DE3108666A1 - Carbapenem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Carbapenem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE3108666A1
DE3108666A1 DE19813108666 DE3108666A DE3108666A1 DE 3108666 A1 DE3108666 A1 DE 3108666A1 DE 19813108666 DE19813108666 DE 19813108666 DE 3108666 A DE3108666 A DE 3108666A DE 3108666 A1 DE3108666 A1 DE 3108666A1
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Mitsuko Takatsuki Osaka Asai
Akira Nishinomiya Hyogo Imada
Susumu Higashiosaka Osaka Shinagawa
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C12P17/184—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system containing a beta-lactam ring, e.g. thienamycin

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Description

Garbapenem-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
NHCOCH3 (D 0OH
! in der R für -SO^H oder Wasserstoff steht-, oder deren physiologisch unbedenkliche Salze, die als antimikro= bielle Wirkstoffe wertvoll sind.
; Die betreffenden Verbindungen der Formel (I) oder deren ! 10 physiologisch unbedenkliche Salze [im folgenden gele= j gentlich kurz als "Verbindung (I)" bezeichnet] können dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (II)
CHo rr ρ· ^
I J π η a ti
I = r ^-^ „ b
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Carbapenem- j Verbindungen der Formel (I)
in der R die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat, oder deren Salze [im folgenden gelegentlich kurz als ' "Verbindung (II)" bezeichnet] einer Reduktionsreaktion . unterworfen werden.
In Formel (II) wurde diejenige Verbindung, in der R '■ für-0O5H steht, als Antibiotikum C-19393S2 und diejenige j Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, als Anti= ;
biotikum 0-19393H2 gekennzeichnet. j
T300S2TO 724
I Als Beispiele für die vorerwähnte Reduktionsreaktion
seien katalytische Reduktionen genannt. Für solche : katalytischen Reduktionen können die konventionellen
Verfahren angewandt werden, und als Beispiele für Kata= j 5 ■ lysatoren seiea erwähnt: Platin-Katalysatoren wie z.B.
; Platindraht, Platinsehwamm, Platinkohle, Platinoxid und ·
ι kolloidales Platin; Palladium-Katalysatoren wie z.B.
I Palladiura-Gchwamm, Palladiumkohle, Palladiumoxid, PaIIa=
ι. dium-Bariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, PalMium-I" 10 Kohle, Palladium-Silicagel und kolloidales Palladium, ι ' sowie Nickel-Katalysatoren wie z.B. reduziertes Nickel,
Nickeloxid, Raney-Niekel und Urushibara-Nickel. Bei= ! spiele für verwendbare Lösungsmittel erstrecken sich j auf Lösungsmittel mit hinreichender Lösefähigkeit für ; 15 die Ausgangs-Verbindung (II), wie etwa Wasser und Gemi= j sehe aus Wasser und einem polaren organischen Lösungs= ; mittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1 ' Methanol, Ethanol, Propanol etc. Vorzugsweise wird die I Reaktion unter 1 bis 2 bar Wasserstoff-Druck bei 0 bis ■ 20 50 °0 durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann die Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Er= i findung von unumgesetztem Ausgangsmaterial oder Reak= ; tionsnebenprodukten leicht abgetrennt werden; dazu wird : zunächst durch ein geeignetes Verfahren, z.B. durch . 25 Filtration, die Reaktionsmischung vom Katalysator befreit ; und anschließend durch Säulenchromatographie getrennt.
Dies geschieht durch Adsorption an einem Polystyrol-Harz wie z.B. Amberlite XAD-II Harz (Röhm & Haas Co., U.S.A.) als Adsorptionsmittel und Elution mit Wasser oder wäß= 30 rigem Alkohol als Elutionsmittel. Die Identifizierung der einzelnen, von dem XAD-II Harz eluierten Fraktionen erfolgt, dargestellt an einem typischen Ausführungsbei= spiel, in der Weise, daß eine Probe der zu untersuchen= den Fraktion in ein HPLO-System (system of high perform=
1300S2/Q724
ance liquid chromatography) injiziert wird, worin Mikrobondapak O^Q und ein 254· nm UV-Detektor verwen=* det werden (Waters Associates Inc., U.S.A.).
