FR2477546A1 - Composes carbapenemes et leurs procedes de preparation - Google Patents
Composes carbapenemes et leurs procedes de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2477546A1 FR2477546A1 FR8104632A FR8104632A FR2477546A1 FR 2477546 A1 FR2477546 A1 FR 2477546A1 FR 8104632 A FR8104632 A FR 8104632A FR 8104632 A FR8104632 A FR 8104632A FR 2477546 A1 FR2477546 A1 FR 2477546A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- liters
- water
- column
- eluted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GOODEIVATWULQD-CWYJLJPQSA-N (5r,6r)-3-[(r)-[(e)-2-acetamidoethenyl]sulfinyl]-7-oxo-6-(2-sulfooxypropan-2-yl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C([S@](=O)/C=C/NC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C(C)(C)OS(O)(=O)=O)[C@@H]12 GOODEIVATWULQD-CWYJLJPQSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- FWWJFXYMDLTDNO-BBCPMLLOSA-N (5r,6r)-3-[(r)-[(e)-2-acetamidoethenyl]sulfinyl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C([S@](=O)/C=C/NC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C(C)(C)O)[C@@H]12 FWWJFXYMDLTDNO-BBCPMLLOSA-N 0.000 description 2
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001453268 Comamonas terrigena Species 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000015113 tomato pastes and purées Nutrition 0.000 description 1
- 239000012000 urushibara nickel Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
- C12P17/184—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system containing a beta-lactam ring, e.g. thienamycin
Abstract
COMPOSES CARBAPENEMES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION. LES NOUVEAUX COMPOSES CARBAPENEMES CORRESPONDANT A LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE -SOH OU BIEN H, OU BIEN UN SEL PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLE DE CE COMPOSE, SONT PREPARES EN SOUMETTANT A UNE REACTION DE REDUCTION UN COMPOSE AYANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU UN SEL DE CE COMPOSE. UTILISATION DE CES CARBAPENEMES COMME BACTERICIDES OU DESINFECTANTS, ET EGALEMENT POUR COMMUNIQUER UN EFFET DE SYNERGIE AUX ANTIBIOTIQUES DU TYPE PENICILLINE ETOU CEPHALOSPORINE.
Description
-477546
1 -
"Composés carbapénènmes et leurs procédés de fabrication."
La présente invention concerne de nouveaux composés car-
bapénèmnes ayant la formule
CH3 H H
CH3-C.Cs-Cc X-NtCOCH13 R-0 CooI( dans laquelle R est un groupe -SO3H ou l'hydrogène, ou bien un sel de ces composés physiologiquement acceptables, qui
ont une valeur comme agents bactéricides.
Le composé. objet de la formule (I) ou son selphysiologique-
ment acceptable (désigné par la suite par "composé (I)") peut être préparé en soumiettant à une réaction de réduction un composé ayant la formule (Ii) C'13 tlI Il3}H $ 20.CH13- C_ S c (INI R-O O.i-. 3
0 R COOH
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus ou son
sel, (désigné par la suite par "composé (II)").
Dans la formule (lI), le composé dans lequel R est un groupe -SOt3H est désigné sous le nom d'"antibiotique C-119393S2" et le composé dans lequel R est de l'hydrogène
est désigné sous le noma "antibiotique C-193931-1H2".
Conmmue exemple de réaction de réduction ci-dessus, on
peut mentionner la réduction catalytique. Dans cette réduc-
tion catalytique, les procédés classiques peuvent être adop-
tés et comme exemples de catalyseurs, on peut mentionner les catalyseurs au platine tels que le fil de platinEla ncus.e de
platine, le noir de platine, l'oxyde de platine et le pla-
tlne colloïdal; les catalyseurs au palladium, -tels que la
mousse de palladium, le noir de palladium, l'oxyde de palla-
dium, le sulfate mixte de palladium et de baryum, le carbo-
nate mixte de palladium et de baryum, le pallasium sur charbon, le palladium sur gel de silice, et le palladium colloidal, et les catalyseurs au nickel tels que le nickel réduit, l'oxyde
de nickel, le nickel Raney, et le nickel Urushibara. Des exem-
ples de solvants utilisables comprennent des solvants pouvant
dissoudre le composé de départ (II), tels que l'eau et les mé-
langes d'eau et de solvants organiques polaires, par exemple
dioxane, tétrahydrofurane, diméthylformamide, méthanol, étha-
nol, propanol, etc. La réaction est conduite de préférence à 00-50 C sous une pression d'hydrogène de 1 à 2 bars. Une fois
la réaction terminée, le composé en question (I) de la pré-
sente invention peut être facilement séparé des matières de départ n'ayant pas réagi, ou des sous-produits de la réaction,
en éliminant le catalyseur du mélange réactionnel par un pro-
cédé approprié tel que la filtration, et en soumettant le mélange à la chromatographie sur colonne qui comprend l'adsorption sur une résine adsorbante en polystyrène telle que la résine "'Amberlite XAD-II" (Rohm & Haas CO., U.S.A.) et en éluant avec
de l'eau ou une solution hydro-alcoolique comme solvant d'élu-
tion. Typiquement, la détection de la fraction éluée à partir de la résine "XAD-II" est effectuée en injectant une partie
de ladite fraction sous forme d'un échantillon dans un systè-
me de chromatographie en phase liquide sous haute pression utilisant-un détecteur d'UV à 254 nm et du "Microbondapak C18"
(Water Associates Inc., USA).
