CH652406A5

CH652406A5 - Esteri delle desacetossi cefalosporine loro sali e procedimenti per il loro ottenimento.

Info

Publication number: CH652406A5
Application number: CH1982/81A
Authority: CH
Inventors: Marco Falciani; Renato Broggi
Original assignee: Dob Far Spa
Priority date: 1980-04-17
Filing date: 1981-03-24
Publication date: 1985-11-15
Also published as: YU101681A; IT1141286B; NL8101482A; FR2480753B1; US4388460A; JPH0250916B2; GB2074157A; DE3115244A1; IL62376A; IT8021463A0; JPS56147789A; FR2480753A1; CA1171405A; GB2074157B

Description

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2

RIVENDICAZIONI 1. Esteri di desacetossi cefalosporine aventi formula

R-CH-CONHCH —CH NFL [ I

0

C00Rh ove R è scelto dal gruppo costituito da:

e HO.

ed Rx è scelto dal gruppo costituito da:

o

-CH2-0C0C(CH3)3

La presente invenzione ha per oggetto nuovi esteri delle desacetossi cefalosporine, in particolare della cefradina e del Cefadroxil, loro sali e procedimenti per il loro ottenimento.

Tali esteri hanno formula di struttura

R-CH-CONHCH i nh9

Or

' \

Nx

L'invenzione riguarda anche i sali farmaceuticamente accettabili degli esteri di formula (I) ed in particolare i cloridrati, i paratoluen solfonati e ß.naftalin solfonati.

Gli esteri di formula (I) vengono ottenuti per reazione s del 7ADCA con bromoftalide o clorometil pivalato in presenza di una alchilamina, in un solvente scelto dal gruppo costituito da dimetilformamide, dimetilsolfossido, dimetil-acetamide, formamide ad una temperatura compresa tra 0°C e 70°C per dare un estere del 7ADCA il quale viene io fatto reagire, in solvente organico polare aprotico clorurato ed in presenza di un accettore di acido cloridrico con cloruro cloridrato della D(—) diidrofenilglicina o della D(—) p-idrossifenilglicina, dalla miscela di reazione i composti di formula (I) venendo isolati sotto forma di sali dopo la-15 vaggi con acqua acida a pH tra 1 e 4 ed aggiunta di un acido farmaceuticamente accettabile per trattamento con un solvente scelto da gruppo costituito da etere etilico, etere di petrolio ed esano.

I composti di formula (I) ed i loro sali sono antibiotici 2o aventi attività simile a quella della cefradina e Cefadroxil.

La cefradina e il Cefadroxil sono composti aventi formula:

2. Sali farmaceuticamente accettabili degli esteri di formula (I) secondo la rivendicazione 1.

3. Sali secondo la rivendicazione 2, scelti dal gruppo costituito dai cloridrati, p-toluensolfonati e ß-naftalin-solfo-nati di esteri di formula (I).

4. Procedimento per l'ottenimento dei sali degli esteri di formula (I) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa ragire il 7 ADCA con bromoftalide o clo-rometilpivalato in presenza di una alchilammina, in un solvente scelto dal gruppo costituito da dimetilformamide, dimetilsolfossido, dimetilacetamide, formamide, aduna temperatura compresa tra 0°C e +70°C, per dare un estere del 7ÀDCA il quale viene fatto reagire, in un solvente organico polare aprotico clorurato ed in presenza di un accettore di acido cloridrico, con cloruri cloridrati della D(—) diidrofenilglicina e D(—) p.idrossifenilglicina, dalla miscela di reazione i composti di formula (I) venendo isolati sotto forma di sali, dopo lavaggi con acqua acida a pH tra 1 e 4, ed aggiunta di un acido farmaceuticamente accettabile, per trattamento con un solvente scelto dal gruppo costituito da etere etilico ed etere di petrolio.

5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto acido farmaceuticamente accettabile è scelto dal gruppo costituito da acido cloridrico, acido p-toluensolfonico e ß-naftalensolfonico.

25 R-CH-CONHCH

\

NH,

(

0'

I— CH,

35 ove R =

ove R

" H0-<(o)>-

(II)

C00H

(radicale 1,4-cicloesadienile) (radicale p-idrossifenile)

U CH.

(I)

C00R.

La cefradina è un prodotto di per sé ben noto, descritto nel brevetto U.S. 3 485 812.

Il Cefadroxil è un prodotto di per sé ben noto, descritto 45 nel brevetto U.S.A. 3 985 741.

