamino-phenylbenzoat

Verbindung Nr. 30

M 23 037

Man löst 1,7 g 4-Amidino-2-aminophenoldimethansulfonat in 30 ml Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren 1,8 g Benzoylchlorid. Man rührt die Mischung weitere 30 min unter Eiskühlung und anschleißend 2h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit etwa 100 ml Diäthyläther versetzt, was zur Abscheidung einer farblosen, öligen Substanz führt. Man dekantiert das Lösungsmittel und löst den Rückstand in einer kleinen Menge Äthanol. Nach Zugabe von gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung fällt 4-Amidino-2-benzoylaminophenylbenzoat-carbonat in Form farbloser Kristalle aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und in Äthanol suspendiert. Nach Zugabe von Methansulfonsäure bildet sich eine klare Lösung. Zugabe von Diäthyläther führt zur Ausfällung von Kristallen, die durch Filtration isoliert und aus einer Äthanol-Diäthyläther-Mischung umkristallisierfc werden und 1,4 g 4-Amidino-2-benzoylaminophenylbenzoatmethansulfonat in Form farbloser Kristalle ergeben.

Beispiel 23b

Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2-aminophenoldimethansulfonat wird auf folgende Weise synthetisiert.

Zu 200 ml Äthanol gibt man 15 g 4-Amidino-2-nitrophenolmethansulfonat und 1 g 10%iges Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird unter Einleiten von Wasserstoff so lange heftig gerührt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird (es werden ungefähr 3700 ml Wasserstoff absorbiert). Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und enfit das Filtrat auf etwa 50 ml ein. Man versetzt das Konzentrat, mit 6,2 g Methansulfonsäure und anschließend mit POO ml Diäthyläther. Isolierung der ausgefallenen Kristalle durch Filtration liefert 13 g 4-Amidino-2-aminophenol-

³⁵ dimethansulfonat; Fp. 195 bis 197°C.

M 23 037

t IR: 3700-2800, 1665, 1625, 1190, 1040 cm"¹ NMR, DMSO-dg, S : 2,40 (6H, S), 7,07-7,60 (M), 8,73-9,33 (4H, br.).

Beispiel 24

4-Amidino-2-methoxyphenyl-cinnamat

Verbindung Nr. 31

IVJI / ^

Zu einer Lösung von 6,2 g 4-Amidino-2-methox3rphenolmethansulfonat in 30 ml trockenem Pyridin gibt man Eiskühlung und unter Rühren 3,9 g Zimtsäurechlorid. Sofort nach der Zugabe scheidet sich ein farbloser Feststoff aus der Reaktionsmischung ab. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man Diäthylather zu der Mischung und sammelt den Niederschlag durch Filtration.

Den Niederschlag löst man in Methanol und versetzt mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wobei sich eine weiße, gelatinöse Substanz abscheidet. Die gelatinöse Substanz isoliert man durch Filtration, wäscht sie mit Wasser und'anschließend mit Aceton und trocknet sie, wobei man 6,3 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Nach Zugabe von 2,3 g Methansulfonsäure zu dem in 60 ml Methanol suspendierten Carbonat tritt unter Aufbrausen ein Wechsel in der Kristallform des Carbonats ein. Man erhitzt die Suspension, um die Kristalle zu lösen, und kühlt ab, wobei man 6,3 g 4-Amidino-2-methoxyphenylcinnamat-methansulfonat in Form farbloser, nadelförraiger Kristalle erhält.

M 23 037 Ί%

ι Beispiel .25

^Amidino^-methoxyphenyl^-phenylpropionat

Verbindung Nr. 32 -—ti

OMe

(a) Man löst 1,5g 3-Pheny!propionsäure in 50 ml 1Ö trockenem Pyridin und rührt die Mischung nach Zugabe

von 3,1 g DCC 30 min, versetzt dann mit 2,62 g 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat und rührt über Nacht. Man filtriert unlösliche Bestandteile von der Reaktionsmischung ab und versetzt mit Diäthyläther. Umkristallisation des ausgeschiedenen Niederschlags aus Äthanol ergibt 2,7 g 4-Amidino^-methoxyphenyl-^-phenylpropionatmethansulfonat in Form farbloser, prismatischer Kristalle. ·

(b) Zu 100 ml Methanol gibt man 2,0 g 4-Amidino-2-methoxyphenylcinnamat-raethansulfonat und 0,5 g 10%iges Palladium-auf-Kohle. Man leitet Wasserstoff in die zur leichteren Absorption heftig gerührte Mischung. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält ebenfalls 4-Amidino-2-methoxyphenyl-3-pheriylp'ropionat-methaniJU] Co nat in einer Ausbeute von 1,5g.