Les sels des composés (I) et (II) comprennent par exemple
ceux de métaux alcalins, tels que sodium, potassium, et li-
thium; ceux de métaux alcalino-terreux tels que magnésium, calcium et baryum, et ceux d'amines organiques telles que
triméthylamine, triéthylamine et pyridine.
Le composé de départ (II) de la présente invention est préparé par exemple en cultivant la souche C-19393 de Streptomyces sp. (FERMP-P n 4774, IFO 13886, ATCC 31486)
dans un milieu contenant des produits de nutrition que le mi-
cro-organisme peut consommer, et est désigné sous le nom Antibiotic C19393 S2 et H2 (brevet allemand publié n
03 624).
Le spectre bactéricide du composé de formule (I) dans
[477546
laquelle R est un groupe -SO3H, tel qu'obtenu dans l'exem-
ple 1 (décrit plus loin) est indiqué dans le tableau 1.
Tableau 1
Organismes essayés Concentration inhibitrice minimale ( /ml) Escherichia coli NIHJ Salmonella typhimurium IFO 12529 Klebsiella pneumoniae IFO 3318 Proteus vulgaris IFO 3988 Proteus mirabilis ATCC 21100 Serratia marcescens IFO 12648 Alcaligenes faecalis IFO 13111 Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 Comamonas terrigena IFO 13299 Staphylococcus aureus 209P Sarcina lutea IFO 3232 Bacillus cereus FDA 5 Note) milieu: Bouillon agar 6,25 6,25 6,25 12,5 > 25 >25 6,25 12,5 3,13 6,25 Le spectre bactéricide du composé de formule ( I) dans
laquelle R est de l'hydrogène, tel qu'obtenu dans l'exem-
ple 2 est montré dans le tableau 2.
Tableau 2
Organismes essayés il Eseherichia coli NIHJ Salmonella thyphimurium IFO 12529 Klebsiella pneumoniae IFO 3318 Proteus vulgaris IFO 3988 Proteus mirabilis ATCC 21100 Serratia marcescens IFO 12648 Alcaligenes faecalis IFO 13111 Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 Comamonas terrigena IFO 13299 Staphylococcus aureus 209P Sarcina lutea IFO 3232 Concentration ihibitrice minimale ( yg/ml) 0,31 0,31 0,31 > -10 2,5 1,25 >10 0,31 2,5 0, 62
0,31 -
a477546 Bacillus cereus FDA 5 > 10
Note) Milieu: Bouillon agar.
Le composé (I) obtenu selon la présente invention, comme on peut le voir d'après le spectre bactéricide ci-dessus, montre une activit5bactéricide contre les bactéries gram- positives et gram-négatives. Par conséquent, le composé (I)
peut être utilisé pour le traitement des infections bacté-
riennes chez les mammifères (par exemple souris, rats, chiens, être humains, etc.) et les animaux domestiques,(par exemple
volaille, canards, etc.).
Pour utiliser le composé (I) comme agent de traitement, par exemple des infections dues à E. coli, le composé (I)
est dissous dans la solution saline physiologique pour pré-
parer une solution injectable qui puisse être administrée
par voie parentérale, par exemple sous-cutanée ou intra-
musculaire à une dose de 0,1 à 200 mg/kg/jour, de préféren-
ce de 1 à 50 mg/kg/jour. Egalement pour l'administration orale, le composé (I) est mélangé avec du lactose et mis en capsule pour préparer une préparation en capsule qui puisse être administrée à une dose de 1 à 500 mg/kg/jour,
de préférence de 5 à 200 mg/kg/jour.
En outre, le composé (I) obtenu selon la présente in-
vention peut être utilisé comme désinfectant. Par-exemple,
une préparation liquide qui peut être préparée en dissol-
vant le composé (I) dans l'eau distillée à une concentra-
tion de 0,01 à 1 % (poids/volume) ou une pommade contenant 0,5 à 50 mg, de préférence de 2 à 20 mg de composé (I) par
gramme de vaseline blanche ou de lanoline comme base, peu-
vent être-utilisées comme bactéricides ou désinfectants pour les mains, les jambes, les yeux, les oreilles, etc.
des animaux ci-dessus.
