FI64596B - Foerfarande foer framstaellning av 9-(2,6-dihalogenbensyl) adenin vaesentligen fri fraon 3-isomeren - Google Patents

Description

RHr^l rBl KUULUTUSjULKAISU

Ma IBJ (”) UTLAGG NI NGSSKRI FT 64 5 96 C /40 F-ter.Ui nyonncUy 12 12 1933 ^ Patent ecddelat (51) Kv.ik.Va.3 C 07 D 473/34- // C 07 D 473/00 SUOMI—FINLAND (M) Patunttlhakumu* — Pttennnseknln| 780200 (22) H»k»ml»ptW4—Ans6lcnlng*d*g 23.01.78 ' * (23) AlkupUvt—GHtlgheud·! 23.01.78

(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offanttlg qQ_ qQ_ -jQ

Patentti- ja rekisterihallitut ....

_ . . . (44) Nihttvikslpanon ft kuuLJullulsun pvm.— οη no o,

Patent· och registerstyrelaen AraBkan utlagd och utMtcrKtun publlcerad υο* -5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus »Begird prlorttet 07.02.77 14.02.77, 20.10.77 USA(US) 766326, 768235, 81+3919 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Michael Cornells Vander Zvan, Maple Glen, Pennsylvania,

Roger James Tuli, Metuchen, New Jersey, George David Hartman,

Lansdale, Pennsylvania, Leonard Maurice Weinstock, Belle Mead,

New Jersey, Ichiro Shinkai, Westfield, New Jersey, USA(US) (7¾) Oy Roister Ab (54) Menetelmä 3-isomeeristä oleellisesti vapaan 9-(2,6-dihalogeeni-^ bentsyyli)adeniinin valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av 9“(2,6-dihalogenbensyl)adenin väsentligen fri frln 3~ -isomeren

Keksintö koskee uutta menetelmää 3-isomeeristä oleellisesti vapaan 9-(2 ,6-dihalogeenibentsyyli)adeniinin valmistamiseksi alky-loimalla adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuola 2,6-dihalo-geenibentsyylihalogenidilla ja puhdistamalla saatu isomeeriseos.

9-(2,6-dihalogeenibentsyyli)adeniinit, jotka eivät oleellisesti sisällä 3-isomeeriä, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä ennakolta kokkidioosia (US-patentti 3 846 4 26) .

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että alkylointi suoritetaan kiinteä aine-neste- tai neste-neste-kaksi-faasisysteemissä, jolloin a) kiinteä aine-neste-kaksifaasisysteemissä kiinteän faasin muodostaa adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuola ja neste- faasin muodostaa liuos, joka sisältää 2,6-dihalogeenibentsyyli-halogenidia ja oniumsuola-faasinsiirtokatalysaattoria, jonka 2 rakennekaava on: 6 4 5 9 6

© Q

(R)3NR] Z tai θ © (R1)3PR zw jossa R on C1+_^g-alkyyli, R^ on C1_g-alkyyli ja Z® on anioni, joka on kloori, bromi tai jodi, aproottisessa veteen sekoittuvassa tai veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, jolloin veteen sekoittuva liuotin sisältää 0 - noin 5 moolia vettä adeniinisuola-moolia kohti, b) neste-neste-kaksifaasisysteemissä toisen nestefaasin muodostaa adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuolan vesiliuos ja toisen nestefaasin muodostaa liuos, joka sisältää 2,6-dihalogeeni-bentsyylihalogenidia ja oniumsuola-faasinsiirtokatalysaattoria, jonka rakennekaava on: Θ © (R)3NR1 ΊΤ tai Θ ©

(R1)3PR TT

joissa R, R^ ja Z® merkitsevät samaa kuin edellä, aproottisessa veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa; ja (1) saatu isomeeriseos uutetaan laimealla typpihapolla ja (2) saadussa tuotteessa oleva 3-isomeeriseos dealkyloidaan väkevällä rikkihapolla karbeniumioneja sitovan tolueenin tai ksyleeniseoksen läsnäollessa.

Kokkidioosi on laajalle levinnyt siipikarajatauti, jonka saavat aikaan Eimeria-suvun alkueläinten alulle panemat infektiot, jotka aiheuttavat vakavia sairauksia siipikarjan suolistossa ja umpisuolessa. Eräitä merkittävimpiä tällaisia lajeja ovat E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti ja E. maxima. Tätä tautia levittävät yleensä linnut, jotka saavat tarttuvaa organismia saastuneesta lannasta tai maasta, tai saastuneesta rehusta tai juomavedestä. Tämä tauti ilmenee verenvuotona, veren keräytymisenä umpisuoleen, veren kulkeutumisena siipikarjan lantaan, heikkoutena ja ruuansulatushäiriöinä. Tauti johtaa usein eläinten kuolemaan, mutta ankarien infektioiden jälkeen eloon jääneen siipikarjan markki-na-arvo on infektiosta johtuen oleellisesti heikentynyt. Kokkidioosi 64596 on sen vuoksi tauti, jonka taloudellinen merkitys on suuri, ja siksi on suoritettu laajakantoisia tutkimuksia uusien ja parempien menetelmien löytämiseksi siipikarjan kokkidioosi-infektioiden kontrolloimiseksi ja hoitamiseksi.

9-(2 ,6-dihalogeenibentsyyli)adeniineja, jotka ovat käyttökelpoisia kokkidioosi-infektioiden kontrolloimiseksi ja hoitamiseksi, on valmistettu alkyloimalla epäselektiivisesti emäskatalyy-tein adeniinin suolaa vesipitoisissa liuottimissa tai vesipitoisissa proottisissa orgaanisissa liuottimissa. Nämä reaktiot ovat homogeenisia ja nopeita, mutta niiden haittana on se, että niissä saadaan 3-isomeerin ja 9-isomeerin seoksia, joissa 3-isomeerin osuus on suuri.

Seulonta Ames-kokeessa paljastaa, että 3-isomeeri antaa heikon positiivisen tuloksen, ja sen katsotaan olevan todennäköisesti mu-tageeninen. 3-isomeeri-sivutuotteen läsnäolo 9-(2,6-dihalogeeni-bentsyyli)adeniinin joukosssa tekee seoksen näin ollen käyttökelvottomaksi kokkidioosin torjuntaan johtuen siipikarjan lihassa pysyvien jäännösten aiheuttamista ongelmista. Jotta saataisiin käyttökelpoista tuotetta, on toivottavaa, että siinä ei ole oleellista määrää 3-isomeeriä, määriteltynä siten, että havaittavissa oleva määrä on alle 100 ppm.

Alkyloitaessa adeniinia emäs-katalyytein aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidissa ja dimetyylisulfoksidissa, 9-isomeerin suhde 3-isomeeriin nähden saadaan suuremmaksi, mutta haittapuolena on se, että nämä liuottimet ovat kalliita. Myös tuotteen eristäminen muodostuu vaikeammaksi. Reaktioseos on jäähdytettävä kaatamalla se veteen ja suodattamalla talteenotettu tuote, on liuottimen poistamiseksi pestävä toistuvasti. Tämä pienentää saantoa.

Alkylointireaktiossa saatu tuote puhdistuu vain osittain tavanomaisin menetelmin, kuten etanolilla tai vedellä pesemällä ja kiteyttämällä uudelleen liuottimista, kuten etikkahaposta, vesipitoisesta etikkahaposta, dimetyyliformamidista tai dimetyylisulfoksidista. Ravistelemalla tuotetta laimean typpihapon tai tetrafluori-boorihapon (HBF^) kanssa, tuote saadaan myös jonkin verran puhtaammaksi .