³⁰ Beispiel 26

Gemäß den in den Beispielen 15 bis 25 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:

M 23

ν«

'NH,

CH.

10

CH-

COO-(O

COOCH-

15

CH_?) COO-(O

COOCH

20 26 30

NH NH.

Verbindung Nr.33

.CH = CH C00

^NH

Cl

35

M 23 037

H=CH-C00-/O

NO,

oo—

OCH

Ή NH, Verbindung Nr.34

■Verbindung Nr.35

.COO

:NH ■NH,

CH,

NO,

Verbindung Nr.36 Verbindung Nr.37

,COO

NO,

CH,

co

Verbindung Nr.383

Verbindung Nr.39 Verbindung Nr

3 2 0'/ 0 3 3 M 23 037

So

₂-coo—/Q

COOCH

CH=CH-COO

• · M ·

NH 3

CH.

COOCH,

COO

Verbindung Nr.4i

COO

CH₃O

CO

Verbindung Nr.42

r^V-CH ₂COO-/oV<f I OJ ^ά \—/ ^NH

NH„ Verbindung Nr.43

OCH.

OCH

η-BuO

NO

Verbindung Nr.44

M 23 037

( CH,0

(CHL) _p-C00-{O

10

CH=CH-COO-Zo

15

Beispiel 27 4-Amidino-2-T3enzoylphenyl-4--benzyloxy'ben2oat

20 25 30 35

CH₀O-(O VcOO-V O

Verbindung-Nr.45

Zu einer Mischung aus 3,4 g 4-Benzyloxybenzoesäure und 50 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 3>7 g DCC. Nach 30minütigem Rühren versetzt man die Mischung mit 5,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert unlösliche Bestandteile aus der Reaktionsmischung ab und vermischt mit Diäthyläther. Umkristalliuat.ion der nungeschiedenen Substanz aus einer Methanol-üiä üiyln Lhoi·- Mischung liefert 5,2 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-benzyloxybenzoat-methansulfonat in Form farbloser
Kristalle.

3207U3 3

M 23 037 92

Beispiel 28

4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-hydroxybenzoat

Verbindung Nr. 46

Zu 25 ml Essigsäure gibt man 2,7 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-benzyloxybenzoat-methansulfonat und anschließend 1 ml Anisol. Die in Eis gekühlte Mischung versetzt man mit 13,5 g einer 30%igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure. Man rührt die Mischung 5 h und versetzt sie mit Diäthyläther. Der ausgeschiedene Niederschlag wird durch Filtration Isoliert und aus einer Methanol-Di- ' äthyläther-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,4g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-hydroxybenzoat-hydrobromid erhält.

Beispiel 29a

4-Amidino-2,6-dibromphenyl-3,4-methylendioxy.benzoat 25

Verbindung Nr. 47

Zu einer Lösung von 5 g 4-Amidino-2,6-dibromphenol in 100 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter 3b Rühren 2,4 g Piperonylchlorid. Die Mischung wird 30 min

l iinter Eiskühlung, anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit etwa 300 ml Diäthyläther versetzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol'umkristallisiert, wobei man 4,8 g 4-Amidino-

5 2,6-dibromphenyl-3,4-methylendioxybenzoat-methansulfonat in Form farbloser Kristalle erhält.

Beispiel 29b .

Das oben verwendete 4-Amidino-2,6-dibromphenol-methansulfonat wird auf folgende Weise erhalten.

Zu einer Lösung von 5,2 g 4-Amidinophenol-hydrochlorid in 100 ml Wasser tropft man unter Rühren 9,6 g Brom (Br₂). Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur ver-

15 setzt man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, in Äthanol suspendiert und mit Methansulfonsäure versetzt. Man erhält ei-

ne klare Lösung, aus der sich jedoch bald farblose Kristalle abscheiden. Abfiltrieren der Kristalle und Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 6,4 g 4-Amidino-2,6-dibromphenol in Form farbloser Kristalle; Fp. 215 bis 217°C.

IR: 3650-2500, 1690, I630, 1455 cm"¹ ·

NMR, DMSO-dg, i: 2,49 (3H, S), 8,13 (2H, S), 9,03-9,46 (4H, br.).