Una delle caratteristiche dei nuovi esteri è quella che essi, una volta assorbiti nell'organismo, si idrolizzano liberando nel tempo gli antibiotici da cui essi derivano. Questa liberazione degli antibiotici originari protratta nel tempo so garantisce il mantenimento di livelli ematici elevati in modo prolungato.

Al fine di rendere più chiara la comprensione delle caratteristiche dell'invenzione, verranno ora descritti alcuni esempi non limitativi di attuazione della stessa.

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Esempio 1

In un pallone di reazione si introducono 2000 mi di dimetilformamide poi 214 g (1 mole) di 7ADCA e 213 g (1 mole) di bromoftalide, si scalda a 35°C e si inizia a goc-60 ciolare 101 g (1 mole) di trietilamina completando l'aggiunta in 3 h. Finita l'aggiunta si lascia in agitazione 2 h a 35°C, si raffredda a 0°C e si diluisce con 4000 mi di HzO, si aggiusta il pH a 1 con HCl 37% e si aggiungono 3000 mi di CH2C12; si separano le fasi e lo strato acquoso si estrae 65 ancora con 1000 mi di CH2C12.

Le fasi metileniche si riuniscono, si seccano su NajSOj anidro e si evaporano a 40°C fino al 50% del volume. La fase metilenica si gocciola in 30' in 4000 mi di etere

3

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di petrolio; si ottiene un prodotto paglierino, che dopo Ih in agitazione si filtra, si lava con etere di petrolio e si secca a 40°C. Si ottengono g 190 di cloridrato estere ftalidico del 7ADCA.

K.F. 0,3%

[«]„ (c = 1 MeOH) = +75°

TLC = Macchia singola

Usando come solvente dimetilsolfossido o dimetilacet-amide anziché DMF si ottengono risultati analoghi. Utilizzando dietilamina, invece che trietilamina si ottengono gli stessi risultati.

Esempio 2

Cloridrato estere ftalidico del Cefadroxil (taldroxil cloridrato)

In un pallone di reazione si introducono 380 mi di metilene cloruro, quindi 38,25 g (0,1 mole) di cloridrato estere ftalidico del 7ADCA. A 15°C si aggiungono 10,1 (0,1 mole) di trietilamina per liberare l'acido cloridrico del cloridrato, quindi 58 g di propilenossido (1 mole), poi sempre a 15°C 27,1 g (0,102 moli) di D(—)p-idrossifenilglicina clo-rurocloridrato Emidiossansolvato. Si scalda a 25°C e dopo Ih e 30' la reazione è completa. Si raffredda a 0°C e si aggiungono 100 mi di H20, si aggiusta il pH a 1 con HCl concentrato e si separano le fasi; la fase metilenica si estrae ancora con 50 mi di H20 gelata a pH 1. La fase metilenica contenente il prodotto si secca su Na^SO^ si filtra e si diluisce con 1500 di etere di petrolio. Si ha formazione di un prodotto bianco cristallino che dopo 2h in agitazione si filtra, si lava con etere di petrolio e si secca a 40°C. Si ottengono 39,8 g di cloridrato estere ftalidico del cefadroxil--taldroxil cloridrato).

K.F. 3,2% TLC = Macchia singola (eluente : acido formico 1 : acetonitrile 20)

[a]D (c = 1, MeOH) = 155° su base secca E}*, a 163 nm = 153

Titolo microbiologico = 665 mcg/mg come Cefadroxil anidro.

Esempio 3

Tosilato estere ftalidico del Cefadroxil (Taldroxil tosilato)

In un pallone di reazione si introducono 330 mi di metilene cloruro e 38,25 g (0,1 mole) di cloridrato estere ftalidico del 7ADCA. A 15°C si aggiungono 10,1 g (0,1 mole) di trietilamina per liberare l'acido cloridrico del cloridrato, poi 58 g di propilenossido (1 mole) e, sempre a 15°C, 27,1 g (0,102 moli) di D(—)paraidrossifeniIglicina cloruro cloridrato emidiossansolvato. Si scalda a 30°C e dopo Ih e 30' la reazione è completa. Si raffredda a 0°C e si aggiungono 100 mi di H20; si aggiusta il pH a 1 con HCl concentrato e si separano le fasi; la fase metilenica si estrae ancora con 50 mi di H20 gelata a pH 1. Si separa nuovamente e alla fase metilenica si stratificano 200 mi di HaO e a 0°C si aggiungono 19 g (0,1 mole) di acido paratoluensolfonico monoidrato; si aggiusta il pH a 1,2-1,5 e dopo 30' in agitazione si separano le fasi. La soluzione metilenica contenente tosilato estere ftalidico del Cefadroxil (taldroxil tosi-lato), si secca su magnesio solfato, si filtra e si diluisce con 1000 mi di etere etilico.