Edellä kuvatuilla tavanomaisilla puhdistusmenetelmillä, joissa pestään tai uudelleenkiteytetään raakaa 9-(2,6-dihalogeenibent-syyli)adeniinia, saadaan tuote, joka sisältää noin 4 % 3-isomeeriä.

64596 Täten, esimerkiksi, uutettaessa raakaa 9—(2 —kloori—6-fluoribentsyy— 1 i)adeniinia, jossa on 20 % 3 —isomeeriä laimealla, typpihapon vesiliuoksella, saadaan 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia , jossa on 3-4 % 3-isomeeriä talteen otetun 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)-adeniidin määrän ollessa 96-97 %. Toistettaessa tämä menettely käyttämällä rikastettua 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniidi-näytettä, 3-isomeerin määrää ei saada pienemmäksi kuin noin 0,3 - 0,5 % (3 000 - 5 000 ppm). Tämä johtuu seoksen ilmeisestä taipumuksesta muodostaa kiinteän aineen liuoksia, joissa on 9-isomeeriä ja 3-isomeeriä. Sama hankaluus on otettava huomioon, kun 3-isomeeriä yritetään poistaa suorittamalla kaksi uusintakiteytystä etikkahappoa käyttäen. 3-iso-*· meerin määrä pysyy rajoissa 0,05 - 0,1 % (500 - 1 000 ppm) vaikka nestefaasi ei ole 3-isomeerin kyllästämää.

Julkaisussa J. Org. Chem. 3_6, 3211 (1971) on esitetty, että 9-substituoituja adeniineja (2_) voidaan valmistaa suorittamalla lohkaisu pelkistäen ja syklisoimalla sen jälkeen 7-aminofuratsaano- /3,4-d7pyrimidiinit (1).

0

t II

R CH - -i X/ f 2 I M JL NH0 fV > fY o L R' (1) NH2 CX> R’ (?) 64596 Iällä tavalla voidaan valmistaa suuri määrä erilaisia adeniini-johdannaisia, mutta el ole pystytty aikaansaamaan S-substituoimat-toman 7-amidofuratsaano/3 , M ~d~7pyr f] n ien Cl, R-H, Y = 0) muuttumista 2-subst i tuo i tumat tom:! ks i aden lineiksi (2, R=I1) , mikä johtuu edellisten yhdisteiden hydrolyytt. ise s tä epästabxlisuudesta .

Keksinnön mukaisella mene leimalla saadaan erittäin käyttökelpoisia kokkidloosia torjuvia 9-(2 , ö-dihalogeenibentsyyli)adeniineja , jotka eivät oleellisesti sisällä 3-isomeeriä, jolla mahdollisesti on karsinogeeninen vaikutus, jolloin sen läsnäolo voi tehdä seoksen käyttökelvottomaksi.

Nyt on havaittu, että 3-is0meeristä oleellisesti vapaita 9-(2,6-dihalogeenibentsyyli)adeniineja voidaan saada alkyloimalla ade-niinin suolaa kaksifaasisysteemiä käyttäen oniumsuola-faasinsiirto-katalyytin läsnäollessa ja deulkyloimaila selektiivisesti 3-isomeeri-sivutuote rikkihapolla karbenium-ioninsitojan läsnäollessa.

(2,6-dihalogeenibentsyyli)adeniidlt saadaan alkyloimalla ade-niinin suolaa 2 ,6-dihalogeenibentsyylihalogenidille kiinteän aineen ja nesteen käsittävässä kaksifaasisysteemissä, jossa kiinteän faasin muodostaa adeniinin suola ja nestefaasin muodostaa alkylointiaineen ja oniumsuolan liuos orgaanisessa liuottimessa; tai nesteen ja nesteen käsittävässä kaksifaasisysteemissä, jossa toisena nestefaasina on adeniinisuolan vesiliuos ja toinen nestefaasi sisältää alkylointiaineen ja oniumsuolan. Oniumsuolaa, kuten ammonium- tai fosfonium-suolaa käytetään katalysaattorina siirtämään adeni.i.nisuolaa kiinteästä faasista nestemäiseen orgaaniseen f aas iin tai ves ipi toisesta nestefaasista orgaaniseen nestefaasiin, jossa adeniinin alkylointi tapahtuu. Prosessista käytetään yleisesti nimitystä "faas insii rtokata-lyysi" ja oniumsuolasta käytetään nimitystä "faasinsiirtokatalysaat-tori".

Valmistettavia yhdisteitä voidaan kuvata seuraavaila kaavalla: . Γ2 7 I !| V Xj ? l.

I /Λ ch 64596 jossa X-^ ja ovat toisistaan riippumatta halogeeneja, so. fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja. Spesifisiä esimerkkejä edellä esitetyn rakennekaavan mukaisista yhdisteistä ovat 9-(2,6-dikloori-beritsyyli)adeniin i. ja 9-( 2-kloori-6-f luoribentsyyli)adeniini .

"Faasinsiirtokatalysaattorin" muodostavat oniumsuolat, joissa on typpiatomiin tai fosforiatomiin liittyneitä alkyyliryhmiä. Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää mitä tahansa alkyyli-ammonium- tai fosfoniumsuolaa, edellyttäen, että alkyyliryhmät ovat riittävän suuria liuottaakseen adeniinisuolan valittuun orgaaniseen faasiin, mutta eivät niin suuria , että muodostuu emulsioita.

Sopivia liuotinsysteemejä ovat aproottiset liuottimet, jotka ovat inerttejä, so. eivät reagoi reaktioseoksen aineosien kanssa vallitsevissa reaktio-olosuhteissa. Aproottiset liuottimet ovat edullisia siksi, että 9-isomeerin suhden 3-isomeeriin nähden saadaan suureksi. Siinä tapauksessa, että reaktio suoritetaan kiinteän aineen ja nesteen käsittävässä kaksifaasisysteemissä, aproottinen liuotin voi olla joko veden kanssa sekoittuvaa tai sekoittumatonta. Ratkaisevaa merkitystä ei ole sillä, onko veden kanssa sekoittuvat liuottimet vedettömiä, mutta liian suurten vesimäärien vaikutuksesta pyrkii muodostumaan suuremmin osuuksin 3-isomeeriä. Siinä tapauksessa, että käytetään neste-neste-kaksifaasisysteemiä, aproottinen orgaaninen liuotin rajoittuu liuottimiin, jotka eivät sekoitu veden kanssa. Vesifaasin vesimäärällä ei ole ratkaisevaa merkitystä.

Adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuolan rakennekaava on: NH ® -L /N ^ Ν' Ύ \ CM0 l i '/ vn-'^n

L

jossa M® on alkali- tai maa-alkalimetallikationi, b ja c ovat sellaisia kokonaislukuja, että c kationimoolia M® neutraloi b anioni-moolia. Suola suspendoidaan aproottiseen orgaaniseen liuottimeen tai liuotetaan vesipitoiseen liuokseen. Tähän lisätään liuos, jossa 7 64596 on alkylointlaine, jonka rakennekaava on

‘K

Y-CH2 \\ // /--' / X.

jossa ja ovat edellä määriteltyjä ja Y on poistuva ryhmä, joka on halogeeni, dimetyylisulfoniumhalogenidi tai tosyyli, ja oniumsuo-la-"faasinsiirtokatalysaattori" aproottisessa liuottimessa. Edullinen poistuva ryhmä on halogeeni. Substituoitua tolueenia lisätään adeniiniin nähden ekvimolaarinen määrä tai hieman ylimäärin. Saatua heterogeenista reaktioseosta sekoitetaan nopeasti, kunnes reaktio on päättynyt.