■ Als Salze der Verbindungen (I) und (II) kommen beispiels=
weise diejenigen mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium
' und Lithium, diejenigen mit Erdalkalimetallen wie Mag=
'. nesium, Calcium und Barium sowie diejenigen mit organi=
, sehen Aminen wie Trimethylamin, Triethylamin und Pyridin
in Betracht.
j 10 Die Ausgangs-Verbindung (II) gemäß der vorliegenden Er= ; findung wird beispielsweise hergestellt durch Kultivie= ren von Streptomvces sp. -Stamm 0-19393 (I1ERM-P No.
M-77H-, Ii1O 13886, ATGO 314-86) in einem Medium mit solchen Nährstoffen, die die Mikroorganismen verwerten können,. und wird als Antibiotikum 0-19393S2 bzw. 0-19393H2 bezeichnet [Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 30 03 624-].
Das antimikrobielle Spektrum derjenigen Verbindung der Formel (I), in der B für -SO^H steht und wie sie gemäß Beispiel 1 erhalten wurde, ist in Tabelle 1 angegeben.
Das antimikrobielle Spektrum derjenigen Verbindung der lOrmel (I), in der R für Wasserstoff steht und wie sie gemäß Beispiel 2 erhalten wurde, ist in Tabelle 2 an= gegeben.
13005 2/0724
- 6 Tabelle
Tes t- Organismus.
Minimale Hemm-Konzentratiön (yg/ml)
Escherichia coli NIHJ 6.25
5 Salmonella typhimurium IFO 12529 6.25
Klebsiella pneumoniae IFO 3318 6.25
Proteus vulgaris IFO 3988 . 25
Proteus mirabilis AlCC 21100 25
Serratia marcescens IFO 12648 12.5
10 Alcaligenes faecalis IFO 13111 >25
Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 >25
Comamonas terrigena IFO 13299. 6.25
Staphylococcus aureus 209P 12.5
Sarcina lutea IFO 3232 3.13
15 Bacillus subtilis PCI 219 6.25
Bacillus cereus FDA 5 >25 Anm.) Medium : Böuillon-Agar
Tabelle Test- Organism us
Minimale Hemm- -Kpnzentr'ation (yg/ml)
Escherichia coli NIHJ Salmonella typhimurium IFO 12529 Klebsiella pneumoniae IFO 3318 Proteus vulgaris IFO 3988 Proteus mirabilis ATCC 21100 Serratia raarcescens IFO 12648 Alcaligenes faecalis IFO 13111 Pseudomonas aerugionosa IFO 3080 ComamottÄS.terrigena IFO 13299 Staphylococcus aureus 209P Sarcina lutea IFO 3232 Bacillus subtilis PCI 219 Bacillus cereus FDA 5 Anm.J Medium : Bouillon-Agar.
0.31 0.31 0.31
2.5 1.25 10
0.31 2.5
0.62 0.31
_, O —
; Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbin=
düngen (I) zeigen, wie das vorstehende antimikrobielle '· Spektrum erkennen läßt, antimikrobielle Aktivität gegen
gram-positive und gram-negative Bakterien, Aus diesem j 5 Grunde können die Verbindungen (I) zur Behandlung , bakterieller' Infektionen in Säugern (z.B. Maus, Ratte, ; Hund, Mensch) und anderen Haustieren (z.B. Hühnern, ; Enten etc.) eingesetzt werden.
■ Zur Anwendung einer Verbindung (I) als Mittel zur Be=
!-1O handlung von beispielsweise E. eoli-Inf ektionen wird die
! Verbindung (I) in physiologischer Kochsalz-Lösung auf=
' gelöst; dadurch erhält man eine injizierbare Lösung, die
parenteral, z.B. subkutan oder intramuskulär,, in einer
I Tagesdosis von 0,1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise von 1
! 15 bis 50 mg/kg, verabreicht werden kann. Die Verbindung (I)
I kann auch oral verabreicht werden und wird zu diesem
j Zweck mit Lactose gemischt in Kapseln gefüllt; die Zu=
! bereitung in Kapselform kann in einer Tagesdosis von
j 1 mg/kg bis 500 mg/kg, vorzugsweise von 5 mg/kg bis
; 20 200 mg/kg verabreicht werden.
