DE3115244A1

DE3115244A1 - Ester von desacetoxycephalosporinen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen salze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3115244A1
Application number: DE19813115244
Authority: DE
Inventors: Renato 20139 Milano Broggi; Marco 20142 Milano Falciani
Original assignee: Dobfar SpA
Current assignee: Dobfar SpA
Priority date: 1980-04-17
Filing date: 1981-04-15
Publication date: 1982-05-13
Also published as: YU101681A; IT1141286B; NL8101482A; FR2480753B1; US4388460A; JPH0250916B2; GB2074157A; IL62376A; IT8021463A0; JPS56147789A; FR2480753A1; CH652406A5; CA1171405A; GB2074157B

Description

311524Λ

Die Erfindung betrifft neue Ester von Desacetoxycephalosporinen, insbesondere Cephradin und Cephadroxyl, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Ester haben die folgende Strukturformel:

R-CH-CONHCH — CH

Μ·

COOR₁

Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Ester der Formel (I), insbesondere die Hydrochloride, p-Toluolsulfonate und ß-Naphthalinsulfonate.

Die Ester der Formel (Γ) werden hergestellt, indem 7-ADCA mit Bromphthalid oder Chlorine thy lpivalat in Gegenwart eines Alkylamins in einem Lösungsmittel aus der aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und Formamid bestehenden Gruppe bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 70°C umgesetzt und hierdurch ein Ester von 7-ADCA gebildet wird, der in einem chlorierten aprotischen polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors mit dem Chloridhydrochlorid von D(-)Dihydrophenylglycin oder D(-)-p-Hydroxyphenylglycin umgesetzt wird. Nach einer Wäsche mit saurem Wasser bei pH 1,0 bis 4,0 und Zugabe einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure werden die Verbindungen der Formel (I) als Salze durch Behandlung mit einem Lösungsmittel au:j dur auu Λt;hylather, Petroläther und Hexan bestehenden Gruppe aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sind Antibiotika mit ähnlicher Aktivität wie Cephadrin und Cephadroxy1.

Cephadrin und Cephadroxy1 sind Verbindungen der Formel

R-CH-CONHCH-

NH_n I J, l_ ^₁ (ID

COOH worin R - (\ ^XV- (1,4-Cyclohexadienylrest)

oder HO-(O/~ (p-Hydroxyphenylrest)

Cephadrin ist ein bekanntes Produkt, das in der US-PS 3 485 812 beschrieben wird.

Cephadroxy1 ist ein bekanntes Produkt, das in der US-PS 3 985 741 beschrieben wird.

Die neuen Ester haben u.a. die Eigenschaft, daß sie nach Resorption im Organismus hydrolysiert werden und hierbei mit der Zeit das Antibiotikum freigeben, aus dem sie abgeleitet sind. Diese zeitlich verlängerte Freigabe der ursprünglichen Antibiotika gewährleistet, daß hohe Konzentrationen im Blut über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die einige Ausführungsformen der Erfindung beschreiben, weiter erläutert.

Beispiel 1

In einen Reaktionskolben wurden 2000 ml Dimethylformamid, 214 g (1 Mol) 7-ADCA und 213 g (1 Mol) Bromphthalid gegeben. Das Gemisch wurde auf 35⁰C erhitzt, worauf 101 g (1 Mol) Triethylamin innerhalb von 3 Stunden tropfenweise zugesetzt wurden. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch

2 Stunden bei 35°C gerührt, dann auf O⁰C gekühlt, mit 4000 ml Wasser verdünnt, mit 37%iger HCl auf pH 1,0 eingestellt und mit 3000 ml CH₂Cl₃ versetzt.. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde erneut mit 1000 ml CH₂Cl₂ extrahiert.

Die Methylenchloridphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Na₃SO^ getrocknet und bei 40°C auf 50% des Volumens eingedampft. Die Methylenchloridphase wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu 4000 ml Petroläther gegeben. Ein strohfarbiges Produkt wurde erhalten, das nach einstündigem Rühren filtriert, mit Petroläther gewaschen und bei 40⁰C getrocknet wurde. Hierbei wurden 190 g Phthalidinesterhydrochlorid von 7-ADCA (phthalidic ester chlorohydrate) erhalten.