Beispiel 30

Gemäß den in den Beispielen 15 bis 25 und 29 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:

M 23

CH=CH-COO

)—' ^NH2 Verbindung Nr.48

¹⁰

NH

Verbindung Nr.49

15

25

Verbindung Nr.50

30 35

M 23 037

"85

HOOC

^NH

^0HC

2 Verbindung Nr.51

COOCH

NH₂ Verbindung Nr.52

/—ν

Coo—( O NiH₂ Verbindung Nr.53

Br

₀₀ ^><

ΟΙ Χ"^{7 ΝΗ}2

^^ Br

M 23 037 1

S6

CH₃CH₂COO

CH₂COO

IO

Beispiel 31

^Amidino^-benzoylphenyl^-acetyloxycinnamat

15

CH₃COO'

CH=CH-COO.

2 Verbindung Nr.54

Zu einer Mischung aus 3>1 g 4-Acetyloxyzimtsäure und 50 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 3,7 g DCC. Nach 30rainütigem Rühren versetzt man die Mischung mit 5,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der aus der Reaktionsmischung abgeschiedene Feststoff wird ab filtriert und mit DMB¹ vermischt. Zugabe von Diäthyläther zu der überstehenden Flüssigkeit führt zur Ausfällung einer unlöslichen Substanz, die aus Äthanol umkristallisiert wird und 4,7 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-acetyloxycinnamat-methansulfonat in Form farbloser. · Kristalle liefert.

M 23 037 &7

l Beispiel 32

4-Amidino-2-benzoylpheny1-3-(4-acetyloxy)-phenylpropionat

CH,COO-<

\—/ ^{d ά} \^y ^nh^

Verbindung Nr. 55

Man führt eine katalytische Reduktion von 2,6 g 4-Amidino^-benzoylphenyl^-acetyloxyphenylcinnamat-methan- sulfonat in 25 ml DMF unter Verwendung von 500 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle durch. Man filtriert das Palladiumauf-Kohle ab und versetzt mit Diäthylather. Der gebildete Niederschlag wird aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,01 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-(4-acetyloxy)-phenylpropionat-methansulfonat in Form farbloser Kristalle erhält.

Beispiel 33 · .

²⁰ 4-Amidino-2r-benzoylphenyl-4-acetylaminobenzoat

Verbindung Nr.

CH^CONH' 25 3

Zu einer Lösung von 1,79 g 4-Acetylarainobenzoesäure in 50 ml trockenem Pyridin gibt man 3|1 g DCC und rührt diese Mischung 30 min unter Eiskühlung. Nach Zugabe von 3,36 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat wird die Mischung über Nacht gerührt. Man filtriert unlösliche Bestandteile, ab und versetzt die Reaktlonsm.i.r>chiinf; mit Diäthylather, wobei man einen farblosen Feststoff

³⁵ erhält, der nach Umkristallisation aus Methanol 0,9 c

M 23 037

θβ

^Amidino^-benzoylphenyl^-acetylaminobenzoat-methansulfonat in Form farbloser Kristalle erhält.

Beispiel 34

4-Amidino-2-methoxyphenyl-4-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoat

cH₂OCONHCH₂

10

Verbindung Nr. 57

Eine Lösung von 3,7 g 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure in 40 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 3,1 g DCC unter Eiskühlung und rührt 30 min. Nach Zugabe von 3,1 g 4-Amidino-2-raethoxyphenol-methansulfonat rührt .man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernt unlösliche Bestandteile und vermischt die Reaktionsmischung mit Diäthyläther, worauf sich ein farbloser Feststoff abscheidet, der nach der Umkristallisation aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung 3,2 g 4-Amidino-2-methoxyphenyl-4-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoat-methansulfonat in Form farbloser Kristalle liefert.

B eispiel 35

4-Amidino-2-methoxyphenyl-4-aminomethylbenzoat

Verbindung Nr. 58

M 23 037 89

Zu 1,5 g 4-Amidino-2-methoxyphenyl-4-benzyloxycarbonylaminomethylbenzoat-methansulfonat gibt man 15 ml Essigsäure und anschließend 1 ml Anisol. Diese Mischung versetzt man unter Eiskühlung mit 3 ml einer Essigöäurelösung, die 3O?6 Bromwasserstoff enthält. Die Mischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung abgeschiedenen, unlöslichen Feststoff isoliert man durch Filtration und kristallisiert ihn aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung um, wobei man 1,1 g ^Amidino-Z-methoxyphenyl-^aminomethylbenzoatdihydrobromid in Form farbloser Kristalle erhält.

Beispiel 36

Analog den in den Beispielen 34 und 35 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:

Verbindung Nr. 59

NH

Verbindung Nr. 60

Verbindung Nr. 61

H₂NCH₂

COO

Verbindung Nr. 6?.