Weiterhin können die gemäß der vorliegenden Erfindung
erhaltenen Verbindungen (I) als Desinfektionsmittel ι- benutzt werden. Eine flüssige. Zubereitung kann beispiels=
weise durch Auflösen einer Verbindung (I) in destillier= 25 tem Wasser zu einer Konzentration von 0,01 bis 1,0 ! Gewichts-/Volumenprozent (w/v # [diese Bezeichnung wird ; im folgenden weiter verwendet]) hergestellt werden. Dies
flüssige Präparat oder eine Salbe, die 0,5 bis 50 mg, i vorzugsweise 2 bis 20 mg, einer Verbindung (I) pro 1 g 30 Vaseline oder Lanolin als Grundstoff enthält, kann als \ Bakterizid oder Desinfektionsmittel für Hände, Beine
und andere Extremitäten sowie Augen, Ohren etc. der vor= i erwähnten Warmblüter angewandt werden.
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Die Verbindungen (I) entfalten eine beta-Lactamasehemmende Wirkung. Aus diesem Grunde erhöhen sie die Empfindlichkeit von Penicillin- oder Cephalosporinresistenten Bakterien, deren Resistenz auf ihrer Fähig= keit zur Produktion von beta-Lactamase beruht, gegenüber Ampicillin oder Cefotiam in ausgeprägter Weise. Dement= sprechend können die Verbindungen (I) zur Behandlung von Infektionen in Säugern (z.B. Maus, Ratte, Hund, Mensch) und Vogelarten (z.B. Haushuhn, Ente), insbe= sondere von solchen Infektionen, die durch gegenüber Antibiotika mit beta-Lactam-Struktur resistente Bakte= rien hervorgerufen werden, in Kombination mit Penicil= lin- oder Cephalosporin-Antibiotika eingesetzt werden.
; Wenn eine Verbindung (I) in Kombination mit anderen Mitteln vom beta-Lactam-Typ zur Behandlung von Infek= ι tionen durch beispielsweise gegen beta-Lactam-Antibio= J tika resistentes E. coli angewandt wird, werden gleiche : Mengen der Verbindung (I) und Ampicillin in physiolo= ; gischer Kochsalzlösung aufgelöst; dadurch erhält man eine injizierbare Lösung, die parenteral, z.B. subkutan oder intramuskulär, in einer Tagesdosis von 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg, verabreicht werden kann. Die Verbindung (I) kann auch oral in einer Tages= ! dosis von 1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg, . 25 in Kapseln verabreicht werden, von denen jede die Ver= bindung (I) und Cephalexin in gleichen Anteilen enthält.
Wenn eine Verbindung (I) als Desinfektionsmittel benutzt wird, kann dies in Form einer wäßrigen Lösung, die die Verbindung (I) in einer Konzentration von 0,1 bis 10 : 50 w/v % und Benzylpenicillin in einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 w/v % enthält, geschehen. Dies flüssige Prä= '< parat oder eine Salbe, die 5 bis 20 mg der Verbindung (I) und 5 bis 20 mg Benzylpenicillin pro 1 g Vaseline oder
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Lanolin als Grundstoff enthält, kann als Bakterizid oder Desinfektionsmittel für Hände, Beine oder andere Extremitäten sowie Augen, Ohren etc. der vorerwähnten Tiere angewandt werden.
Es wird erwartet, daß die Verbindungen (I) als Zwischen= produkte für Synthesen neuartiger Typen von Arzneimit= teln sehr wertvoll sein werden. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in wäßriger Lösung im neutralen pH - Bereich stabil.
Die Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele, die gewisse bevorzugte Ausführungsformen beschreiben, weiter erläutert. Die Angabe "#" in den Bezugsbeispielen bezeichnet Gewichts-/Volumenprozent (weight/volume $), falls nicht anders angegeben.