K.F. 0,3%

fag_O (c = 1 MeOH) +75°
Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken

■Bei . Verwendung von Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid als Lösungsmittel an Stelle von DMF wurden analoge Ergebnisse erhalten. Die gleichen Ergebnisse wurden bei Verwendung von Diäthylamin an Stelle von Triäthylamin erhalten.

Beispiel 2

Phthalidinesterhydrochlorid von Cephadroxyl (Taldroxylhydrochlorid)

In einen Reaktionskolben wurden 380 ml Methylenchlorid und 38,25 g (0,1 Mol) Phthalidinesterhydrochlorid von 7-ADCA gegeben. Bei 15°C wurden 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zur Entfernung der Salzsäure vom Hydrochlorid, anschliessend 58 g (1 Mol) Propylenoxid und, noch bei 15°C, 27,1 g (0,102 Mol) D(-)p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochloridhemidioxansolvat (e(-) p-hydroxyphenylglicine chloride chlorohydrate emidioxane solvate) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 25°C erhitzt, und nach 1,5 Stunden war die Reaktion

vollendet. Das Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter HCl auf pH 1,0 eingestellt, worauf die Phasen getrennt wurden. Die Mcthylenchloridphase wurde erneut mit 50 ml Eiswasser bei pH 1,0 extrahiert. Das Methylchlorid, das das Produkt enthielt, wurde • über Na₂SO^ getrocknet, dann filtriert und mit 1500 ml Petroläther verdünnt. Ein weißes kristallines Produkt wurde erhalten, das 2 Stunden gerührt und dann filtriert, mit Petroläther gewaschen und bei 40 C getrocknet wurde. Hierbei wurden 39,8 g Phthalidinesterhydrochlorid von Cephadroxyl (Taldroxylhydrochlorid) erhalten.

K.F. = 3,2%

DünnschichtChromatographie: einzelner Flecken (Elutionsmittel: Ameisensäure/Acetonitril 1:20) fdu/_D (c = 1, MeOH) = 115° auf Trockenbasis

e]^% 163 nm = 153
1 cn

Mikrobiologischer Titer: 665 ug/mg als wasserfreies

Cephadroxyl.

Beispiel 3
Phthalidinestertosylat von Cephadroxyl (Taldroxyltosylat)

In einen Reaktionskolben wurden 330 ml Methylenchlorid und 38,25 g (0,1 Mol) Phthalidinesterhydrochlorid von 7-ADCA gegeben. Bei 15°C wurden 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt, um die Salzsäure des Hydrochlorids zu entfernen, worauf 58 g (1 Mol) Propylenoxid und, noch bei 15°C, 27,1 g (0,102 Mol) D(-)p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid-hemidioxansolvat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde auf 30 C erhitzt, und nach 1,5 Stunden war die Reaktion vollendet. Das Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter HCl auf pH 1,0 eingestellt, worauf die Phasen getrennt wurden. Die Methylenchloridphase wurde erneut mit 50 ml Eiswasser bei pH 1,0 extrahiert. Hierauf wurde erneut eine Trennung vorgenommen. Die Mcthylenchloridphase wurde mit 200 ml Wasser in Schichten getrennt, und bei O⁰C wurden 19 g (0,1 Mol) p-Toluol-

sulfonsäuremonoliydrat zugesetzt, der pH-Wert wurde aui 1,2 bis 1,5 eingestellt. Nach halbstündigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die Methylenchloridlösung, die das Phthalidinestertosylat von Cephadroxyl (Taldroxytosylat) enthielt, wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 1000 ml Äthyläther verdünnt. Hierbei wurde ein weißes kristallines Produkt erhalten, das nach 1-stündiger Kristallisation abfiltriert, mit 100 ml Äthyläther gewaschen und bei 40 C unter vermindertem Druck getrocknet wurde.