M 23

,0/-CH₀OCONHCH

90

coo —(

CO-(O /NH

Verbindung Nr. 63

Verbindung Nr. 64

0/-Ch₀OCONHCH₀CH

₂CH₂ s-/^m

.COo-(O

ο j y^ ""2

co-So

H₂NCH₂CH₂

COO

Beispiel

4-Amidino-2-methoxyphenyl-4r(4-aminophenyl)-butyrat

H₀N

/—\ >-NH
COO-(O)-^C Verbindung

Y^/ ^NH₂
OCH₃

Nr..65

M 23 037 <&

Eine Mischung aus 2,4 g 4-(4-Nitrophenyl)-butyrat-methan sulfonat, 30 ml trockenem DMF, 0,5 g 1Obigem Palladiumauf-Kohle und 0,6 g Methansulfonsäure unterwirft man der katalytischen Reduktion. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und vermischt die Reaktionsmischung mit Diäthyläther. Der aus der Reaktionsmischung ausgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 4-Amidino-2-methoxyphenyl-4-(4-aminophenyl)-butyrat-dimethansulfonat in Form eines schwachgelben Pulvers erhielt.- :

Beispiel 38

4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-dimethylaminobenzoat 15

Verbindung Nr.66

Man löst 1,65 g 4-Dimethylaminobenzoesäure in 50 ml trοkkenem Pyridin und gibt anschließend 3,1 g DCC zu. Nach 30minütigem Rühren versetzt man mit 3,36 g 4-Amidino-2-benzoylphenol -methansulfonat und rührt die Mischung über Nacht. Unlöslicher Feststoff wird aus der Reaktionsmischung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-dimethylainJ.nobenzoat-methansulfonat erhält.

Beispiel 39

Entsprechend den in den Beispielen 15 bis 25, 29, 31 und 32 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:
35

M 23 037 1

H₂NO₂S

3b

92

Verbindung Nr.67

10

COO

Verbindung Nr ."(Γβ

^CH

Beispiel 40
4~Amidlno~2-benzoylphenyl-4-guanidinobenzoat

Verbindung Nr.69

Zu einer Lösung von 11,6 g 4-Guanidinobenzoesäure-hydrochlorid in 180 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 13,2 g DCC. Nach 30minütigem Rühren versetzt man mit 18,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Aus

M 23 037 93

der Reaktionsmischung scheidet sich ein weißer Feststoff ab, der mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst wird. Der wasserlösliche DCU wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung und Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die ausgeschiedenen, schwachgelben Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-guanidinobenzoatcarbonat.
IR: 3400, 1730 (Schulter), 1700, 1650, 1600 cm"¹.

Dieses Carbonat wird unter Eiskühlung in der 6fachen Volumenmenge Methanol suspendiert und diese Suspension mit der 2,3fachen Molmenge an Methansulf onsäure versetzt, wobei die Suspension in eine homogene Lösung übergeht.

Nach Zugabe der 40- bis 50fachen Menge an Aceton und Anreiben scheidet sich ein weißes Pulver ab, das,aus wäßrigem Aceton umkristallisiert, 7,5 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-4-guanidinobenzoat-dimethansulf onat liefert.

Beispiel 41 4-Amidino-2-nitrophenyl-4-guanidinobenzoat

Verbindung Nr.70

in 300 ml trockenem Pyridin löst man 7,0 g 4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid und 7,4 g 4-Amidino-2-nitrophenol-methansulfonat. Die Lösung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration, suspendiert ihn in Methanol und filtriert. Man rührt das Filtrat und 300 ml Diäthyläther,

M 23 037

wobei sich ein farbloser Feststoff abscheidet, der durch Filtration gesammelt, in einer geringen Menge Methanol gelöst und zusammen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gerührt wird. Man erhält so das gewünschte Carbonat. Das ausgeschiedene Carbonat wird abfiltriert, an der Luft getrocknet, in einer kleinen Menge Methanol suspendiert und mit Methansulfonsäure bei Raumtemperatur versetzt. Nach 10 min gibt man Diäthyläther zu der Reaktionsmischung, wobei sich Kristalle abscheiden. Man isoliert die Kristalle durch Filtration, wäscht sie gründlich mit Diäthyläther und erhält so 4-Amidino-2-nitrophenyl-4-guanidinobenzoat-dimethansulfonat; Fp.190 bis 191°C.
IR: 3330, 3200, 1745, 1680, 1560, 1355, 1175 cm"¹.