Si ottiene un prodotto bianco cristallino che, dopo Ih in cristallizzazione, si filtra, si lava con 100 mi di etere etilico e si secca a 40°C sotto vuoto.

Si ottengono 53,5 g di tosilato estere ftalidico del Cefadroxil.

K.F. 3,1%

TLC = Macchia singola [a]D (c = 1, MeOH) = +92° sul secco E a 263 nm = 123 s Titolo microbiologico = 553 mcg/mg come Cefadroxil anidro.

Esempio 4

Napsilato estere ftalidico del Cefadroxil (taldroxil napsilato)

io

In un pallone di reazione si introducono 350 mi di metilene cloruro, 38,25 g (0,1 mole) di cloridrato estere ftalidico del 7ADCA. A 15°C si aggiungono 10,1 g (0,1 mole) di trietilamina poi 58 g di propilenossido (1 mole) e sempre 15 a 15°C 27,1 g (0,102 moli) di D(—)p-idrossi fenilglicina cloruro cloridrato. Si scalda a 30°C e dopo Ih e 30' la reazione è completa. Si raffredda a 0°C e si aggiungono 110 mi di H20. Si aggiusta il pH a 1 con HCl concentrato e si separano le fasi; la fase metilenica si lava ancora con 50 mi 20 di H20 gelata, si separa nuovamente e alla fase metilenica si stratificano 200 mi di HzO. A 0°C si aggiungono 24,8 g (0,1 mole) di ß-naftalinsolfonato sodico monoidrato; si aggiusta il pH a 1,2-1,5 con HCl 37% e dopo 30' in agitazione si separano le fasi. La soluzione metilenica contenen-25 te napsilato estere ftalidico del cefatroxil (taldroxil napsilato) si secca su sodio solfato, si filtra e si diluisce con 1100 mi di etere etilico.

Si ottiene un prodotto bianco cristallino che dopo 20' in cristallizzazione si filtra, si lava con 100 mi di etere eti-30 lieo. Si secca a 40°C sotto vuoto e si ottengono 55 g del prodotto sopra indicato.

K.F. 2,3%

TLC = Macchia singola [a]D (c == 1 MeOH) = +89° sul secco 35 E a 263 nm =118

Titolo microbiologico = 510 mcg/mg come Cefadroxil anidro.

Esempio 5

40 Cloridrato estere ftalidico della cefradina

(talfradina cloridrato)

Si segue esattamente la stessa tecnica con gli stessi quantitativi descritti nell'esempio 2, tranne che si usano 21,2 g 45 (0,102 mole) di D(—)diidrofenilglicina cloruro cloridrato (invece di p-idrossi fenilglicina cloruro cloridrato). Si ottengono 43,9 g di cloridrato estere ftalidico della cefradina. K.F. 2,3%

TLC = Macchia singola so [a]D (c = 1, MeOH) = +59° sul secco E1,1^ a263nm=150

Titolo microbiologico = 655 mcg/mg come cefradina anidra.

Esempio 6

55 Tosilato estere ftalidico della cefradina

(talfradina tosilato)

Si segue esattamente la stessa tecnica, con gli stessi quantitativi descritti nell'esempio 3, tranne che si usano 60 21,2 g (0,102 mole) di D(—)diidrofeniglicina cloruro cloridrato [anziché D(—)p-idrossi fenilglicina cloruro cloridrato]. Si ottengono 55,5 g di tosilato estere ftalidico della cefradina (Talfradina tosilato).

K.F. 1,3%

65 TLC = Macchia singola

[a]D (c = 1, MeOH) +43° sul secco Titolo microbiologico = 523 mcg/mg come cefradina anidra.

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4

Esempio 7

Napsilato estere ftalidico della cefradina (talpirina napsilato)

Si segue la stessa tecnica con gli stessi quantitativi descritti nell'esempio 4, tranne che si usano 21,2 g (0,012 mole) di D(—Jdiidrofenilglicina cloruro cloridrato [anziché D(—) p.idrossi fenilglicina cloruro cloridrato]. Si ottengono 56 g di napsilato estere ftalidico della cefradina (Talfradina napsilato).

K.F. 2,6%

TLC = Macchia singola [a]D (c = 1, MeOH) +43° sul secco Titolo microbiologico = 507 mcg/mg come cefradina anidra.