Menetelmässä adeniini suspendoidaan sopivaan aproottiseen liuot-timeen. Tähän lisätään ekvivalenttimäärä emästä. Edullisia ovat emäkset, joiden pK^ on suurempi kuin 10,5, jolloin adeniini on muuttunut pääasiallisesti täydellisesti anionikseen. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat karbonaatit, esim. alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti, hydroksidit, esim. alkali-metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja li-tiumhydroksidi, tetra-alkyyliammoniumhydroksidi ja alkoholaatit, esim. kaliumetylaatti, natriumetylaatti. Yleensä sopivia ovat kaikki emäkset, joiden emäksisyys riittää muodostamaan adeniini-anionin käytettävässä liuotinsysteemissä. i;

Adeniinisuola voidaan valmistaa in situ lisäämällä ekvivalent-timäärä emästä, tai adeniinisuolaa voidaan valmistaa mukavasti liuottamalla adeniini vesiliuokseen, jossa on ekvivalenttimäärä vahvaa emästä, haihduttamalla vesi pois ja käyttämällä adeniinisuola-hydraattia sisältävä jäännös alkyloinnissa.

Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa adeniinin maa-alkalimetallisuola alkyloidaan 2-kloori-6-fluoribent-syylihalogenidilla tai 2,6-diklooribentsyylihalogenidilla , jolloin saadaan (2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia tai (2,6-diklooribent-syyli)adeniinia isomeeriseoksena, jossa ainakin 70 paino-% on 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia tai 9-(2,6-dikloori bentsyyli)ade-niinia. Alkylointi suoritetaan kiinteän aine-neste- tai neste-neste- 64596 kaksifaasisysteemissä. Kiinteän aineen ja nesteen käsittävässä kak-sifaasisysteemissä on kiinteää faasia, jonka muodostaa adeniinin maa-alkalimetallisuola, ja nestemäinen faasi, jonka muodostaa liuos, joka sisältää 2-kloori-6-fluoribentsyylihalogenidia tai 2,6-dikloo-riberttsyylihalogenidia ja faasinsiirtokatalysaattorina kvaternääris-tä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on: © © (R)3NR1 z jossa R on C^_^g-alkyyli, R^ on C^_g-alkyyli ja on anioni, joka on kloori, bromi tai jodi, aproottisessa, veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, joka on asetoni, asetonitriili tai heksametyylifos-foriamidi, jolloin veden kanssa sekoittuva liuotin voi sisältää 0-5 moolia vettä kohden adeniinisuolaa ja silti muodostuu halutussa suhteessa 9-isomeeriä. Reaktio voidaan suorittaa myös veden kanssa se-koittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, joka on heksaani, bent-seeni,tolueeni, metyleenikloridi, kloroformi tai petrolieetteri.

Kun reaktio suoritetaan neste-neste-kaksifaasisysteemissä, toinen nestemäinen faasi on adeniinin maa-alkalimetallisuolan vesi-liuos ja toinen nestemäinen faasi on liuos, joka sisältää 2-kloori- 6-fluoribentsyylihalogenidia tai 2,6-diklooribentsyylihalogenidia ja faasinsiirtokatalysaattorina kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on:

0 Q

(RigNR-j^ jossa R, R·^ ja zP ovat edellä määriteltyjä, aproottisessa, veden kanssa sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, joka on heksaani, bentseeni, tolueeni, metyleenikloridi, kloroformi tai petrolieetteri .

Toisen edullisen suoritusmuodon mukaan natriumadeninaatti al-kyloidaan 2-kloori-6-fluoribentsyylikloridilla, jolloin saadaan (2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia isomeeriseoksena, jossa on ainakin 70 paino-% 9-(2-kloori-6-fluoribentsyylDadeniinia. Alkylointi suoritetaan kiinteä aine-neste- tai neste-neste-kaksifaasisysteemis-sä, jolloin kiinteän aineen ja nesteen käsittävässä reaktiosystee-missä kiinteänä faasina on natriumadeninaatti ja nestemäisenä faasina on liuos, joka sisältää 2-kloori-6-fluoribentsyylikloridia ja 64596 faasinsi irtokatalysaattorj na kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on: © O.

(n-R)3NCH3 Ci"' jossa R on Cg_-^2_n~a-lkyyli 5 asetonissa R voi olla 8-12 hiiliatomia sisältävien n-alkaanien seos. Tällainen tetra-alkyyliammoniumsuolo-jen seos, jossa R on ensisijaisesti kaprylyyli (Cg), tunnetaan valmisteena Aliquat 336 (valmistaja General Mills, Inc., Chemical Division, 4-620 West 77th Street, Minneapolis, Minnesota. Reaktioseoksen ei tarvitse olla vedetön, se voi sisältää 0 - noin 5 moolia vettä moolia kohden natriumadeninaattia ja silti saadaan halutussa suhteessa 9-isomeeriä.

Kun reaktio suoritetaan neste-neste-kaksifaasisysteemissä, toisena nestemäisenä faasina on adeniinin maa-alkalimetallisuolan vesi-liuos ja toisen nestemäisen faasin muodostaa liuos, joka sisältää 2-kloori-6-fluoribentsyylikloridia ja faas insIirtokatälysaattorina kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on: (r)3nch z© . . p ... . . .

jossa R on Cg_12-alkyyli ja Zv-"' on anioni, joka on kloori, bromi tai jodi, heksaaniliuoksessa.

Adeniinin ja alkylointia.ineen suhteellisia määriä voidaan vaihdella verrattain laajoissa rajoissa. Reagoivia aineita voidaan käyttää stökiometrisin määrin, so. reagensseja voidaan käyttää yhtä monta moolia tai alkylointiainetta voidaan käyttää ylimäärin, esim. 2-10 % mooliylimäärin, tai jopa enemmänkin. Edullinen ylimäärä on noin 2-mooli-%. On edullista, että faasinsiirtokatalysaattorina käytetään adeniinin suhteen noin 1 mooli-% - 10 rnooli-%. Myöskin käytettävän liuottimen määrää voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Liuotinta käytetään niin suurin määrin, että heterogeenista reaktioseosta voidaan sekoittaa siten, että reaktio saadaan tapahtumaan kohtuullisella nopeudella ja reaktiotuote eristetyksi helposti. Useimmissa tapauksissa liuos, jossa adeniinisuolan määrä liuottimessa on 5-15 paino-%, on sopiva.

Reaktioseoksen komponentit yhdistetään reaktioväliaineessa millä tahansa sopivalla tavalla ja missä tahansa järjestyksessä.

10 64 596

Kuvaavana esimerkkinä sopivasta tavasta yhdistää reaktioseoksen komponentit keskenään on adeniinin. lisääminen reaktioväliaineessa olevan emäksen liuokseen, minkä jälkeen lisätään substituoitu tolueeni joko laimentamattomana tai sopivassa liuottimessa, ja lopuksi lisätään "faasinsiirtokatalysaattori". Muu menetelmät reagoivien aineiden ja katalysaattorin yhdistämiseksi ovat itsestään selviä alan asiantuntijoille, mutta on edullista, että niiden yhdistäminen suoritetaan siten, että adeniinianioni muodostuu viimeistään kun substituoitu tolueeni lisätään ja mieluimmin ennen tätä ajankohtaa. "Faasinsiirtokatalysaattori" lisätään edullisesti viimeiseksi.