Bezugsbeispiel 1
Eine Kultur von Streptom.yces sp. Stamm C-19393 13886, A'i'CC J1486) wurde zur Gewinnung von Sporen in 200 ml eines Mediums aus 2 % Hafermehl, 2 % Tomaten= paste, 0,2 % Bovril (hergestellt von Bovril, England) und 2 % Agar (pH 7*0) in einem 1 1 Erlenmeyerkolben angesetzt. Die erhaltenen Sporen wurden dann in steri=
lern Wasser zu einer Konzentration von 1,2 · 10 leben= de Zellen/ml suspendiert. Die Sporensuspension wurde mit sterilem Wasser auf das 10-fache des ursprüngli= chen Volumens verdünnt, und 1 ml der verdünnten Sus= pension wurde dazu benutzt, 40 ml eines Impfmediums in einem 200 ml Erlenmeyerkolben zu inokulieren. Das inokulierte Impf medium wurde dann 2 Tage in einem rotierenden \ Schüttler bei 28 0C kultiviert. Die erhaltene Kultur j wurde zur Impfung von 500 ml eines Impfkulturmediums j
130052/0714
in einem 2 1 Sakaguchi-Schüttelkolben benutzt und das inokulierte Impfmedium 2 Tage auf einem Reziprokschütt= ler bei 28 0C kultiviert. Die so erhaltene Impfkultür wurde in einen 50 1 Fermentationstank aus nichtrosten= dem Stahl überführt, der 15 ml Actocol (Takeda Chemical Industries, Ltd., Japan) in 30 1 eines Impfmediums ent= hielt, und unter- Rühren mit 280 Upm (4,67 Hz) und Be= • lüftung mit 30 l/Minute 3 Tage bei 28 0C kultiviert.
7.
Die Kulturbrühe wurde in einen 2 nr Permentationstank überführt, der 1,2 nr eines Hauptkulturmediums enthielt, und unter Rühren mit 180 Upm (3,0 Hz) und Belüftung mit 840 l/Minute 5 Tage bei 30 0C kultiviert. Das bei vor= stehend beschriebenen Verfahren verwendete Impfmedium, das vor der Sterilisation auf pH 7»0 eingestellt worden war, enthielt pro 1 1 Medium 20 g Glucose, 30 g lös= liehe Stärke, 10 g rohes Sojabohnenmehl, 10 g Maisquell= wasser, 5 g Polypepton (Daigo Nutritive Chemicals, Ltd., Japan), 3 S Natriumchlorid und 5 S gefälltes Calcium= carbonat. Das bei vorstehend beschriebenem Verfahren verwendete Hauptmedium, das vor der Sterilisation auf pH 7*0 eingestellt worden war, enthielt pro 1 1 Medium 30 g Glucose, 30 g lösliche Stärke, 15 g entfettetes Sojabohnenmehl, 15 S Baumwollsamenmehl, 0,25 g Kaliumdihydrogenphosphat, 0,6 g Dikaliummonohydrogenphosphat, 0,002 g Cobaltchlorid und 0,5 g Actocol. Alle benutzten Medien wie vorerwähnt wurden 20 Minuten bei 120 G dampfsterilisiert.
Die auf diese Weise erhaltene Permentationsbrühe liefer= te nach Filtration mit Hyflo-Supercel (Johnes Manville Co., U.S.A.) 1230 1 Eiltrat, das anschließend auf pH 6,3 eingestellt und durch eine mit 100 1 Aktivkohle beschickte Kolonne geschickt wurde. Von der Kolonne wurden dann C-19393S2 mit 300 1 Wasser und C-19393H2 mit 700 1 7-proz. wäßrigem Isobutanol eluiert.