Esempio 8 Cloridrato estere pivalico del 7ADCA

In un pallone di reazione si introducono 1900 mi di di-metil formamide, poi 214 g (1 mole) di 7ADCA e 150,45 g (1 mole) di clorometil pivalato, si scalda a 40°C e in 2h si aggiungono 101 g (1 mole) di trietilamina. Si lascia in agitazione a 40°C per 6h. La sospensione ottenuta si filtra; il residuo è costituito da trietilamina cloridrato e 7ADCA non reagito. Se ne recuperano 53 g. Il filtrato si raffredda a 0°C e si diluisce con 3500 mi di H20, si aggiusta quindi il pH a 1,8 con HCl 37% e si esegue una estrazione con 500 mi dì etere etilico. La fase acquosa risultante si estrae con 2000 mi di CH2C12, si separa e si estrae ancora con 800 mi di CH2C12.

Si riuniscono gli estratti metilenici che si seccano con Na.2S04 e si evaporano sotto vuoto.

Si ottiene un olio che si sgrana con acetone.

Il prodotto cristallino ottenuto si filtra, si lava con acetone e si secca a 40°C sotto vuoto.

Si ottengono 204 g di cloridrato estere pivalico del 7ADCA.

K.F. 1,2%

[a]D (c = 1%, MeOH) +65°

Utilizzando come solvente dimetilsolfossido o dimetil-acetamide si ottengono risultati analoghi; utilizzando come base dietilamina anziché trietilamina si hanno risultati ana-loglhi.

Esempio 9

Cloridrato estere pivalico della cefradina (pivfradina cloridrato)

In un pallone di reazione si caricano 300 mi di CH2C12 e 36,44 g (0,1 mole) di cloridrato estere pivalico del 7ADCA. A 20°C si aggiungono 10,1 g (0,1 mole) di trietilamina, poi 55 g di propilenossido. Si raffredda a 10°C e si aggiungono 21,5 g di D(—)diidrofenilglicina cloruro cloridrato, si contiene la temperatura entro i +20°C e si lascia a 20°C per Ih e 30'.

Si raffredda a 0°C e si aggiungono 150 mi di H20 gelata, si aggiusta il pH a 1 con HCl concentrato, si separano le fasi; la fase metilenica si lava ancora con 100 mi di H20 a pH 1, si decanta e la fase organica si secca su Na2S04 anidro e si filtra. La fase organica così ottenuta si diluisce con 1500 mi di etere etilico, si ottiene un bel prodotto cristallino bianco che dopo 1 h in cristallizzazione si filtra, si lava con 100 mi di etere etilico e si secca a 40°C sotto vuoto.

Si ottengono 42,3 g di cloridrato estere pivalico della cefradina.

K.F. 2,5%

TLC = Macchia singola Eluente: CH3CN 20 : HCOOH 1 [a]D (c = 1% MeOH) +60° sul secco E^°m a 262 nm = 155

Titolo microbiologico = 677 mcg/mg come cefradina anidra.

Esempio 10

Tosilato estere pivalico della cefradina (Pivfradina tosilato)

In un pallone di reazione si caricano 330 mi di CH2C12, 36,44 g (0,1 mole) di cloridrato estere pivalico del 7ADCA. A 15°C si aggiungono 10,1 g (0,1 mole) di trietilamina (TEA) poi 58 g di propilenossido. Si raffredda a 10°C e si aggiungono 21,5 g D(—)diidrofeniIglicina cloruro cloridrato, si contiene la temperatura entro i +20° e si lascia a 20°C per Ih e 30'.

Si raffredda a 0°C e si aggiungono 150 mi di H20 gelata, si aggiusta il pH a 1 con HCl concentrato e si separano le fasi, e la fase organica si lava ancora con 100 mi H20 a pH 1, si decanta e alla fase organica così ottenuta si stratificano 200 mi di H20. A 0°C si aggiungono 19 g (0,1 mole) di acido paratoluen solfonico monoidrato; si aggiusta il pH a 1,2-1,5 e dopo 30' in agitazione si separano le fasi. La soluzione metilenica contenente il prodotto si secca su sodio solfato, si filtra e si diluisce con 1200 mi di etere di petrolio.

Si ha formazione di un bel prodotto bianco cristallino che dopo 30' in agitazione si filtra, si lava con 100 mi di etere petrolio e si secca a 40°C sotto vuoto.