Reaktioajalla ja lämpötilalla ei juuri ole ratkaisevaa merkitystä. Kuitenkin reaktioaika lyhenee reaktiolämpötilan kohotessa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilan ollessa noin huoneen lämpötilan ja noin 150°C:n välillä. Kuitenkin on edullista, että reaktio suoritetaan valitun liuottimen kiehumislämpötilassa.

Kun liuottimena käytetään heksametyylifosforiamidia, on vältettävä korkeampia lämpötiloja kuin 155°C alkyloitumisen selektiivisyyden heikentyessä liian korkeissa lämpötiloissa. Reaktio voidaan suorittaa tunnin - 24 tunnin kuluessa, mutta useimmissa tapauksissa alky-lointireaktio on päättynyt 2-4 tunnin kuluttua.

Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään suunnilleen huoneen lämpötilaan kiinteän tuotteen saostamiseksi. Sen jälkeen tuote otetaan talteen tavalliseen tapaan, esimerkiksi suodattamalla, ja puhdistetaan. 9-(2,6-dihalogeenibentsyyli)anediinit puhdistetaan seu-raavassa esitetyllä tavalla, jolloin esimerkkinä on 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniin puhdistus.

9-isomeerin ja 3-isomeerin välillä on kaksi kemiallista eroavuutta, jotka muodostavat perustan puhdistuskäsittelylle: 1) 3-isomeeri (pK2 5,6) on 40 kertaa emäksisempi kuin 9—(2— kloori-6-fluoribentsyyli)adeniini (pK 4,0) ja 2) 3-isomeeri on ke-

gL

miallisesti pysymättömämpi kuin 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)ade-niini vahvoissa happoliuoksissa.

pKa~eroa käytetään hyväksi pienentämään osittain 3-isomeerin määrää raa'assa reaktioseoksessa ja erityisesti poistamaan 7-isomee-ri, jolloin kiinteä raaka 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniini, joka sisältää 20 % 3-isomeeriä, laimealla typpihapon vesiliuoksella, jolloin saadaan 9-(2-kloori-G-fluoribentsyyli)adeniinia, jossa on 64 5 96 3-4 % 3-isomeeriä, talteenotetun 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)-adonlinin määrän ollessa 9 6-9 7 %.

Liiallisten 9-isomeerihäviöiden välttämiseksi uuttamisen aikana, parhaat tulokset saavutetaan, josa 3-isomeerin määrä määritetään nestekromatogafisesti (L.C.-analyysi), kuten alla on selostettu ja lisätään 3-isomeerin määrää vastaava moolimäärä (tai hiukan ylimäärin) happoa. Uuttaminen voidaan suorittaa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välillä. Kiehumislämpötila ja voimakas sekoitus vastaavat edullisia olosuhteita. Uuttaminen on riittävä sekoitettaessa voimakkaasti noin tunnin - noin viiden tunnin ajan. Optimiaika on noin kaksi tuntia. Kuuma seos otetaan talteen suodattamalla ja pestään kuumalla vedellä, emäksellä ylimääräisen hapon poistamiseksi ja lopuksi uudelleen kuumalla vedellä.

3-isomeeri saadaan sitten poistetuksi täydellisesti (<100 ppm) hajottamalla selektiivisesti kemiallisesti 3-isomeeriä käyttämällä hyväksi sille ominaista heikompaa termodynaamista stabiliteettia.

3-isomeeri voidaan pilkkoa täydellisesti ja selektiivisesti adenii-niksi ja bentsyylipolymeeriksi käsittelemällä 96 %:isella rikkihapolla, vaikuttamatta haitallisesti 9-isomeeriin, seuraavan reaktio-kaavan mukaisesti: nh2 nh2 fV\ rY\

I H

CH„ , ...

2 adenixnx C\^V r I i! ''h/·' - CH® -j

Cl JZ .f 3-isomeeri ,| („^0) j karhen iumion i l polymeeri 12 64596

Samoissa olosuhteissa 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniini ei reagoi. Täten käsiteltäessä 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia, joka sisältää 3-H % isomeeriä, 96-%:isella rikkihapolla, saadaan 96 %:n saannoin 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia, jossa on alle 100 ppm 3-isomeeriä. Polymeerin erottaminen täydellisesti 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinin joukosta on osoittautunut hyvin vaikeaksi. Tämä ongelma on ratkaistu suorittamalla rikkihappo-käsittely sopivan karbeniumioneja sitovan aineen läsnäollessa, joka reagoi karbeniumionien kanssa ja estää polymeerin muodostumisen.

Sopivia karbeniumioneja sitovia aineita ovat tolueeni ja ksy-leeniseokset. Esimerkiksi tolueeni reagoi välituotteena muodostuvan karbeniumionin kanssa muodostaen transalkylointituotteen, jolloin po-lymerisoituminen estyy, Γ CH2+ ~ CH3 CH3

Cl F I I

1 P „! + [I —> |l I C1 ; " ^ n„_>\ - . \ // (HS04 ) /—'

F

o- , m- ja p-transalky-lointituote

Suorittamalla dealkylointi rikkihapolla tolueenin läsnäollessa 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinistä, jossa on 3-4 % 3-isomeeriä saadaan erittäin puhdasta 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia, 13 64596 jossa ei ole lainkaan polymeeriä, ja joka sisältää alle 100 ppm 3-isomeeriä, saannon ollessa 97-98 %.

Dealkylointi vaatii 3-isomeerin suhteen ainakin kaksinkertaisen mooliylimäärän rikkihappoa. 3-isomeerin konsentraatio määritetään nectekromatografisesti (L.C.-analyysi). Ylimäärin käytettävän rikkihapon määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä. Esimerkiksi raakaa 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia voidaan käyttää yhtä suuri painomäärä kuin mitä rikkihapon tilavuus tai raa'an 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinin painomäärään nähden enintään 10-kertainen tilavuusmäärä rikkihappoa. Edullinen suhde on 1 g raakaa 9-(2-kloori-6-fluoribentsyylDadeniinia kutakin 2 ml kohden rikkihappoa .

Käytettävän kaitoeniumioneja sitovan aineen määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä, edellyttäen, että sitä on läsnä 3-isomeeriin nähden ainakin ekvimolaarinen määrä. Suuri ylimäärä on kuitenkin suositeltava, koska se toimii sekä reagenssina että liuottimena.

Raakaa 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia käsitellään väkevän rikkihapon kanssa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja noin 90°C välillä. Edullinen lämpötila on huoneen lämpötila ja reaktion loppuun saattamisen varmistamiseksi kuumennetaan lopuksi noin 10 minuuttia noin 80°C:ssa. Reaktioajalla ei ole ratkaisevaa merkitystä edellyttäen, että käytetty aika on vähintään kaksi tuntia. Reaktion kestettyä kaksi tuntia, se on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti ja voidaan lopettaa sopivaksi katsotulla hetkellä. Mitään haitallisia vaikutuksia ei ole havaittu, vaikka reaktion on annettu jatkua 36 tunnin ajan. Sopiva optimiaika on laboratorio-mittakaavassa suoritettavissa reaktioissa noin viisi tuntia ja noin 24 tuntia tuotantomittakaavassa suoritettavissa reaktioissa.

Vesikerros erotetaan reaktioseoksesta. Vesifaasin erottumisen helpottamiseksi voidaan kuumentaa 50 - 100°C:ssa riippuen liuottimen ja läsnäolevasta hapon määrästä. Vesifaasi tehdään emäksiseksi limäämällä emästä. Mikä tahansa emäs on sopiva edellyttäen, että se inuodosLaa vesiliukoisen sulfaatin. Sopivia emäksiä ovat natrium-hydroksidi, kaiiumhydroksidi, ammoniumhydroksidi , natriumkarbonaatti ja ka] i umkarbonaa 1t; i . Edullinen emäs on nat riumhydroksid i.