15

Beispiel 42

4-Amidino-2-(4-guanidinobenzoylamino)-phenyl-4-ffuanidinobenzoat

20

<w ²⁵

NH

Verbindung Nr. 73

_ar. Zu 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 4,3 g 4-Guanidino· benzoesäure-hydrochlorid und versetzt diese Mischung unter Eiskühlung mit 4,9 g DCC. Nach einstündigem Rühren gibt man J>,k g 4-Amidino-2-aminophenol-dimethan~ sulfonat, erhalten gemäß Beispiel 23b, zu der Mischung

3b

M 23 037 .99

und rührt 30 min unter Eiskühlung, anschließend über
Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 200 ml Diäthylather dekantiert man das Lösungsmittel. Den öligen Rückstand vermischt man mit 200 ml Wasser und filtriert

5 unlösliche Bestandteile ab. Das Filtrat versetzt man

mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, • filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und erhält
so 4-Amidino-2-(4-guanidinobenzoylamino) -phenyl-4-guanidinobenzoat-tricarbonat.
10

Beispiel 43

Entsprechend den in den Beispielen 40 bis 42 beschriebenen Verfahren .erhält man die folgenden Verbindungen:

H ITH \2/ ^C00~\O/~\ Verbindung Nr. 71

OCH₃ 20 '

^HN^ r-\ rr\ ^Nh

Verbindung Nr.72 COOCH-,

M 23 96

CH₂CH₃ coo^oV-^

(ο)

NH -NH₂

Verbindung Nr.74

HNs. H

NH

OCH, Verbindung Nr.75

HN^ H

-Ν—( O /-COO-

Cl OCH₀ Verbindung Nr.76

HN _vv H

Cl

^NH

\ΝΗ.

Me HN^:

/NH NH.

-NH,

Verbindung Nr.77

Verbindung Nr.78

M 23 037 ¥1

Beispiel 44

Entsprechend den in den Beispielen 15 bis 25, 29, 31 und

32 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden yerbindungen:

⁰-\O)—<f Verbindung Nr.79 . / ^H2

NHMe

CH-

OCH-

Verbindung Nr.80

Verbindung Nr.81

COO—\Q)—/ Verbindung Nr.82

OCH-

NH NH,

0-

Verbindung Nr.83

- 110 -

M 23 037

402

98

NH

F-(O)-COO-^CVH COOCH-,

Verbindung Nr.84

Verbindung Nr.85

CH-

'COO-(O/-* ^NH,

0= Verbindung Nr.86

COO-Z(J

O Γ / "¹^²

OCH^

CP-

M 23 037

^H3? /^CH3

mf

boo-(0 )-

COO

NH

OCH-

-CF-

Verbindung Nr. 87

In der folgenden Tabelle 5 bedeuten:

br = breit s = Singlett m = Multiplett d = Dublett t = Triplett q = Quartett Z = Zersetzung

M 23 037

AOH

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M 23 037

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co

co

co

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co

Tabelle 5 (Fortsetzung)

; MSA

MSA 2HBr

MSA

2HBr

MSA HCl

205 -

138 -

153 -

158 -

3280 3130 2920 1750 1675

3270 3070 1755 1675 1210

3600 - 2400 I76O 1670

1655

3280 3070 1755 I675 1215

3500 - 27OO 1765 1680

1740

1,00 - 2,93 (HK₃ br)

2;47 (3H₃ s)

3,88 (3H₃ s)

7,17 - 7,73 (3H₃ m)

9,03 - 9,60 (4H₃ br)

2,17 - 2,60 (2H₃ br)

2,42 (3H, s)

2,90 - 3,37 (2H₃ br)

5.02 (2H, s)

7.03 - 8,27 (I¹JH, m) 9,10 - 9;67 (4H₃ br)

1,07 - 1,67 (6H₃ br)

1,97 - 2,37 (2H, br)

2,45 (3H₃ s)

5,03 (2H, s)

7,00 - 8,30 (14H₁ m)

9,17 - 9_;67 (4H₃ br)

1.07 2,03 2;50 7,42 8_;92 9,37 -

1,87 (6H₃ br) 2,43 (2H, br) 3,17 (2H₃ br) 8,25 (HH₃ m) 9,25 (2H₃ br) 9,67 (2H₃ br)

	CO
	ro
	CD
S	--j
ro UJ	CD CO
037	CO

7033 M 23 037

^* Ph

ε

(UI

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J=2.