Hierbei wurden 53,5 g Phthalidinestertosylat von Cephadroxyl erhalten.

K.P. = 3,1%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken /5c/_D (c = 1, MeOH) = +92° auf Trockenbasis

e]^% bei 263 nm = 123

1 cm

Mikrobiologischer Titer: 553 ug/mg als wasserfreies

Cephadroxyl.

Beispiel 4 Phthalidinestemapsilat von Cephadroxyl (Taldroxylnapsilat)

In einen Reaktionskolben wurden 350 ml Methylenchlorid und 38,25 g (0,1 Mol) Phthalidinesterhydrochlorid von 7-ADCA gegeben. Bei 15°C wurden 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin, anschließend 58 g (1 Mol) Propylenoxid und, noch bei 15°C, 27,1 g (0,102 Mol) D(-)p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 30°C erhitzt, und nach 1,5 Stunden war die Reaktion vollendet. Die Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter HCl auf pH 1,0 eingestellt, worauf die Phasen getrennt wurden. Die Methylenchloridphase wurde erneut mit 50 ml Eiswasser gewaschen und dann erneut getrennt.

Die Methylenchloridphase wurde mit 200 ml Wasser in Schichten getrennt. Bei 0°C wurden 24,8 g (0,1 Mol) ß-Naphthalinnatriumsulfonatmonohydrat zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit 37%iger HCl auf 1,2-1,5 eingestellt, und nach halbstündigem Rühren wurden die Phasen· getrennt.

Die MeÜiylenchloridlösung, die das Phthalidinesternapsilat von Cephadroxyl (Taldroxylnapsilat) enthielt, wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 1100 ml'Äthyläther verdünnt. Hierbei wurde ein weißes kristallines Produkt erhalten, das nach Kristallisation für 20 Minuten filtriert, mit 100 ml Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet wurde. Hierbei wurden 55 g des vorstehend genannten Produkts erhalten.

K.F. = 2,3%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken /?<J_D (c =■■; 1, MeOH) = +89° auf Trockenbasis

e1^% bei 263 nm = 118
1 cm

Mikrobiologischer Titer: 510 ug/mg als wasserfreies

Cephadroxyl

Beispiel 5

Phthalidinesterhydrochlorid von Cephradin (Talphradinhydrochlorid)

Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wurde mit den gleichen Mengen wiederholt, wobei jedoch 21,2 g (0,102 Mol) D(-)Dihydrophenylglycinchloridhydrochlorid (an Stelle von p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid) verwendet wurden. Hierbei wurden 43,9 g Phthalidinesterhydrochlorid von Cephadin erhalten.

K.F. = 2,3%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken £k/_D (C=I, MeOH) : +59° auf Trockenbasis Mikrobiologischer Titer: 655 ug/mg als wasserfreies

Cephradin.

Beispiel 6
Phthalidinestertosylat von Cephradin (Talphradintosylat)

Der in Beispiel 3 beschriebene Versuch wurde mit den gleichen Mengen wiederholt, wobei jedoch 21,2 g (0,102 Mol) Di-jDihydrophenylglycinchloridhydrochlorid (an Stelle von D(-)p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid) verwendet wurden. Hierbei wurden 55,5 g Phthalidinestertosylat von

Cephradin (Talphradintosylat) erhalten.

K.F. = 1,3%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken /c<7_D (c = 1, MeOH) : +43° auf Trockenbasis Mikrobiologischer Titer: 523 ug/mg als wasserfreies

Cephradin.

Beispiel 7 Phthalidinesternapsilat von Cephradin (Talphradinnapsilat)

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wurde mit den gleichen Mengen durchgeführt mit dem Unterschied, daß 2 1,2 g (0,102 Mol) D(-)Dihydrophenylglycinchloridhydrochlorid (an Stelle von D(-)p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid verwendet wurden. Hierbei wurden 56 g Phthalidinesternapsilat von Cephradin (Talphradinnapsilat) erhalten.