14 64596

Kun vesifaasi on tehty.vahvasti emäksiseksi, puhdas tuote saostuu ja kootaan talteen suodattamalla ja pestään vedellä tai vesipitoisella alkoholiliuoksella ja kuivataan vakuumissa.

Kallis adeniini voidaan ottaa talteen alkalisesta suodokses-ta neutraloimalla suodos ja ottamalla saostunut adeniini talteen suodattamalla.

Analyysi I 9-isomeerin, 3-isomeerin ja 7-isomeerin painoanalyysi, kun 3-isomeeriä on läsnä enemmän kuin 1 %

Tuotteessa olevien 9-isomeerin, 3-isomeerin ja 7-isomeerin paino-%:t määritetään suurpainenestekromatografiaa (L.C.) ja UV-tek-niikkaa käyttäen. 9-isomeerin ja 7-isomeerin paino-%:t määritetään suurpainenestekromatografiän (L.C.) avulla käyttämällä 15 cm:n korkuista 5 mikronin täysin huokoista piidioksidikolonnia (DuPont, Zorbax-SIL) ja eluoimalla seoksella CHCl3:MeOH (95:5) ja mittaamalla kunkin komponentin absorbanssi kohdalla 254 nm. Sisäisenä standardina käytettiin 9-bentsyyliadeniinia (tarkkuus - 0,3 %). 3-isomeerin paino-% määritetään U.V.-analyysin avulla. Näytteen analysointi tapahtuu 0,1 norm, emäksen metanoliliuoksessa kohdalla 310 nm. 3-isomeerin arvo on tämän aallonpituuden kohdalla 2300, eikä 9-isomeeri absorboi lainkaan (tarkkuus - 0,1 %).

II Pienten 3-isomeerimäärien' paino-%:n analyysi rikkihappo- käsittelyn jälkeen

Tuotteessa olevan 3-isomeerin määrä painoprosentteina määritetään suurpainenestekromatografisesti (L.C.) käyttämällä 10 mikronin, 30 cm:n korkuista, mikrohuokoista, oktadekyylisilaanilla sidottua faasikolonnia (Waters’ Associates Micro Bondapak C-18 No. 27324), ja liikkuvana faasina metanoli-vesi-fosfaatti-seosta 35°C:ssa. Liikkuva faasi valmistetaan 30 osasta metanolia ja 70 osasta 0,01-molaarista Na2HP01+:a, jonka pH on säädetty arvoon 7 HgPO^llä. Arvo saadaan U.V.-määritystä käytettäessä kohdalta 280 nm. Reagenssin herkkyysraja on 100 ppm.

i 15 64596

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Menetelmä adeniinin alkyloimiseksi <x,2-dikloori-6-fluorito-lueenilla Aliquat 336:n läsnäollessa heksaani-vesi-seoksessa (heterogeeninen neste-neste-reaktioseos)

Kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen 1 1 pulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, jäähdyttäjällä, typen sisäänjohtoput-kella ja ylhäältä tulevalla mekaanisella sekoittimella pantiin peräkkäin 40 ml vettä, 8,0 g natriumhydroksidia (0,20 moolia) ja, natriumhydroksidin liuotettua, 27,60 g adeniinia (puhtaus 98 %, 0,20 moolia). Adeniinin liuettua lisättiin liuos, jossa oli 39,95 g «,2-dikloori-6-fluoritolueenia (kaasukromatografisen määrityksen perusteella puhtaus 91,5 %, 0,20 moolia + 2 %) ja 5,04 g valmistetta Aliquat 336 (0,01 moolia, 5-mooli-%) 300 ml:ssa heksaania. (Mitään reaktiota ei tapahdu, jos ei lisätä "faasinsiirtokatalysaattaria"). Seosta sekoitettiin kiehuttaen kuusi tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteät aineet Otettiin talteen suodattamalla. Kiinteät aineet pestiin kahdesti 100 ml:11a vettä ja kuivattiin va-kuumissa (100°C, yön ajan), jolloin saatiin 52,32 g 2-kloori-6-fluoribentsyloituneita adeniineja (94 %). U.V. (N/10 HC1) \maks. = 264, E% = 535; L.C.: 9-isomeeriä = 69,9 paino-%; U.V.: 3-isomee-riä = 25,0 paino-%.

Epäpuhtaiden 2-kloori-6-fluoribentsyloitujen adeniinien puhdistus 30 g edellä saatua raaka-ainetta lisättiin 60 ml:aan kuumaa etikkahappoa (65°C). Lämpötila kohotettiin 100°C:seen, jolloin koko ainemäärä liukeni. Kuuma etikkahappoliuos suodatettiin esiläm-mitetyn sintratun lasisuppilon läpi ja suodos lisättiin tiputtamalla 10 minuutin kuluessa 240 ml:aan hyvin sekoitettua vettä, jonka lämpötila oli 95°C (lisättäessä vettä etikkahappolluokseen, saadaan tuotteen asetaattisuolaa, joka on puuvillaa muistuttavaa ainetta). Liuoksen jäähdyttyä 37°C:seen pääosa tuotteesta saostui. Tuote koottiin talteen suodattamalla, pestiin kerran 25 ml:11a etikkahappo-vesi-seosta (1:4), kahdesti 25 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumissa (95°C, kuusi tuntia), jolloin saatiin 20,83 g \ \ 16 64596 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia (69,5 %). U.V.: 3-isomee-riä = 3,0 paino-%; L.C.: 9-isomeeriä = 89 paino-%.

Esimerkki 2

Menetelmä adeniinin alkyloimiseksi a,2-dikloori-6-fluorito-lueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa asetonissa (kiinteä aine-neste-reaktioseos) 250 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon pantiin peräkkäin 100 ml asetonia, 6,95 g 97-%:isen puhdasta adeniinia (50 mmoolia) ja 4,0 g natriumhydroksidiliuosta (50 %, 50 mmoolia) ja suspensiota kiehutettiin puolitoista tuntia. Suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 9,8 g a, 2-dikloori-6-f luoritolueenia (91 ,4-% : isesti puhdasta, 50 mmoolia) ja 1,25 g valmistetta Aliquat 336 (2,5 mmoolia, 5 mooli-%) 10 mlrssa asetonia ja kiehutettiin nopeasti sekoittaen kuusi tuntia. Ilman "faasinsiirtokatalysaattoria" reaktio on noin viisi kertaa hitaampi.) Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aines pestiin kahdesti 15 ml:11a asetonia ja sen jälkeen ravisteltiin 15 minuutin ajan 50 ml:n kanssa 0,1-norm, natriumhydroksidiliuosta (tämä poistaa reagoimattoman adeniinin ja alkyloinnin aikana muodostuneen NaCl:n). Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 20 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumissa (100°C:ssa 4,5 tuntia), jolloin saatiin 13,12 g 2-kloori-6-fluoribentsyloitu-neita adeniineja (94,4 %). U.V.: (N/10 HC1) xmaks. = 262, E% = 534; L.C.: 9-isomeeriä = 77,4 paino-%; U.V.: 3-isomeeriä = 20,4 paino-%.