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ο ο H OO	2900 1200
ο ιη O C- OO VO ΓΟΗ	ο Ln O C- HVO 0OH
O O ιηιη ^r C— 0OH	ο ιη OJ OJ OO C- OO H
in
CO H	162

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MSA

168 -

2HBr

MSA

156 -

190 -

MSA

203,5

-

MSA

153(Z)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

3270 3060 1760 1670 1210

3500 I665

- 2600 1750 I68O

3350 3100 I732 I66O

3350 2925 2600 I7IO I66O I58O

345O 1200

29OO I735 I68O

33^0 3150 2750 I72O I69O

0,60 - 3,13 (12H, br)

2Λ5 (3H₃ s)

5,02 (2H, s)

6,97 - 8,30 (IAH, m)

9_;O3 - 9_;73 (¹IH, br)

0,73 - 2,90 (12H, br 7,40 - 8,37 (HH, m) 9,03 - 9,30 (2H, br) _9;43 _ _9;7o (2H₅ br)

2.42 (6h, br - s) 7,17 - 7,97 (6H, m) 7,97 - 8,37 (2H, in) 9_;07 - 9_;57 (4H₅ br)

2_r43 (3H, s)

3,88 (3H, s)

7,43 - 7.83 (6H, m)

8,00 - 8.27 (2H, m)

9,07 - 9.53 (¹IH, br)

2,52 (3H, s)

7,33 - 8,57 (8H, m)

9,07 - 9,^3 (¹IH, br)

- m)

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MSA

MSA MSA

MSA MSA

MSA

-

Tabelle 5 (Fortsetzung)

33^0 3130 1730 1685 1215

-

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2'33 - 23^ ■205 *

3350 3080 1643 1625

3450 3350 3050 1715 I615 1540 1350 1215

3400 - 3OOO 1745 1685 1235

3275 3100 1730 I675 1650

3400 1220.

- 28OO 1738 1660

3270 3O8O 1725 I66O I635 1210 , 2,45 (3H, s)

3,73 (3H, s)

7,65 - 7,98 (HH, m)

8,12 - 8,42 (3H, m)

8,53 (IH, d, J=2,0)

9,22 - 9,85 (HH, br)

2,50 (3H, s)

7,47 - 8,40 (8H, m)

9_;17 - 9,78 (4H, br)

2,47 (3'H, s)
J,60 - 8.48 (7H, m) 8,70 (IH, d_} J=2.0) 9,24 - 9_;85 (4H, br)

2,48 .(3H, s)

7,25 - 8,38 (13H, m) 9,17 - 9,76 (4H, br)

2.48 (3H₅ s) 7,33 - 8,26 (.13H., m) 8₇96 - 9,53 (4H₅ br) 10,36 (IH₃ s)

2,50 (3H₅ s)

3,93 (3H₃ s)

6,90 (IH, d₃ J=l6_;0)

7,33 - O₅13 (9H₃ m)

19,13 - 9,60 (4H₃ br)

CO

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187

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- 180

- 188

- 136

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MSA

- 107

- 194

MSA

- 154

Tabelle 5 (Fortsetzung)

3090 2950 1735 1680 1608 1350 1230 ll80

3400 - 2950 1740 I67O 1210 1180

3500 - 29OO 1765 I675 1210

3450 - 2650 1741 I613 1200

3300 3100 1740 1685 I66O 1205 II70

3270 3100 1765 I685 I49O 1220 1.27 (9H₅ s) 2,50 (3H₅ s) 7,20 - 8,43 (12H₅ m)

9_;10 - 10_;00 (4H₅ br)

0.86 (6H₅ d, J=6.0) 1,23 (3H₅ d₅ J=7,0) 2,45 (3H₅ s) 7,00 - 8,17 (12H₅ m) 8_;87 - 9,53 (4H₅ br)

2,45 (3H₅ s)

3,73 (3H₅ s)

8,43 - 9,90 (12H₅ m)

9_?13 - 9_?63 (4H₅ br)

2,47 (3H₅ ß)

3_?8O (3H₅ s)

6,95 (2H₅ d₅ J=9,0)

7,23 - 8,50 (10H₅ m)

8,75 - 9,72 (4H₅ br)

2,40 (3H₅ s)

3,75 (3H₅ s)

3,83 (3H₅ s)

3.97 (2H₅ s)

6,70 - 7,60 (7H₅ rr.)