K.F. = 2,6%

DünnschichtChromatographie = einzelner Flecken /ö(J_O (c = 1, MeOH): +43° auf Trockenbasis Mikrobiologischer Titer: 507 pg/mg als wasserfreies

Cephradin

Beispiel 8

Pivalinsäureesterhydrochlorid von 7-ADCA

In einen Reaktionskolben wurden 19OO ml Dimethylformamid, 214 g (1 Mol) 7-ADCA und 150,45 g (1 Mol) Chlormethylpivalat gegeben. Das Gemisch wurde auf 40⁰C erhitzt und · innerhalb von 2 Stunden mit 101 g (1 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 40°C gerührt. Die hierbei erhaltene Suspension wurde filtriert. Der erhaltene Rückstand enthielt nicht umgesetztes 7-ADCA und Triäthylaminhydrochlorid (Gewinnung 53g). Das Filtrat wurde auf 0 C gekühlt, mit 3500 ml Wasser verdünnt und mit 37%iger HCl auf pH 1,8 eingestellt-, worauf es mit 500 ml Äthyläther extrahiert wurde. Die erhaltene wäßrige Phase wurde mit 2000 ml CH₂Cl₂ extrahiert und dann erneut mit 800 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Na„S0. getrocknet und unter vermindertem

- 1O -

Druck eingedampft. Hierbei wurde ein öl erhalten, das mit Acc hon -/erhoLlt wurde. Das hierbei erhaltene kristalline Produkt wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei wurden 204 g Pivalinsäureesterhydrochlorid von 7-ADCA erhalten.

K.F. = 1,2%

/^7_D (c = 1%, MeOH): +65°

Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid als Lösungsmittel und bei Verwendung von Diäthylamin an Stelle von Triäthylamin als Base wurden analoge Ergebnisse erhalten.

Beispiel 9

Pivalinsäureesterhydrochlorid von Cephradin (Pivphradinhydrochlorid)

In einen Reaktionskolben wurden 300 ml CH-Cl- und 36,44 g (0,1 Mol) Pivalinsäureesterhydrochlorid von 7-ADCA gegeben. Bei 20°C wurden 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und anschließend 55 g Propylenoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt und mit 21,5 g D(-)Dihydrophenylglycinehloridhydrochlorid versetzt. Die Temperatur wurde auf +20⁰C gebracht und 1,5 Stunden bei 20°C gehalten. Das Gemisch wurde auf 0 C gekühlt, mit 150 ml Eiswasser versetzt und mit konzentrierter HCl auf pH 1,0 eingestellt, ' worauf die Phasen getrennt wurden. Die Methylenchloridphase wurde erneut mit 100 ml Wasser bei pH 1,0 gewaschen, worauf dekantiert und die organische Phase über wasserfreiem Na SO. getrocknet wurde. Die hierbei erhaltene organische Phase wurde mit 1500 ml Äthyläther verdünnt, wobei ein feines kristallines Produkt von weißer Farbe erhalten wurde, das nach Kristallisation für 1 Stunde abfiltriert, mit 100 ml Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40⁰C getrocknet wurde. Hierbei wurden 42,3 g Pivalinsäureesterhydrochlorid von Cephradin erhalten.

K.F. = 2,5%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken

Elutionsmittel: CH₃CN/HCOOH 20:1
/cc/_O (c = 1%, MeOH): +60° auf Trockenbasis ^E]^% _cm ^{bei 262 nm: 155}

Mikrobiologischer Titer: 677 ug/mg als wasserfreies

Cephradin

Beispiel 10

Pivalinsäureestertosylat von Cephradin (Pivphradintosylat) In einen Reaktionskolben wurden 330 ml CH-CIp und 36,44 g (0,1 Mol) Pivalinsäureesterhydrochlorid von 7-ADCA gegeben. Bei 15°C wurden 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin (TEA) und anschließend 58 g Propylenoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 10⁰C gekühlt und mit 21,5 g D(-)Dihydrophenylglycinchloridhydrochlorid versetzt. Die Temperatur wurde auf etwa +20⁰C eingestellt und 1,5 Stunden bei 20⁰C gehalten. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, mit 150 ml Eiswasser versetzt und mit konz. HCl auf pH 1,0 eingestellt, worauf die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde erneut mit 100 ml Wasser bei pH 1,0 gewaschen und dann dekantiert. Die hierbei erhaltene organische Phase wurde mit 200 ml Wasser in Schichten getrennt. Bei O⁰C wurden 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt, worauf der pH-Wert auf 1,2 - 1,5 eingestellt wurde. Nach einer Rührdauer von 30 Minuten wurden die Phasen getrennt·. Die das Produkt