Si ottengono 53 g di tosilato estere pivalico della cefradina (Pivfradina tosilato)

K.F. 2,1%

TLC = Macchia singola

[a]D (c = 1%, MeOH) = 47° sul secco

Titolo microbiologico = 53 mcg/mg

Esempio 11

Napsilato estere pivalico della cefradina (pivpirina napsilato)

Seguendo la stessa tecnica e gli stessi quantitativi descritti nell'esempio 10 ma aggiungendo 24,8 g (0,1 mole) di sale sodico dell'acido ß-naftalin solfonico monoidrato si ottiene la pivfradina napsilato come solido cristallino. Resa 52 g di napsilato estere pivalico della cefradina (pivfradina napsilato).

K.F. 1,8%

TLC = Macchia singola [a]D (c = 1%, MeOH) +45° sul secco Titolo microbiologico = 529 mcg/mg come cefradina anidra.

Esempio 12

Cloridrato estere pivalico del Cefadroxil (pivdroxil cloridrato)

In un pallone di reazione si caricano nell'ordine 400 mi di CH2C12 e 36,44 g (0,1 mole di cloridrato estere pivalico del 7ADCA. A 10 °C si aggiungono 10,1 g (0,1 mole) di TEA e 60 g di propilenossido. Si raffredda a 0°C e si aggiungono 27,4 g (0,103 moli) di D(—)p.idrossi fenilglicina-cloruro cloridrato emidiossan solvato, si contiene la temperatura entro i +20° e si lascia a 20°C per Ih e 45'. Si raffredda a 0°C e si aggiungono 200 mi di H20 gelata, si aggiusta il pH a 1 con HCl concentrato e si separano le fasi. La fase metilenica si lava ancora con 100 mi di HzO a pH 1. La fase organica così ottenuta si secca su Na2S02

j io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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anidro, si filtra e si diluisce con 1500 mi di etere di petrolio. Si ha formazione di un prodotto bianco cristallino che dopo 30' in agitazione si filtra, si lava con 200 mi di etere di petrolio, si secca a 40°C sotto vuoto.

Si ottengono 41 g di cloridrato estere pivalico del Cefadroxil (pivdroxil cloridrato).

K.F. 2,1%

TLC = Macchia singola Eluente = CHSCN 20 : HCOOH 1 [a]D (c = 1%, MeOH) = +120° sul secco Titolo microbiologico = 700 mcg/mg come Cefadroxil anidro.

Esempio 13

Tosilato estere pivalico Cefadroxil (pivdroxil tosilato)

Si segue la stessa tecnica con gli stessi quantitativi descritti nell'esempio 12. Alla fase metilenica si stratificano 200 mi di H20, quindi si aggiungono 19 g (0,1 mole) di acido p.toluen solfonico monoidrato, si aggiusta il pH a 1,2 e dopo 30' si separano le fasi. Lo strato metilenico si. secca su magnesio solfato, si filtra e si gocciola il filtrato in 30' in 1300 mi di etere di petrolio posto in agitazione. Il prodotto cristallino formatosi si filtra, si lava con 200 mi di etere di petrolio e si secca a 40°C sotto vuoto.

Si ottengono 55 g di tosilato estere pivalico del Cefadroxil (Pivdroxil tosilato).

K.F. 1,8%

TLC = Macchia singola

[a]D (c = 1% MeOH) = +93° sul secco E^ra a 262 nm = 127

Titolo microbiologico = 550 mcg/mg come Cefadroxil anidro.

5 Esempio 14

Napsilato estere pivalico del Cefadroxil (pivdroxil napsilato)

Si segue la stessa tecnica con gli stessi quantitativi de-io scritti nell'esempio 12. Alla fase metilenica, ottenuta dopo i lavaggi con H20, si stratificano 250 mi di H20 e si aggiungono 24,8 g (0,1 mole) di sale sodico dell'acido ß-nafta-lin solfonico monoidrato, si aggiusta il pH a 1,2-1,3 e dopo 30' si separano le fasi.

i5 II metilene ottenuto si secca con sodio solfato, si filtra e si gocciola in 30' a 1500 mi di etere petrolio.

Il prodotto cristallino formatosi si filtra, si lava con 200 mi di etere di petrolio e si secca a 40°C sotto vuoto. Si ottengono 56,6 g di napsilato estere pivalico del ce-20 fadroxil (pivdroxil napsilato).

K.F. 2,3%

TLC = Macchia singola [a]D (c = 1%, MeOH) = +90° sul secco ' E^°m a 262 nm = 120

25 Titolo microbiologico = 539 mcg/mg come Cefadroxil anidro.

In tutti gli esempi sopra descritti l'uso di accettori di HCl diversi dal propilenossido, come sodio bicarbonato ed acetamide, porta a risultati analoghi.

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