DE3120592A1

DE3120592A1 - Verfahren zur herstellung von n-(2-(2-thenoyl)-thiopropionyl)glycin

Info

Publication number: DE3120592A1
Application number: DE19813120592
Authority: DE
Inventors: Renzo Tribiano Milano Viscardi
Original assignee: Btb Industria Chimica SpA
Current assignee: Btb Industria Chimica SpA
Priority date: 1980-06-03
Filing date: 1981-05-23
Publication date: 1982-05-27
Also published as: SE449223B; US4363920A; FR2483419B1; ES502685A0; IT1149884B; ES8203878A1; FR2483419A1; IT8022516A0; SE8103438L; JPS5731684A; CA1156244A

Description

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T 52 770 """ 'Ή " ."*

Verfahren zur Herstellung von N-[2-(2-Thenoyl)-thiopropionyl !glycin '

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-[2-(2-Thenoyl)thiopropionyl]~ glycin der Formel

UCO-S-CH-CO-NH-Ch₂-COOH

Die Verbindung der Formel (l)_a die eine bemerkenswerte leberschützende und mucolytische Aktivität aufweist^ wird nach den Angaben in der italienischen Patentanmeldung 22 175 A/78 hergestellt durch Umsetzung des Thiophen-2-- \ carbonsäurechlorids mit N-(2-Mercaptopropionyl)glycin,

In der italienischen Patentanmeldung 24 534 A/79 ist ein

.1 anderes· Verfahren zur Herstellung der Verbindung (i) be-

schrieben₃ bei dem Thiophen-2-thiolcarbonsäure (in Form

\ eines Alkalimetallsalzes) mit einem N-(2-Halogenpropionyl)-

glycin umgesetzt wird. Beide Verfahren weisen einige Nach-S ' teile aufjbeispielsweise den, daß die Verfahrenskosten ^ hoch sind und den, daß N-(2-Mercaptopropionyl)glycin bzw,·

Thiophen-2-thiolc'arbonsäure unangenehm riechen_} und den", daß es schwierig ist, aus dem Reaktionsprodukt Verunreinigungen zu entfernen, die nicht nur unangenehm riechen.

sondern auch die Zersetzung der .Verbindung (I) katalysieren.

Es wurde nun überraschend gefunden_} daß N-[2~(2-Thenoyl)» thiOpropionyl]glycin (I)₉ ausgehend von geruchlosen Verbindungen, in hohen Ausbeuten und in einem hochreinen Zustand dadurch erhalten werden kann_s daß man ein aktivier·= tes Derivat der 2-(2-Thenoyl)thiopropionsäure (il) mit Glycin (ill)nach der folgenden Reaktionsgleichung umsetzt:

fs

CO-S-CH-COX H₉N-CH₀-COOH *> I

Xl III

worin X eine beliebige aktivierende Gruppe bedeutet, welche die Amidbindung der Verbindung (I) bilden kann, X kann vorzugsweise Halogen₅ beispielsweise Chlor₃ oder eine Alkoxygruppe oder einen Rest, der mit dem Thiophencarbonylrest ein (homogenes oder gemischtes) Anhydrid bildet _f oder die Gruppe -O-C-NH-R bedeuten^ worin R seinerseits

N-R

einen Alkyl- oder Cycloalkylrest_s beispielsweise Cyclo» hexenylj darstellte

Die 2-(2-Thenoylthio)propionsäure (II, worin X = OH) kann ihrerseits leicht hergestellt werden durch Acylierung von Thiomilchsäure (oder 2-Mercaptopropionsäure) mit 2-Chlor~ carbonylthiophen»

Die Acylierung des Glycins mit der Verbindung (i) wird bei

Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa O bis etwa 3O°C, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 20 C, in verschiedenen Lösungsmitteln₃ je nach Bedeutung von X, durchgeführt. Wenn X einen Rest bedeutet, der die Verbindung (il) zu empfindlich gegenüber Wasser macht, wie dies der Fall ist bei einem gemischten Anhydrid oder dem Reaktionsprodukt mit Dicyclohexylcarbodiimid, wird die Umsetzung in aprotischen Lösungsmitteln, z.B. in Halogenalkane^ Dimethylformamid oder DimethylsuTphoxid, durchgeführt. Wenn X ein Chloratom bedeutet (was erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist), kann die Umsetzung mit Glycin auch in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Säureakzeptoren, wie z.B. Hydroxiden, Carbonaten oder Hydrogencarbona-ten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, oder tertiären organischen Basen, wie Triätbylamin oder Pyrridin, durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher- erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein«,-

Beispiel 1

(a) 2-(2-Thenoyl)thiopropionsäure

In einer Lösung von 218 g (2 Mol) 2-Mercaptopropionsäure und 790 g(5,7 Mol) K₂CO₃ in 2 Liter Wasser werden 293 g (2 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid unter Rühren einge-führt, wobei man die Temperatur unter 20 bis 25°C hält. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren noch vier Stunden lang fortgesetzt, dann wird das 'Qanze in eine Mischung

aus 850 ml konzentrierter HCl und 500 ml H~0 gegossen.