1300B2/072*
Das 0-19393Sg enthaltende Eluat wurde durch eine Kolonne mit Dowex 1x2 (Dow and Chemical Co., U.S.A., Cl'-Form, 2 1) beschickte Kolonne geschickt, und die Kolonne wurde mit 6 1 Wasser gewaschen und mit 32 1 einer 5"-proz. wäßrigen Natriumchloridlösung eluiert. Das Eluat wurde auf pH 5 eingestellt und durch eine mit 4· 1 Aktivkohle gefüllte Kolonne geschickt. Nach Waschen mit 12 1 Wasser wurde das gewünschte Antibiotikum mit 7 1 8-proz. wäß= rigem Isobutanol und 12 1 eines Gemischs aus Isobutanol + I\l/20 wäßrigem Ammoniak (8 : 92) eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von I50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat wurden 1350 ml Methanol gefügt und der dabei entstandene Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf ein Volumen "von 200 ml eingeengt und dann durch eine mit 300 ml D.i£aE-Sephadex A-25 (Pharmacia Co., Schweden, Cl~-Form) angefüllte Kolonne geschickt. Die Kolonne wurde nach= einander mit je 900 ml 0,1 M und 0,2 M wäßriger Koch= salzlösung gewaschen, und danach wurde das gewünschte Antibiotikum mit I5OO ml 0,4 M wäßriger Natriumchloridlösung eluiert. Das Eluat wurde auf pH 5 eingestellt und durch eine mit 5OO ml Aktivkohle gefüllte Kolonne geschickt. Nach Waschen mit 1,5 1 Wasser wurde die Kolonne mit 2,5 1 eines Gemischs aus Isobutanol + N/20 wäßrigem Ammoniak (8 : 92) eluiert; das Eluat wurde zur Trockne eingeengt, und nach Zusatz von Aceton zum Rück= stand wurden 2,4 g eines blaßgelben Pulvers erhalten. Das Pulver wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule mit 1,2 1 Amberlite XAD-II (Korngröße 0,075 bis 0,15 mm [100 bis 200 mesh]) geschickt. Anschließend wurde mit Wasser fraktioniert eluiert. Die antibiotisch aktiven Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert und das Konzentrat durch eine mit 200 ml QAE-Sephadex A-25 (Pharmacia Co., Schweden, Cl~-Form) befüllte Kolonne geschickt. Nach
j Waschen mit 600 ml 0,1 M wäßrigem Natriumchlorid wurde
, die Kolonne mit 1,2 1 0,2 M wäßrigem Natriumchlorid
' eluiert. Das Eluat wurde auf pH 5 eingestellt und durch
J eine Säule mit 600 ml Aktivkohle geschickt. Nach Waschen
I 5 mxt 1,8 1 Wasser wurde die Säule mit 3 1 eines Gemischs
ι aus Isobutanol + N/20 wäßrigem Ammoniak (8 : 92) eluiert;
I das Eluat wurde zur Trockne eingeengt, und nach Zusatz
! von Aceton zum Rückstand wurden 1,07 g eines pulver=
i I
artigen Produkts erhalten. 620 mg dieses Pulvers wurden
• 10 in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung s
J- ' durch eine Kolonne mit 360 ml Amberlite XAD-II (Korn= \
j größe 0,075 bis 0,15 mm [100 bis 200 mesh]) geschickt. ί
! Die Kolonne wurde dann mit Wasser eluiert und fraktio=
j niert, und jede Fraktion mit antibiotischer Aktivität ;
15 wurde einer LO-Analyse (analysis by liquid chromatogra= \ phy) wie weiter oben beschrieben unterworfen. Die Prak= j tionen, die nur einen einzigen Peak zeigten, wurden ί
' vereinigt und zur Trockne eingeengt; nach Zusatz von |
j Aceton zum Konzentrat wurden 136 mg Dinatriumsalz des
Ϊ 20 Antibiotikums 0-19393S2 als weißes pulverartiges Pro=
j dukt erhalten. I
j :
,' j
j Die spezifische Drehung des Produktes betrug -
' 22 _152 ± 15 ° (ο = 0,5; Wasser). ;
BezuRsbeispiel 2 . ι
25 Das in Bezugsbeispiel 1 erhaltene Eluat von C-19393HP j
wurde durch eine Säule mit Dowex 1x2 (Cl'-Form, 12 1) j ■' geschickt. Die Säule wurde mit 6 1 Wasser gewaschen und
mit 180 1 einer 5-proz. wäßrigen Natriumchloridlösung
j eluiert. Das Eluat wurde durch eine Kolonne mit 25 1 I
, 30 Aktivkohle geschickt. Nach Waschen mit 75 1 Wasser j
wurde das gewünschte Antibiotikum mit 175 1 eines \
, ι
■ I
130052/0724