Le composé (I) montre une activité inhibitrice de la
béta-lactamase, et, par conséquent, augmente remarquable-
ment la sensibilité des bactéries,résistant à la pénicil-
line ou à la céphalosporine,vis-à-vis de l'ampicilline ou du
céfotiame,due à son aptitude à produire la béta-lactamase.
Z477546
Par conséquent, le composé (I) peut être utilisé pour le traitement des infections chez les mammifères, (par exemple les souris, les rats, les chiens, l'homme), et pour les
espèces aviaires, par exemple (volailles, canards), en par-
ticulier les infections bactériennes dues aux bactéries résistant à l'antibiotique béta-lactame en combinaison
avec les antibiotiques pénicillines ou céphalosporines.
Quand le composé (I) est utilisé en combinaison avec d'autres agents du type béta-lactame, pour le traitement des
infections, par exemple par 1'E coli résistant à l'antibio-
tique bêta-lactame, des quantités égales du composé (I)
et d'ampicilline sont dissoutes dans la saline physiologi-
que pour préparer une sélection injectable qui peut être administrée par voie parentérale, par exemple sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose de 0,1 à 20 mg/kg/jour, de préférence de 0,5 à 5 mg/kg/jour. Le composé (I) peut aussi être administré par voie orale à une dose de 1 à 200 mg/kg/
jour, de préférence de 5 à 100 mg/kg/jour, sous forme de ca-
chets contenant chacun une proportion égale du composé (I)
et de céphalaxine.
Quand le composé (I) est utilisé conne désinfectant, une
préparation liquide, par exemple une solution aqueuse con-
tenant le composé (I) à une concentration de 0,1 à 10 % (poids/volume) et de benzylpénicilline à une concentration de 0,1 à 1 % (poids/volume) ou un baume contenant 5 à 20 mg du composé (I) et 5 à 20 mg de benzylpénicilline par
gramme de vaseline blanche ou de lanoline comme base, peu-
vent être utilisées comme bactéricides ou désinfectants pour les mains, les jambes, les yeux, les oreilles, etc.
des animaux ci-dessus.
Le composé (I) est également attendu pour être très uti-
lisable comme intermédiaire pour la synthèse de nouveaux
types de produits pharmaceutiques. Les composés de la pré-
sente invention sont stables en solution aqueuse dans la
zone des pH neutres.
La présente invention est illustrée par les exemples références et les exemplesdescriptifs et non limitatifs ci-après; dans les exemples références les pourcentages
sont exprimés en poids/volume, sauf indications contraires.
Exemple référence 1 Une culture de la souche C-19393 (IFO 13886, ATCC 31486) de Streptomyces sp. est développée sur 200 ml d'un milieu comprenant 2 % de farine d'orge, 2 % de pâte de tomates, 0,2 % de "Bovril" (fabriqué par Bovril, Angleterre) et 2 % d'agar (pH 7) chargé dans un flacon Erlenmeyer de 1 1 pour obtenir des spores. Les spores résultants sont ensuite mis en suspension dans de l'eau stérilisée à une concentration de 1,2 x 108 cellules vivantes/ml. La suspension de spores est diluée avec de l'eau stérilisée à un volume égal à 10 fois le volume original et 1 ml de la suspension diluée est utilisée pour ensemencer 40 ml d'un bouillon de culture
dans un Erlenmeyer de 200 ml. Le bouillon de culture ense-
mencé est ensuite cultivé sur un agitateur rotatif à 28WC pendant 2 jours. La culture résultante est utilisée pour ensemencer 500 ml d'un bouillon de culture à ensemencer chargé dans un flacon à agitateur "Sakaguchi" de 2 litres et le bouillon de culture, ensemencé est cultivé sur une secoueuse à va-et-vient à 28WC pendant 2 jours. La culture
de germ6 ainsi obtenue est transférée dans un bac de fermen-
tation en acier inoxydable de 50 litres contenant 30 litres
d'un bouillon de culture renfermant 15 ml d'"Actocol" (Take-
da Chemical Industrie, Ltd., Japon),et cultivée à 281C pen-
dant 3 jours, avec une aération de 30 litres/minute et une agitation de 280 tours/minute. Le bouillon de culture est transféré dans un bac de fermentation de 2 m3 de capacité
contenant 1,2 m3 d'un bouillon de culture principal et cul-
tivé à 300C pendant cinq jours tout en aérant à raison de 840 1/minute et en agitant à 180 tours/minute. Le bouillon de culture utilisé ci-dessus est composé de 20 g de glucose, g d'amidon soluble, 10 g de farine de soja brut, 10 g de liqueur de macération du mais, 5 g de "Polypeptone" (Daigo Nutritive Chemicals, Ltd., Japon), 3 g de chlorure de sodium et 5 g de carbonate de calcium précipité par rapport à 1 litre du bouillon qui a été réglé à un pH 7 avant la stérilisation, et le bouillon de culture principal utilisé ci-dessus est composé de 30 g de glucose, 30 g
E477546
d'amidon soluble, 15 g de farine de soja dégraissée, 15 g de farine de graines de coton, 0,25 g de monophosphate de potassium, 0,6 g de diphosphate de potassium, 0,002 g de chlorure de cobalt, et 0,5 g dl'"Actocol" par litre de bouillon qui a été réglé à pH 7 avant la stérilisation. Tous
les bouillons utilisés ci-dessus sont stérilisés à la va-
peur à 120 C pendant 20 minutes.