Die dabei erhaltene Mischung wird mit 2 Liter Wasser und dann mit 1 Liter CH^Cl^geschüttelt, Die gesammelten organischen Extrakte werden über MgSO, getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Kratzen aus, wobei man das Produkt mit einem Schmelzpunkt, von 40 bis 42 C in einer Ausbeute von 416 g (96 %) erhält. Die analytischen ■ und spektroskopischen Eigenschaften des Produkts stimmen mit den für '2-(2~Thenoyl)thiopropionsäure erwarteten überein.

j (b) Zu einer Lösung von 21,6 g (O₃I Mol) 2-(2-Thenoyl>-

thiopropionsäure und 7, 5 g (0_sl Mol) Glycin in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 20,6 g NjJSf'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 15 und · . 20 G zugegeben. Das Rühren wird noch eine weitere halbe Stunde fortgesetzt, der größte Teil des Lösungsmittels wird unter Vakuum verdampft, es werden 200 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird mit NaOH auf pH 9 gebracht. Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt, dann wird mit HCl angesäuert« Dabei erhält man 14,2· g (Ausbeute 52 %) N-[2-(2-Thenoyl)thiopropionyl]glycin_e Das Produkt ist iii der TLC einheitlich. " ■

Beispiel 2

In 150 ml CHCl₃ werde* 21,6 g (0,1 Mol) 2*(2-Thenoyl)thiopropionsäure gelöst, danach werden 10,] g.(0,l Mol) Tri-

■" - . ■

äthylamin zugegeben und dann werden unter Kühlen auf eine Temperatur unter 2O°C 12,05 g (0,1 Mol) Äthylchlorcarbonat zugetropft. Nach 1/2-stündigem Rühren werden 7,5 g (0,L Mol) Glycin zugegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Nach 2 Stunden wird das Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt, dann werden 100 ml Wasser, das 0,11 Mol NaOH enthält, zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und mit HCl deutlich angesäuert. Man erhält 17,5 g (64 %) des gewünschten Produkts als Niederschlag, F. 169 - 171°C, das in der TLC einheitlich ist.

Beispiel 3

Zu 216 g (1 Mol) 2-(2-Thenoyl)thiopropionsäure in 2 Liter CH₂Cl₂ werden 119 g (1 Mol) SOCl₉ unter Rühren zugegeben und die Temperatur wird unter 30 C gehalten. Das Rühren wird 6 Stunden lang fortgesetzt, dann wird das Lösungsmittel (am Schluß unter Vakuum) verdampft, um den gesamten gebiLdeten Chlorwasserstoff zu eliminieren. Der ölige Rückstand wird in 400 ml CH₉Cl₉ gelöst und in eine Losung von 75 g (1 Mol) Glycin und 276 g (2 Mol) K₂CO₃ unter starkem Rühren eingetropft, wobei die Temperatur unter 20 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 8 weitere Stunden lang fortgesetzt, dann wird die organische Schicht eliminiert, die wäßrige Phase wird mit HCl angesäuert und der Niederschlag wird an der Pumpe abfiltriert und zuerst mit Wasser und danach mit Isopropanol gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 196,6 g (72 %) Produkt, F. 170 - 171°C, das bei der TLC

einheitlich ist.

Beim Eindampfen des zum Waschen verwendeten Isopropanols werden 43,2 g (20 %) 2-(2-Thenoyl)thiopropionsäure zurückgewonnen.

Claims

T 52 770

Via/Taüllc, 1 ο,

Pat en tan sprüche

Verfahren zur Herstellung von N-[2-(2-Thenoyl)thbpropionyl]glycin der nachfolgend angegebenen Formel (I)₃, dadurch gekennzeichnet, daß Glycin der nachfolgend angegebenen Formel (III) mit einem aktivierten Derivat der 2-(2-Thenoyl)thiopropionsäure der nachfolgend angegebenen Formel (II) entsprechend der folgenden. Reaktionsgleichung:

CH,
ITT

CO-S-CH-COX

+ H₂N-CH₂-COOH

(II) (HD

- CH₃
I Jj-CO-S-CH-CO-NH-CH₂-COOH

(I)

worinX eine aktivierende Gruppe bedeutet^ beispielsweise zur Bildung einer Amidbindung mit Glycin,bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 30 C in aprotischen oder protischen Lösungsmitteln_? je nach Reaktionsfähigkeit der Gruppe X₅ umgesetzt wird_e

2, Verfahren nach Anspruch 1_$ dadurch gekennzeichnet^ daß

X ein Chloratom bedeutet.

3_# Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Säureakzeptoren durchgeführt wird.

4·,. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureakzeptoren Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen verwendet werden.

.5, Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X einen solchen Rest bedeutet, daß es sich bei der Verbindung (13) um ein homogenes oder gemischtes Anhydrid handelt.'

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X den Rest -O-C-OR bedeutet, worin R eine niedere Alkyl-

6

gruppe darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,, daß X einen -O-C₍~NH-R-Rest bedeutet, worin R

N-R .

eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

ο." „

R eine Cyclohexylgruppe darstellt«

10* Verfahren nach Anspruch 8 oder 9_S dadurdi gekennzeich" net, daß die Reaktion in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird. ·.