Puhdistus 10 g edellä saatua ainetta lisättiin 18 ml:aan kuumaa jää-etikkahappoa (,>'60oC). Seos lämmitettiin 110°C:seen (liukeneminen tapahtui 60° ja 90°C:n välillä), suodatettiin ja suodos lisättiin 80 ml:aan kuumaa vettä (95°C) viiden minuutin kuluessa nopeasti sekoittaen (huuhtelua varten lisättiin vielä 2 ml etikkahappoa). Lämpötilan pudottua 37°C:seen suspendoituneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kerran 10 ml:11a seosta, jossa suhde H20:H0Ac oli 4:1, ja kahdesti 15 ml:lla vettä. Kuivaamalla vakuumiuunissa (100°C:ssa kuusi tuntia) saatiin 7,64 g 9-(2-kloo-ri-6-fluoribentsyyli)adeniinia, 76,4 %. U.V.: (N/10 HCD^maks. = 17 6 4 5 9 6 260 , E% 570‘, DSC = 0,5 mooli-% epäpuhtautena ( 5 000 ppm), sp. (korjaamaton) = 244,5 - 246°C; levykromatograafinen silikageelillä suoritettu määritys, käyttämällä seosta CHCl^:MeOH (10:1), osoitti, että läsnä oli vähäistä epäpuhtautta kohdalla - 0,57 ja päätäp-lä oli kohdalla = 0,86.

Esimerkki 3

Menetelmä natriumadeninaatti-hydraatin alkyloimiseksi oc,2-dikloori-6-fluoritolueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa heksametyylifosforiamidissa (kiinteä aine-neste-reaktioseos)

Vaihe 1

Natriumadeninaatti-hydraattia valmistett. i in liuotta-tamalla mooli adeniinia 400 ml:aan 2,5-molaarista natriumhydroksi-dia (1,0 moolia). Liuosta konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa vakuumissa höyryhauteen lämpötilassa, kunnes se tuli ylikylläs-tetyksi. Liuos kaadettiin lasiseen maljaan, ja natriumadeninaatin kiteydyttyä ainetta kuivattiin vakuumissa yön ajan 75°C:ssa. Kuivattu aine jauhettiin vapaasti valuvaksi jauheeksi; KF = 8,3 %; ekv. paino (HCIO^) = 85,4 (mp. = 170,8) (ekv. paino-titrauksilla HCl:lla arvoksi saatiin 172-173).

Vaihe 2

Alkylointi 100 ml:n pulloon pantiin 50 ml heksametyylifosforiamidia (HMPA) (erikoiskuivausta ei suoritettu) ja 8,5b g (50 mmoolia) natriumadeninaatti-hydraattia (valmistettu menetelmällä, a oka on esitetty vaiheessa 1. Kun koko natriumademdnaattimäärä oli suspendoitunut tasaisesti, 10-15 minuutin kuluessa lisättiin 9,9 g oC , 2-dikloori-6-fluonitolueenia (puhtaus 92,3 %, 50 mmoolia + 2 %). Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan (neljä tuntia riitti täydelliseen konversioon) ja sen jälkeen se kaadettiin hitaasti (kolmen minuutin kuluessa) 100 ml:aan vettä nopeasti sekoittaen (ph = 7,9 noin viiden minuutin kuluttua),. Reap, e imattoman adeniinin poistumisen varmistamiseksi suspensioon ί :i sir t i in nat-riumhydroksid.il iuosta 0,6 g (50 %, 7,5 mmoolia). Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia, suspendoituneet kiinteät aineet oi.otti in talteen suodattamalla, postiin kahden.·*"! 25 ml :11a vettä ja kv;ivat'- 64596 tiin vakuumissa (neljä tuntia 7 5°C: ssa) , neliöin saatiin 13,?9 g 2-kloori-6-f luoribentsy loi tuj a acieni ineja (95,B % ) . U.V.: 3-i some eriä = 11,7 paino-% ·, L.C.: 9-isomeeriä - BM,B paino-% .

Vaihe 3

Puhdistus 10 g edellä saatua niinettä liuot et Li in IB ml: aan 9 5°C etikka-happoa. Liuos suodatettiin kuurnana ja suodoc lisätt iin tiputtamalla muutaman minuutin kuluessa 80 ml:aan 95°C vettä nopeasti sekoittaen (lisäksi käytettiin 2 ml kuumaa etikkahappoa kaiken jäljellä olevan aineen huuhtomaseksi kuumaan veteen). Seoksen jäähdyttyä 37°C:seen, suspendoitunee t kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kerran 10 miellä etikkahappo-vesi seosta (1:5), kahdesti 10 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumi r.sa (yön ajan 75° C:ssa), jolloin saatiin 8,45 g 9-(2-k)oori-6-1luoribentsyyli)ade-nii.nia (84,5 %). Levykromatogra fisessu määri lyksessä silikagee-lillä seosta CHCl3:MeOH (10:1) käytettäessä sa,.tl. i.Xn yksi täplä; sp. 243-245°C; DSC = 0,8 mooli-% epäpuhtautta; U.V.: (N/10 HC1) ^raaks. = 259, E% = 562; U.V.: 3-isomeei >iä = <~2 paino-%.

Esimerkki 4

Menetelmä natriumadeninaattl-hydraatin alkyl oliniseksl ex , 2-dikloori-6-fluoritolueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa asetonissa (kiinteä aine-neste-reak t i. o s e o s ) 250 ml:n pyöreäpohjai seen pulloon pantiin peräkkäin 100 ml asetonia ja 8,54 g natri umadeninaat ti-hyd raat t ia (5,0 mmoolia, valmistettu menetelmällä, jota on selostettu esimer'ki ssä 3 vaiheen 1 yhteydessä). Suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 9,8 g c*,2-di-kloori-6-f luori tolueenia (puhtaus 91,4 %, 50 mmoolia) ja 1,25 g valmistetta Aliquat 336 ( 2,5 mmoolia , 5 mooli ·%) 1 0 ml: ssa asetonia ja kiehutettiin nopeasti sekoittaen kuusi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpöt ilaan ja kiinteä aines o Le t i iin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 15 rmlrij,- -r-ml oivia ja sen jälkeen ravisteltiin 15 minuutin ajan 50 ml : n k an·; '.· a r‘ , 1 - norm , wt-riumhydroksidiliuosta (tämä poistaa reagoim.il rom m aeeni in in ja alkyloinnin aikana muodostuneen NaClrn). Kiinteä, aines otettiin talteen suodattamalla, postiin kahdesti 20 ml :11a vettä ja kuivat- 19 64596 tiin vakuumissa (100°C; 4,5 tuntia), jolloin saatiin 13,2 g 2-kioo-ri-6-fluoribentsloituja adeniineja (95 %). U.V.: (N/10 HC1) \maks . = 262, E% = 534; L.C.: 9-isomeeriä = 83 paino-%; U.V.: 3-isomeeriä 16 paino-%.

Esimerkki 5

Menetelmä kaliumadeninaatti-hydraatin alkyloimiseksi oi, 2-dikloori-6-fluoritolueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa asetonissa (kiinteä aine-neste-reaktioseos)

Menetelmä suoritettiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla sillä poikkeuksella, että natriumadeninaatti korvattiin ekvivalentti-määrällä kaliumadeninaattia. Kaliumadeninaattia valmistettiin menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 3 vaiheen 1 yhteydessä sillä poikkeuksella, että natriumhydroksidi korvattiin ekvivalentti-määrällä kaliumhydroksidia. 2-kloori-6-fluoribentsyloitujen ade-niinien saanto oli 94 %. L.C.: 9-isomeeriä = 82 paino-%; U.V.: 3-isomeeriä =18 paino-%.