enthaltende MethylenchJori ι !lösung wurde über Natriiimsuflat getrocknet, filtriert und mit 1200 ml Petroläther verdünnt. Hierbei wurde ein feines weißes kristallines Produkt erhalten, das 30 Minuten gerührt, abfiltriert, mit 100 ml Petroläther gewaschen und bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Hierbei wurden 53 g Pivalinsäuretosylester von Cephradin (Pivradintosylat) erhalten.

K.F. = 2,1%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken &Jr, (^{c = 1%}' ^Me0H) ^{: 47}° ^auf Trockenbasis.

Mikrobiologischer Titer: 5 3 ug/mg

Beispiel 11

Pivaleinsäureesternapsilat von Cephradin (Pivphradinnapsilat)

Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wurde unter Ver-Wendung der gleichen Mengen wiederholt, wobei jedoch 24,8 g {0,1 Mol) Natriumsalz von ß-Naphthalinsulfonsäuremonohydrat zugesetzt wurden und Pivphradinnapsilat als kristalliner Feststoff erhalten wurde.

Ausbeute: 52 g Pivalinsäureesternapsilat von Cephadrin (Pivphradinnapsilat).

K. I·¹. ■--■ I , 8 '4

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken IÖL/_D (c = 1%, MeOH): +45° auf Trockenbasis Mikrobiologischer Titer: 529 pg/mg als wasserfreies Cephradin.

Beispiel 12

Pivalinsäureesterhydrochlorid von Cephadroxyl (Pivdroxylhydrochlorid)

In einen Reaktionskolben wurden zuerst 400 ml CH₀Cl₉ und dann 36,44 g (0,1 Mol) Pivalinsäureesterhydrochlorid von 7-ADCA gegeben. Bei 10°C wurden 10,1 g (0,1 Mol) TEA und 60 g Propylenoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf O⁰C gekühlt und mit 27,4 g (0,103 Mol) D(-)p-Hydroxyphenylglycinchloridhydrochlorid-hemidioxansolvat versetzt, 5 während die Temperatur bei etwa 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 20 C stehen gelassen. Es wurde dann auf O⁰C gekühlt, mit 200 ml Eiswasser versetzt und mit konzenliri erüer UCi auf pH 1 ,0 eingestellt, worauf die Phasen getrennt wurden. DLe Methylenchloridphase wurde erneut mit 100 ml Wasser bei pH 1,0 gewaschen.

Die hierbei erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und mit 1500 ml Petroläther verdünnt. Ein kristallines weißes Produkt wurde erhalten, das 30 Minuten gerührt, filtriert, mit 200 ml Petroläther gewaschen und bei 40 C unter verminder-

31152U

tem Druck getrocknet wurde. Hierbei wurden 41 g Pivalinsäureesterhydrochlorid von Cephadroxyl (Pivdroxylhydrochlorid) erhalten.

K.F. = 2,1%

5. Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken; Elutions-

mittel CI^CN/HCOOH 20:1

/<*7_D (c = 1%, MeOH): +120° auf Trockenbasis

Mikrobiologischer Tiber: 700 jig/mg als wasserfreies

Cephadroxyl

Beispiel 13

Pivalinsäureestertosylat von Cephradroxyl (Pivdroxyltosylat)

Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wurde mit den gleichen Mengen wiederholt. Die Methylenchloridphase wurde mit 200 ml Wasser in Schichten getrennt, dann mit 19g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und auf pH 1,2 eingestellt. Nach 30 Minuten wurden die Phasen getrennt. Die MeLhylenchlorj-diJohicht wurde ülxir Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise in 30 Minuten unter Rühren zu 1300 ml Petroläther gegeben.