Gemische aus Isobutanol + Wasser (7: 93) eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck' auf ein Volumen von 2 bis 3 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 15 1 Methanol versetzt und der dabei gebildete Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 2 1 eingeengt und durch eine Säule geschickt, die mit 5 1 eines hochporösen Harzes, Diaion High Porous Type Resin HP-2O (Mitsubishi Ghemical Industries, Japan), im folgenden als "Diaion HP-2O" bezeichnet, der Korn= größe 0,30 mm (50 mesh) gefüllt war. Die Säule wurde dann mit 5 1 Wasser und anschließend mit 10 1 eines Gemischs aus Methanol + Wasser (1 : 9) eluiert und frak= tioniert.·Die aktiven Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und das Konzentrat durch eine Säule mit 3 1 ÜEAE-Sephadex A-25 (0l""-Form) geschickt. Die Säule wurde mit 9 1 einer 0,02 M wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und das gewünschte Antibiotikum mit 12 1 einer 0,05 M wäßrigen Natriumchloridlösung eluiert und frak= tioniert. Die aktiven Fraktionen wurden durch eine Säule mit 2 1 Diaion HP-20 (Korngröße 0,30 mm C50 mesh]) geschickt, die mit 4- 1 wäßrigem Natriumchlorid behan= delt worden war; nach Waschen mit 10 1 5-proz. wäßriger Natriumchloridlösung wurde das aktive Prinzip eluiert und fraktioniert mit je 10 1 zweier Gemische aus Metha= nol + 5-proz. wäßriger Natriumchloridlösung, zunächst im Mischungsverhältnis- 5 '* 95» sodann im Mischungsver= hältnis 1:9· Die aktiven Fraktionen wurden durch eine Säule mit 5OO ml Aktivkohle geschickt und nach Waschen mit 1,5 1 Wasser mit 2,5 1 7-ρΐΌζ. wäßrigem"Isobutanol eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und das Konzentrat durch eine mit 1 1 Diaion HP-20 (Korngröße 0,15 bis 0,30 mm [50 bis 100 mesh]) gefüllte Kolonne geschickt und mi"o Wasser eluiert und fraktioniert. Die Fraktionen mit antibiotischer Aktivität wurden vereinigt und ein= geengt und das Konzentrat über eine Säule mit 200 ml
130082ΆΟΤ24
QAE-Sephadex A-25 (Cl"~>-Form) geschickt, die vorher mit 400 ml einer 0,02 M wäßrigen Lösung von Natriumchlorid behandelt worden war. Die Säule wurde nacheinander mit jeweils 1 1 0,02 M, 0,03 M und 0,04 M wäßriger Natrium= Chloridlösungen eluiert. Die aktiven Fraktionen wurden über eine Säule mit 200 ml Aktivkohle geschickt und nach Waschen mit 0,6 1 Wasser eluiert mit 1 1 7-proz. wäßrigem Isobutanol. Das Eluat wurde eingeengt und mit Propanol versetzt, so daß eine 90-proz. wäßrige Propanol-Lösung vorlag. Diese wurde über eine Avicel-Säule chro= matographiert, die mit 90-proz. wäßrigem Propanol vorbe= handelt worden war. Die Säule wurde mit 90-proz. wäß= rigem Propanol eluiert. Die aktiven Fraktionen wurden konzentriert und das Konzentrat der Säulenchromatogra= phie über 350 ml Amberlite XAD-II (Korngröße 0,075 bis 0,15 mm [100 bis 200 mesh]) unterworfen. Die Säule wur= ■ de mit Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen wurden konzentriert und das Konzentrat einer präparativen HPLO (high performance liquid chromatography) unter Verwendung von EP-18 (E. Merck & Co., BR Deutschland) als Träger unterworfen. Eluiert wurde mit einer 10-proz. Lösung von Methanol in 0,02 M Phosphatpuffer (pH 6,3)· Die aktiven Fraktionen wurden über eine Ko= lonne mit 40 ml Diaion HP-20 (Korngröße 0,075 bis 0,15 mm [100 bis 200 mesh]) geschickt und mit Wasser frak= tioniert eluiert. Jede Fraktion mit nachgewiesener anti= biotischer Aktivität wurde der LC-Analyse wie oben be= schrieben unterzogen. Die Fraktionen, die nur einen ein= zigen Peak zeigten, wurden vereinigt und gefriergetrock= net. Danach wurden 12 mg des Natriumsalzes von 0-als weißes pulverartiges Produkt erhalten.
Die spezifische Drehung des Produkts betrug ^6 -134 ° (G = 0,156; Wasser).