Esimerkki 6

Menetelmä natriumadeninaatti-hydraatin alkyloimiseksi tk-(Y)- 2-kloori-6-fluoritolueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa asetonissa (kiinteä aine-neste-reaktioseos)

Menetelmä suoritettiin, kuten esimerkissä 4 on esitetty sillä poikkeuksella, että <X,2-dikloori-6-fluoritolueeni korvattiin ek-vivalenttimäärällä (X-(Y)-2-kloori-6-fluoritolueenia, jossa Y:llä on seuraavassa taulukossa I mainitut arvot: 64596 20

Taulukko I CH„Y

ciT\T

Il ^ 2-kloori-6-fluori 9-isomeerin ja bentsyloitujen ade- 3-isomeerin suhde* niinien saanto 0 Y = °”n""^=^~CH3 85 % 2:1

S

(tosyyli) Y = I 85 % 7:3 Y = S(CH3)2 C1U 31 % 3:1 Y = Br 85 % i+: 1 x Eräissä tapauksissa saatiin pieniä määriä, enintään 10 % muita tuotteita, todennäköisesti muita isomeerejä (1-isomeeriä ja 7-iso-meeriä)

Esimerkki 7

Menetelmä natriumadeninaatti-hydraatin alkyloimiseksi o(,2,6-triklooritolueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa asetonissa (kiinteä aine-neste-reaktioseos) 250 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon pantiin peräkkäin 100 ml asetonia ja 8,54 g natriumadeninaatti-hydraattia (50 mmoolia, valmistettu menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 3 vaiheen 1 yhteydessä). Suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 10 g <*,2,6-triklooritolueenia (puhtaus 98 %, 50 mmoolia) ja 1,25 g valmistetta Aliquat 336 (2,5 mmoolia, 5 mooli-%) 10 ml:ssa asetonia ja kiehutettiin nopeasti sekoittaen kuuden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 15 ml :ll.a asetonia ja sen jälkeen ravisteltiin 15 minuutin ajan 50 ml:n kanssa 0,1-norm, natriumhydrok-sidiliuosta (tämä poistaa reagoimattoman adeniinin ja alkyloinnin 21 64596 aikana muodostuneen NaCl:n). 'Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 20 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumissa (100°C, 4,5 tuntia), jolloin saatiin 13,8 g 2,6-diklooribentsyloi-tuja adeniineja (94 %). U.V.: (N/10 HC1) xmaks. = 262, E% = 494¾ L.C.: 9-isomeeriä 81 paino-%; U.V.: 3-isomeeriä = 17 paino-%.

Esimerkki 8

Menetelmä natriumadeninaatti-hydraatin alkyloimiseksi <x,2,6-triklooritolueenilla valmisteen Aliquat 336 läsnäollessa tolueenis-sa (kiinteä aine-neste-reaktioseos) 250 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon pantiin peräkkäin 100 ml tolueenia ja 8,54 g natriumadeninaatti-hydraattia (50 mmoolia, valmistettu menetelmällä, joka on esitetty esimerkissä 3 vaiheen 1 yhteydessä). Suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 10 g <*,2,6-tri-klooritolueenia (puhtaus 98 %, 50 mmoolia) ja 1,25 g valmistetta Aliquat 336 ( 2,5 mmoolia, 5 mooli-%) 10 Jnl:ssa tolueenia ja kiehutettiin nopeasti sekoittaen kuusi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 15 ml:11a tolueenia ja sen jälkeen ravisteltiin 15 minuuttia 50 ml:n kanssa 0,1-norm, natriumhydroksidiliuos-ta (tämä poistaa kaiken reagoimattoman adeniinin ja alkyloinnin aikana muodostuneen NaCl:n). Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti 20 ml:lla vettä ja kuivattiin vakuumissa (100°C, 4,5 tuntia), jolloin saatiin 10,2 g 2,6-diklooribentsy-loituja adeniineja (76 %). U.V.: (N/10 HC1) \maks. = 262, E% = 498; L.C.: 9-isomeeriä = 80 paino-%; U.V.: 3-isomeeriä = 20 paino-%.

Esimerkki 9

Menetelmä raa'an 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinin puhdistamiseksi rikkihappokäsittelyllä

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli epäpuhtaita 2-kloori-6-fluoribentsyloituja adeniineja (2,0 g, L.C.-määritys: 9-/3-/7-iso-meerien painoprosentit = 79,7/17,8/1,2) ksyleenissä (4 ml), lisättiin tiputtamalla huoneen lämpötilassa väkevää rikkihappoa (96 %, 4 ml). Seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen vielä 10 minuuttia 80°C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, se kaadettiin jääveteen (25 ml), jossa 6 4 5 9 6 2 2 oli ksyleeniä (10 ml). Saatu seos siirrettiin höyryvaippaiseen ero-tussuppiloon ja lämmitettiin 85°C:seen sakan liuottamiseksi uudelleen. Vesikerros erotettiin ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä väkevää ammoniumhydroksidia. Saostunut kiinteä aines suodatettiin erilleen ja pestiin kuumalla vedellä (/ x 10 ml). Saanto 1,53 g (95,6 % käytettävissä olleesta 9-isomeerista laskien). L.C.-määritys: 9-iso-meeriä 100,07 %; 3-isomeeriä ei todettavissa (<100 ppm); 7-iso-meeriä 0,8 %.

Esimerkki 10

Menetelmä epäpuhtaan 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)ade-niinin puhdistamiseksi uuttamalla laimealla typpihapolla ja käsittelemällä rikkihapolla

Vaihe A Uuttaminen laimealla typpihapolla

Suspensiota, jossa oli 90,0 g (0,194 moolia) epäpuhtaita 2- kloori-6-fluoribentsyloituja adeniineja (9- ja 3-isomeerien painotit = 79,1 ja 19,3 L.C.-määrityksen perusteella), vastaten 31,64 g 9-isomeeriä ja 7,72 g 3-isomeeriä, 440 ml:ssa vettä, jossa oli 19,0 ml (0,0285 moolia) 1,5-norm, typpihappoa, lämmitettiin kiehuttaen ja voimakkaasti sekoittaen kaksi tuntia. Seos suodatettiin kuumana esilämmitetyllä suppilolla, pestiin kuumalla vedellä (3 x 50 ml:n lietteinä), väkevällä NH^OHilla (2 x 25 ml) ja kuumalla vedellä (3 x 50 ml). Tuote suodatettiin imussa kosteankui-vaksi ja lopuksi kuivattiin vakuumissa 65-70°C:ssa yön ajan, jolloin saatiin 31,67 g (saanto 97,1 %) 9-isomeerin suhteen rikastuneita 2-kloori-6-fluoribentsyloituja adeniineja. Saanto on laskettu käytettävissä olleen 9-isomeerin perusteella ja korjattu puhtaaksi tuotteeksi. L.C.-määritys: 9-isomeeriä 97,2 % ja 3-isomeeriä 3,0 %.