8.98 .- 9_;45 (4H₅ tr;

tv>

CD CO CO

MSA

-

Tabelle 5 (Fortsetzung)

3600 - 2750 1730 1680 1280 - 1140

MSA

HBr

MSA

-

-

.255 -

MSA

-

3300 3100 I75O I67O 1600 1460 1445 1250

3300 3100 1715 1660 I6O5 1275 1210

36OO - 2750 1740 I69O 1440

33O.O 3100 1725 I690 1620 1530 1450 1350 1230 0,70 - 2.05 (7H₃ m) 2^50 (3H₃ s) 4.13 (2H₃ q, J=6.0) 7$16 (2H₃ d₃ J=9,0) 7,73 - 8.58 (4H₃ m) 8.72 (IH₃ d₃ J=2.0) 9,22 - 10_;02 (4H₃ br)

2,47 (3H₃ s)

5.20 (2H₃ s) 6,97 - 8,60 (17H₃ br)

9,40 - 10_?13 (4H₃ br)

6.80 (2H₃ d, J=8.0) 7,27 - 8,47 (1OH', m) 8_;7O - 9,80 (5H₃ br)

2,47 (3H₃ s) 6,25 (2H, s) (IH₃

7 18

7,62 (IH₃
7,87 (IH₃
8_;28 (2H₃

d, J=8.0)

d₃ J=I,5)

d, d, J=8,0, s)

9,23 - 9,72 (4H, br)

2,53 (3H₃ s)

6,10 (2H₃ s)

6,47 - 8,70 (HH₃ m)

9_;20 - 10,03 (4H₃ br)

OJ O

K)

CZ

OJ

co

1/5)

Tabelle 5 (Fortsetzung)

MSA

MSA

MSA

MS.A

P-TsOH
MSA

200 - 202

175 - 177

165 - 170

164 - 165

100 - 106

- 146

3270 3100 1725 1660 1588 1173

3400 - 2900 1750 1720 1700 I665 1210

36OO - 29OO 1750 173O I69O 1200

3250 3050 1755 1705 I67O 1210

3500 - 29OO 1740 I66O

1210

3350 3050 I765 I725

1665 I025 1475 13IO

2,43 (3H, s)

2,47 (3H, s)

7,18 - 8.28 (12H, m)

9;18 - 9,65 (4H, br)

2,43 (3H₁ s)

7,20 - 8.48 (12H₅ m)

9,03 - 9;90 (4h, br)

2_y45 (3H₅ s)

3,75 (3H₅ s)

7,75 (2H₅ d₅ J=S₇O)

7,95 - 8,62 (5H₅ m)

9,12 - 9,95 (4H₅ br)

10_;17 (IH, s)

2,43 (3H, s)
7,33 - 8,30 (12H, br) 9,07 - 9,60 (4H₅ br) 10_;00 (IH, s)

2,30 (3H; s)

2,50 (3H₅ «3J

6.53 (IH₅ d₅ J=Io₅O)

7^17 - 8₇30 (13H, br)

9_;10 - 9_;87 (4H₅ br)

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MSA

MSA

2MSA

2MSA 2MSA

MSA HCl

-

-

-

-

Tabelle 5 (Fortsetzung)

141(Z)

* (Z)

3550 1200

- 2900 1730 166O

3500 - 28OO 176O 17IO 1220 II60

3400 I73O 1700 I65O 1600

3500 - 29OO 1740 1655 I605 1210 1185 1040

3330 3200 1745 1680 1560 1355 1175

3300 3150 1730 1675 1265 1210 II80

365O - 25OO I745 I72O I68O 1600 1265 I23O II85

3700 - 2400 1720 I66O I6O5 2,43 (3H, s)
■7;23 - 8.50 (14H, m) 9,03 - 9,83 (4H, br)

2.47 (6H, s)
7.27 - 8,37 (I6H, m) y,12 - 9,62 (HH, br) 10,23 (br - s)

2,50 (6H, s).

3,90 (3H, s)

7,27 - 8_;33 (UK,¹ m)

9.07 - 9,60 (4H₁ br) 10_;28 (IH, br - s)

2,52 (3H, s)

3,78 (3H, s)

7,33 - 8,58 (HH, m)

9,32 - 9,95 (4H, br)

10_;82 (IH, br)

ro

CD CO CjJ

2MSA 2MSA

2-PTsOH 2-PTsOH MSA HCl MSA MSA

222 -

120 λ, (Z) 101 - 102(Z.) 83 - 84(Z) 204 -

Tabelle 5 (Fortsetzung)

3300 3100 1720 l660 1200

3500 - 3000 1740 I69O

1210 II70

3550 - 2850 I75O 1680 II90

3500
1200

29OO I75O I67O

3300 315O I715 I67O 1585 II90

3250 3O5O 1740 I665

1205

3300 3100 1755 I68O 1205 II70

2.37 2,50 3,92 7 20

9;02

9 78

(3H, s) (6H₁ s) (3H, s)

- 8,43 (1OH, m)

- 9,62 (4H, br) (IH₃ br)

2,.45 (3H, s)

2,60 (3H, s)

392 '(3H, s) (

3,92

7,57 (IH, s)

7 63 (2H, α,

8.17 (IH₃ s)