Beispiel 1
Das rohe Pulver des Antibiotikums C-19393So-dinatrium= salz (Reinheit 30 %\ 60 mg) wurde in 10-proz. wäßrigem Methanol (20 ml) gelöst und diese Lösung hinzugefügt zu einer Mischung aus 10-proz. wäßrigem Methanol (10 ml) und 10-proz. Palladium-Kohle (20 mg), in die vorher Minuten lang Wasserstoff eingeleitet worden war. In das erhaltene Gemisch wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtem= peratur Wasserstoff unter einem Druck von 1 bar zur Durchführung der Reduktion eingeleitet. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum auf ein Volumen von 2 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde durch eine Säule (50 ml) mit Amberlite XAD-II (Korngröße 0,075 bis 0,15 mm [100 bis 200 mesh]) geschickt, Die gesuchte Verbindung wurde am Adsorbens adsorbiert und dann mit Wasser eluiert. Die Fraktionen von 45 ml bis 150 ml, die die gesuchte Verbindung enthielten, wur= den gefriergetrocknet. Dabei wurden 7,3 mg Dinatrium-[5R, 6R]-3-C(E)-2-acetamidoethenylthio]-6-[1-(hydroxysulfonyloxy)-1-methylethyl]-7-oxo-1-aza= bicyclo[3,2,0]hepto-2-en-2-carboxylat als Pulver er= halten.
ο UV: Xmax(H2O) 228 und 309 nm;
ο IR: vmax(KBr) 1760, 1620, 1240, IO5O cm"1; ο Dünnschichtchromatographie [Cellulose f (Tokyo Kasei Co., Ltd.)]: Rf = 0,65 (Lösungsmittelsystem: Propa= nol: Wasser = 4:1)*,
ο HPLG (Waters Associates Inc.): Rt =4,4 min. [Micro=
bondapak C^g/ 14 % Methanol-0,02 M Phosphatpuffer (pH 6,3), 2 ml/min/cm (13,8 bar)], wobei der Rt-Wert der Startverbindung unter den gleichen Bedingungen 2,2 min betrug;
ο NMR; 6(100 MHz, D3O, TMS): 1,63 (3H,S,Og-CH3) 1,70 (3H,S,C8-CH3), 2,10 (3H,S,COCH3), 3,05 (1H,dd,
J=1O,19,O4-H), 5,82 (1H,dd;1O,5;19,C^-H), 5,88 (1H, \ d,J=6,G6-H), 4,20 (1H,m,O5-H), 6,10 (1H,d,J=14,N-OH=), j 7,20 (1H,d,S-OH=).
■ Beispiel 2
i . ■ -
' 5 Das rohe Pulver des Antibiotikums C-19595Ho-natriumsalz ; (Reinheit 30 %\ 8 mg) wurde in 10-proz. wäßrigem Metha= I nol (10 ml) gelöst und diese Lösung zu einer Mischung I- aus 10-proz. wäßrigem Methanol (10 ml) und 10-proz.
, Palladium-Kohle hinzugefügt, in die vorher 30 Minuten ι '■ 10 lang Wasserstoff eingeleitet worden war. Zur Durchfüh= j
rung der Reduktion wurde dann in das erhaltene Gemisch j 3 Stunden lang bei Raumtemperatur Wasserstoff unter
einem Druck von 1 bar eingeleitet. Der Katalysator wurde : I dann abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum auf ein ; ' 15 Volumen von 2 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung . I wurde durch eine Säule (10 ml) mit Amberlite XAD-II ι ', der Korngröße 0,075 bis 0,15 mm (100 bis 200 mesh) j i geschickt, und die gesuchte Verbindung wurde am Adsor= ! bens adsorbiert. Nach Waschen der Säule mit Wasser (50 ' [ 20 ml) wurde die Elution mit einer 20-proz. wäßrigen Me= :
thanol-Lösung durchgeführt. Die die gesuchte Verbindung .
enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, und nach Ab= !
destillieren des Methanols von den aktiven Fraktionen j
i wurde der Rückstand gefriergetrocknet. Dabei wurden ,
: 25 1,0 mg Natrium-C5R,6R]-3-[(E)-2-acetamidoethenylthio]~ ' I
6-[1-hydroxy-1-me thylethyl]-7-0X0-1-azabicyclo^, 2,0] j
hepto-2-en-2-carboxylat als Pulver erhalten. (
1 ο UV: λmax(H2O) 229 und 310 nm; j
ο IR: vmax(KBr) 1760, 1620 cm"1; j
50 ο Dünnschichtchromatographie [Cellulose f (Tokyo Kasei '
Go., Ltd.)]: Rf = 0,87; (Lösungsmittelsystem: Propa= J
nol:Wasser =4:1); !