Das hierbei gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 200 ml Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40⁰C getrocknet. Hierbei wurden 55 g Pivalinsäureestertosylat von Cephadroxyl (Pivdroxyltosylat) erhalten.

K.F. = 1,8%

Dünnschichtchromatographie: einzelner Flecken /äJ_O (c = 1%, MeOH): +93° auf Trockenbasis Mikrobiologischer Titer: 550 iig/mg als wasserfreies Cephadroxyl.

Beispiel 14

Pivalinsäureesternapsilat von Cephadroxyl (Pivdroxylnapsilat)

Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wurde mit den gleichen Mengen wiederholt. Die nach dem Waschen mit Wasser

et li.il I cm· McI liylciichlorid:!chic:hi. wurde mit 250 ml Wasser in Schichten getrennt, mit 24,8 y (0,1 Mol) des Natriumsalzes von ß-Naphthalinsulfonsäuremonohydrat versetzt und auf pll 1,2 - 1,3 eingestellt. Nach 30 Minuten wurden die Phasen !3 getrennt. Das erhaltene Methylenchlorid wurde über Natriumsulfat ζ

getrocknet, filtriert und tropfenweise in 30 Minuten zu 1500 ml Petroläther gegeben. Das hierbei gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 200 ml Petroläther gewaschen und bei 40⁰C unter vermindertem Druck getrocknet. '10 Hierbei wurden 56,6 g Pivalinsäureesternapsilat von Cephadroxyl (Pivdroxylnapsilat) erhalten.

K.F. = 2,3%

Dünnschi.clitchromatographie : einzelner Flecken /ö(J_O (c = 1%, MeOH) = +90° auf Trockenbasis eJ^% bei 262 mn = 120

I Olli

Mikrobiologischer Titer: 5 39 ug/mg als wasserfreies

Cephadroxyl.

Bei allen vorstehend beschriebenen Versuchen würde die Verwendung anderer HCl-Akzeptoren, z.B. Natriumbicarbonat und Acetamid, an Stelle von Propylenoxid zu analogen Ergebnissen führen.

Claims

VON KREISLER SCHÖNWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER PATENTANWÄLTE Dr.-Imj. von Kreisler 1 1973 DOBFAR S.p.A. Via Marzabotto Vimercate 20059 (Milano) Italien Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln W/AX 14. April 1981 DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF D-5000 KÖLN 1 Ester von Desacetoxycephalosporinen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Patentansprüche

1. Ester von Desacetoxycephalosporinen der Formel

-S

R-CH-CONHCH I NH-

cn.,

COOR

(D

in der R eine Gruppe der Formel ά \\— oder H-

und

eine Gruppe der Formel DH.

oder -CH₂-OCOC

ist.

2. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Estern der Formel (I).

i- *ΐ "t

3. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Estern der Formel (I) aus der aus den Hydrochloriden, p-Toluolsulfonaten und ß-Naphthalinsulfonaten dieser Ester bestehenden Gruppe.

4. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-ADCA mit Bromphthalid oder Chlormethylpivalat in Gegenwart eines Alkylamins in einem Lösungsmittel aus der aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und Formamid bestehenden Gruppe bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 70°C umsetzt und hierdurch einen Ester von 7-ADCA bildet, den Ester in einem chlorierten aprotischen polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors mit dem Chloridhydrochlorid von D(-)Dihydrophenylglycin oder D(-)p-Hydroxyphenylglycin umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch nach einer Wäsche mit saurem Wasser bei pH 1,0 bis 4,0 und Zugabe einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure als Salze durch Behandlung mit einem Lösungsmittel aus der aus Äthyläther und Petroläther bestehenden Gruppe isoliert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als pharmazeutisch unbedenkliche Säure Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und/oder ß-Naphthalinsulfonsäure verwendet.