Vaihe B 3-(2-kloori-6-fluoribentsyylDadeniinin dealky-lointi rikkihapolla

Voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 50,0 g (0,18 moolia) 9-isomeeririkasta ?-kloori-6-fluoribentsyloitujen adeniinien seosta (L.C.-määrityksen perusteella 9- ja 3-isomeerien määrät 96,8 ja 3,2 paino-%) vastaten 48,4 g 9-isomeeriä ja 1,6 g 3- isomeeriä , 100 ml: ssa t.oluomia ( reagenssilaatu) , lisättiin ti- 23 64596 puttamalla 100 ml väkevää rikkihappoa (tarkistuksessa = 96,02 %) jäähdyttämällä tarvittaessa jää/vesi-seoksella lämpötilan pitämiseksi välillä 50-60°C. Seosta lämmitettiin sekoittaen 18 tuntia 50-60°C:ssa (koko kiinteä ainemäärä liukeni happoon ja saatiin kak-sifaasinen systeemi). Erä jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin jää/vesi-seokseen (300 ml), minkä jälkeen tuote saostui sulfaattisuolana. Seos siirrettiin höyryvaippaiseen erotussuppi-loon käyttämällä huuhteluun kuumaa vettä ja lämmitettiin 80-85° Ctseen sakan liuottamiseksi uudelleen ja vesikerroksen erottamiseksi tolueenikerroksesta. Vesikerros (650 ml) erotettiin ja pestiin 50 ml:11a kuumaa tolueenia käyttämällä samaa laitetta. Vesikerros tehtiin (sen ollessa vielä lämmin) emäkssiseksi (Ph = 10) lisäämällä varovaisesti väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunutta valkeaa kiinteää ainetta vanhennettiin sekoittaen tunnin ajan ja otettiin talteen erän ollessa vielä lämmin. Tuote pestiin kuumalla vedellä (3 x 100 ml) ja 50-%:isella metanolin vesiliuoksella (2 x 100 ml). Erä imettiin kosteankuivaksi ja kuivattiin lopuksi vakuumissa 70°C:ssa yön aikana, jolloin saatiin puhdasta 9 — (2 — kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinia. Saanto oli 47,8 g (käytettävissä olevasta 9-isomeeristä laskien 98,8 %), sp. 247-248°C; le-vykromatograafisessa analyysissä silikageelillä käyttämällä CHC1-:

O

MeOH-seosta (9:1) näkyviin tuli pääasiallisesti yksi ainoa täplä, = 0,48. Mitään polymeeriä tai muuta epäpuhtautta ei havaittu.

L.C.-määrityksessä 9-isomeerin määräksi saatiin 100,68 %; 3-iso-meeriä ei todettu, Kokonaissaanto oli 95,9 %.

Claims (3)

24 6 4 5 9 6

1. Menetelmä 3-isomeeristä oleellisesti vapaan 9-(2 ,6-dihalo-geenibentsyyli)adeniinin valmistamiseki alkyloimalla adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuola 2,6-dihalogeenibentsyylihalogeni-dilla ja puhdistamalla saatu isomeeriseos, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan kiinteä aine-neste- tai neste-neste-kaksifaasisysteemissä, jolloin a) kiinteä aine-neste-kaksifaasisysteemissä kiinteän faasin muodostaa adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuola ja neste-faasin muodostaa liuos, joka sisältää 2,6-dihalogeenibentsyyli-halogenidia ja oniumsuola-faasinsiirtokatalysaattoria, jonka rakennekaava on: © © OOgNR-j^ Z tai 0 Θ (R1)3PR jossa R on C^-^g-alkyyli, R^ on C^g-alkyyli ja on anioni, joka on kloori, bromi tai jodi, aproottisessa veteen sekoittuvassa tai veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, jolloin veteen sekoittuva liuotin sisältää 0 - noin 5 moolia vettä adeniinisuola-moolia kohti, b) neste-neste-kaksifaasisysteemissä toisen nestefaasin muodostaa adeniinin alkali- tai maa-alkalimetallisuolan vesiliuos ja toisen nestefaasin muodostaa liuos, joka sisältää 2 ,6-dihalogeeni-bentsyylihalogenidia ja oniumsuola-faasinsiirtokatalysaattoria, jonka rakennekaava on: Θ © (R)3NR1 Z tai © © - (R1)3PR z joissa R, R-^ ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, aproottisessa veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa; ja (1) saatu isomeeriseos uutetaan laimealla typpihapolla ja (2) saadussa tuotteessa oleva 3-isomeeri dealkyloidaan väkevällä 2 6 64596 rikkihapolla karbeniumioneja sitovan tolueenin tai ksyleeniseoksen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-isomeeristä oleellisesti vapaan 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli ) adeniinin tai 9-(2,6-diklooribentsyyli)adeniinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan kiinteä aine-neste- tai neste-neste-kaksifaasisysteemissä, jolloin a) kiinteä aine-neste-kaksifaasisysteemissä kiinteän faasin muodostaa adeniinin maa-alkalimetallisuola ja nestefaasin muodostaa liuos, joka sisältää 2-kloori-6-fluoribentsyylihalogenidia tai 2,6-diklooribentsyylihalogenidia ja faasinsiirtokatalysaattorina kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on Θ 0 (R)3NR1 zw jossa R on -alkyyli, on C-^_g-alkyyli ja on anioni, joka on kloori, bromi tai jodi, aproottisessa veteen sekoittuvassa liuot-timessa, joka on asetoni, asetonitriili tai heksametyylifosfori-amidi, jolloin veteen sekoittuva liuotin sisältää 0-5 moolia vettä adeniinisuolamoolia kohti, tai veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, joka on heksaani, bentseeni, tolueeni, metylee-nikloridi, kloroformi tai petrolieetteri, b) necte-neste-kaksifaasisysteemissä toisen nestefaasin muodostaa adeniinin maa-alkalimetallisuolan vesiliuos ja toisen neste-faasin muodostaa liuos, joka sisältää 2-kloori.-6-fluoribentsyylihalogenidia tai 2 ,6-diklooribentsyylihalogenidia ja faasinsiirto-katalysaattorina kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on: Θ o (r^nr-l iy jossa R, R^ ja Z® merkitsevät samaa kuin edellä, aproottisessa veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, joka on heksaani, bentseeni, tolueeni, metyleenikloridi, kloroformi tai petrolieetteri; ja Cl) saatu isomeeriseos uutetaan laimealla typpihapolla ja (2) saadussa tuot teossa oleva 3-isomeeri dealkyloidaan väkevällä 2 6 64596 rikkihapolla karheniumioneja sitovan tolueenin tai ksyleeniseoksen läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-isomeeristä oleellisesti vapaan 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinin valmistamiseksi, tunne tiu siitä, että alkylointi suoritetaan kiinteä aine-neste-kaksifaasisysteemissä, jolloin kiinteä faasi on nat-riumadeninaattia ja nestefaasin muodostaa liuos, joka sisältää 2-kloori-6-fluoribentsyylikloridia ja faasinsiirtokatälysaattorina kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on: Θ Ö (n-R)3NCH3 Cl jossa R on Cg_12-n-alkyyli, asetonissa, joka sisältää 0 - noin 5 moolia vettä, natriumadeninaattimoolia kohti; ja (1) saatu isomeeriseos uutetaan laimealla typpihapolla ja (2) saadussa tuotteessa oleva 3-isomeeri dealkyloidaan väkevällä rikkihapolla karheniumioneja sitovan tolueenin tai ksyleeniseoksen läsnäollessa. [t . Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä 3-isomeeristä oleellisesti vapaan 9-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)adeniinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan nes-te-neste-kaksifaasisysteemissä, jolloin toisen nestefaasin muodostaa adeniinin maa-alkalimetallisuolan vesiliuos ja toisen nestefaasin muodostaa liuos, joka sisältää 2-kloori-6-fluoribentsyylikloridia ja faasinsiirtokatalysaattorina kvaternääristä ammoniumsuolaa, jonka rakennekaava on: © © (R)3nch3 z jossa R on Cg_12-alkyyli jd on anioni, joka on kloori, bromi tai jodi, heksaanissa: ja (1) saatu isomeeriseos uutetaan laimealla typpihapolla ja (2) saadussa tuotteessa oleva 3-isomeeri dealkyloidaan väkevällä rikkihapolla karheniumioneja sitovan tolueenin tai ksyleeniseoksen läsnä ollessa. 64596 2 7