I 130052/0124
HPLC (Hersteller: Waters Associates Inc., U.S.A.): Rt = 8,2 min. [Microbondapak G^8/14 % Methanol-0,02 M Phosphatpuffer (pH 6,3), 2 ml/min/cm (138 bar)], wobei der Rt-Wert der Startverbindung unter den gleichen Bedingungen 4,3 min betrug. NMR; J(100 MHz, D2O, TMS): 1,33 (3H5S5Cq-CH5), 1,44 (3H,s,C8-GH5), 2,10 (3H,s,GOGH5), 3,03 (1H,dd, J=10,19,C4-H), 3,85 (1H,dd;J=1O,5;19,C4-H), 3,72 (1H,d,J=6,C6-H)5 4,28 (IH5In1C5-H), 6,10 (1H,d,J=14, N-CH=), 7,20 (1H,d,S-GH=).
'1300S2/0724

Claims (2)

  1. VON KREISLER SCHÜNWAlD EISTHOtD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER
    3108066
    PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler 11973
    Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln
    DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
    D-5000 KÖLN 1
    Takeda Chemical Industries, Ltd.,
    27. Doshomachi 2-chome, Higashi-ku. "Osaka (Japan).
    Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel
    ?H3 H H
    -N
    CH3 f'-fcr Ϊ H^ "^NHCOCH:
    R-O O"^COOH
    in der R für -S0,H oder Wasserstoff steht, oder deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    ^NHCOCH3
    in der R für-SO^R oder Wasserstoff steht, oder von
    130052/0724
    Telefon: (0231) 131041 '■ Telex. 8882307 dopa d ■ Ttligramm: Dompatent Köln
    deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch
    gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel
    CH3 H H
    ^HCOCH3 j
    in der R die gleiche Bedeutung wie oben bezeichnet hat,
    oder deren Salze einer Reduktionsreaktion unterworfen j werden. . I
    130052/0724
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8302711A1 (es) * 1980-10-24 1983-02-01 Kowa Co Proceso de produccion de un compuesto medicamentoso que con-tiene antibioticos de la serie ka-6643
EP0074599A1 (de) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-Cis-Carbapenem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4640915A (en) * 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4698339A (en) * 1983-09-28 1987-10-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbapenems, their production and use

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189473A (en) * 1974-03-28 1980-02-19 Beecham Group Limited Antibiotic MM 13902
GB1483142A (en) * 1975-03-15 1977-08-17 Beecham Group Ltd Streptomycetal antibiotic
DK145504C (da) * 1976-04-28 1983-04-25 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af det antibiotiske stof 890a2og/eller det antibiotiske stof 890a5 og farmaceutisk acceptable salte deraf
US4210661A (en) * 1977-01-27 1980-07-01 Beecham Group Limited Synthetic β-lactam compounds, a process for their preparation and compositions containing them
US4162323A (en) * 1977-04-18 1979-07-24 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-acetyl-dehydro-thienamycin
AU531084B2 (en) * 1977-10-19 1983-08-11 Merck & Co., Inc. Azetidine derivatives
EP0002564B1 (de) * 1977-11-12 1984-06-20 Beecham Group Plc 7-Oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hepten-(2)-carbonsäure-(2)-Derivate, ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte
US4446146A (en) * 1978-07-26 1984-05-01 Beecham Group Limited β-Lactam containing compounds, their preparation and use
US4530791A (en) * 1979-04-16 1985-07-23 Kowa Co., Ltd. β-Lactam antibiotics
US4341706A (en) * 1980-10-10 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of carbapenem antibiotics
US4341705A (en) * 1980-10-10 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Thienamycin derivatives

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