8,22 (2H, d,

9_;02 - 9_;75

r=7_;o)

J=6/0) (4H/br)

3 ro

CO CD

-<i

CD LO CO

MSA

- 180

136. - 137

Tabelle 5 (Fortsetzung)

3400 - 2900 1750 1670 1220 1210

3450 - 3000 1765 1690 1210

MSA

MSA

- 186

- 188

MSA

MSA

- 125

- 144

MSA

- 212

3500 - 3OOO 2250 I76O 1740 I675 1220

3600 - 29OO 1740 I73O I68O 1220

3400 3100 I75O I69O 1200

3400 - 2800 1750 1660 1200

3330 3050 I69O I670 1570 I5OO 1315 1270 2,50 (3H₁ s)

7_?27 - 8 57 (11H, m)

9,05 - 9,97 (4H₁ br) 1,67 - 3,20 (6H, m)

2,47 (3H₁ s)

3_?88 (3H, s)

7,27 - 7,73 (5H, ro)

8_;17 (2H₁ d, J=8.0)

8_;98 - 9,75 (4H₃ br) 2,47 (3H₁ s)

7,30 - 8,55 (12H₁ m)

9,15 - 9,85 (4H₁ br)

2_;52 (3H₁ s)

3,78 (3H₁ s)

7,27 - 8,75 (7H₁ m)

9,25 - 9_;95 (4H₁ br)

2,47 (3H₁ s)

7,23 - 8 40 (7H, m)

8_;58 - 9,07 (4H₁ br) 1,25 (3H₁ d, J=7,0) 2,45 (3H₁ s) 6.98 - 8,18 (12H₁ m) 8_;88 - 9,51 (4H₁ br)

VjJ O

OO

ro

--j

CD

co

CO'

Claims (4)

1. Patentansprüche

   R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, R^-(CH₉) -, R_k-(CH₉), ,

   Z—

   bedeutet, worin R, eine Cyclo-

   alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen bedeutet; a für 0, 1, 2 oder 3 steht; R^ eine Amino- oder Guanidinogruppe bedeutet, die gegebenenfalls eine Schutzgruppe besitzt; b für eine Zahl von 1 bis 5 steht; R₅ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -ORy, eine Methylendioxygruppe, -SR₇, -COORy,

   -COR₈, -OCORq, -NHCORq, -(CH₂)_c-N (c steht für 0,

   /10 R 11

   1 oder 2), -SO₀N _v , -N-^ ¹² ,'NO₉, CN, ein -Halogen-

   ^ά \_p Λ ^XNH ^

   ^K11 ^K10 '

   atom, -CF₇. oder -NH

   4¹ bedeuten; Ry ein Wasser-

   h stoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet; Rg ein Wasserstoffatorn, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rq eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁₀ und R₁₁* die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff a torn, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten; R₁₂ für 0, S oder NH steht; R₁₅ für 2',3'-Dimethyl- oder 3'-CF, steht; Z für -(CH2)_d- (d bedeutet 0, 1, 2 oder 3), -(CH₀) -CH- (e bedeutet 0, 1 oder

   iL e , ^R14
2. 2) oder -CH=C- steht; R₁- eine geradkettige oder verzweigen to Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁J- ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen .bedeutet; und

   R₂ für -R-]g> ""^16' -COOR₁7, ein Halogenatom, -NO₂,

   -SO₃H, -CO-/O/ ^oder -NHCO-ZqV-R₁₈ steht, worin

   eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁^ ein Wasserstoffatorn oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R„ο ein Wasserstoffatorn oder eine

   Ίο

   Guanidinogruppe bedeuten;

   und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   • *

   M 23 037 3

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₂ für 3-CH,, 2-OCH₅, 2-COOH, 2-COOCH₃, 2-Chlor, 2,6-Dibrom, 2-NO₂,

   2-SO₃H, 2-CO-/O)' 2-NHCO-/O) ^Oder 2"¹^⁰⁰

   steht.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

   10 Carbonsäure der Formel

   R₁-COOH

   worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder deren reaktionsfähiges Derivat einer üblichen Veresterung mit einer Amidinophenolverbindung der Formel

   15 NH

   ^H0 ~(Ö)-\

   X NH₂

   worin R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unterwirft und, falls nötig, die Benzylgruppe des Restes R~ abspaltet oder·, falls nötig, die Amino- oder Guanidino-Schutzgruppe der Reste R^, R₁₀ oder R₁₁ abspaltet, oder, falls nötig, die Doppelbindung zu einer Einfachbindung reduziert oder die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.
4. 4. Anti-Komplementmittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.