Le bouillon de fermentation ainsi obtenu est filtré avec "Hyflo-Supercel" (Johnes Manville Co., U.S.A.) pour obtenir 1230 1 d'un filtrat qui a été réglé à pH 6,3 et
passé à travers une colonne remplie de 100 1 de charbon ac-
tif. Ensuite, les C-19393S2 et H2 sont élués de la colonne respectivement avec 300 litres d'eau et 700 litres
d'une solution aqueuse à 7 % d'isobutanol. L'éluat conte-
nant le C-19393S2 est passé à travers une colonne de "Doivex" 1 x 2 (Dow Chemical Co., U.S.A., forme Cl, 2 1.), et la
colonne est lavée avec 6 litres d'eau et éluée avec 32 li-
tres d'une solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium.
L'éluat est réglé à pH 5 et est passé à travers une colon-
ne remplie de 4 litres de charbon actif. Après lavage avec 12 litres d'eau, l'antibiotique désiré est élué avec 7 litres de solution aqueuse à 8 % d'isobutanol et 12 litres d'un mélange isobutanol: ammoniaque N/20 (8:92), et l'éluat est concentré à un volume de 150 ml sous pression réduite. 1350 ml de méthanol sont ajoutés au concentré et le précipité ainsi formé est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à un volume de 200 ml et passé à travers une colonne remplie avec 300 ml de "Sephadex-DEAE A-25" (Pharmacia Co., Suède, forme Cl-). La colonne est
lavée successivement avec des solutions aqueuses de chlo-
rure de sodium 0,1 M et 0,2 M (chacune 900 ml) puis la substance antibiotique désirée est éluée avec 1500 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,4 M. L'éluat est réglé à pH 5 et passé à travers une colonne remplie avec 500 ml de charbon actif. Après lavage avec 1,5 1
d'eau, la colonne est éluée avec 2,5 1 d'un mélange iso-
butanol: ammoniaque N/20 (8:92), et l'éluat est concentré
à siccité et de l'acétone est ajoutée au résidu pour obte-
nir 2,4 g d'une poudre jaune pâle. Après dissolution de la poudre résultante dans une petite quantité d'eau, la solution est passée à travers une colonne remplie avec 1,2 litre d"'Amberlite XAD II" mailles 100 à 200) et éluée par frac-s tions avec de l'eau. Les fractions qui manifestent un pou- voir antibiotique sont rassemblées et concentrées et le concentré est passé à travers une colonne remplie avec 200
mhl de "QAiE-Sephadex A-25" (Pharmacia Co, Suède, de forme Cl).
Après lavage avec 600 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,1 M, la colonne est éluée avec 1,2 litre d'une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,2 M. L'éluat est réglé à pH 5 et est passé à travers une colonne remplie avec 600 ml de charbon actif. Après l'avoir lavée avec 1, 8 litre
d'eau, la colonne est éluée avec 3 litres du mélange isobu-
tanol: ammoniaque N/20 (8:92). L'éluat est concentré à sic-
cité et l'acétone est ajoutée au résidu pour obtenir 1,07 g d'un produit pulvérulent. Une portion de 620 mg de la poudre ainsi obtenue est dissoute dans une petite quantité d'eau et la solution est passée à travers une colonne remplie avec 300 ml dl "Amberlite XAD-II" (maille 100 à 200). la colonne est ensuite éluée et fractionnée avec de l'eau, et chacune des fractions qui manifeste un pouvoir antibiotique est soumise
à l'analyse par chromatographie en phase liquide comme dé-
crit ci-dessus. Les fractions qui montrent un pic simple sont rassemblées et concentrées à siccité, et l'acétone est ajoutée au concentré pour obtenir 136 mg du sel disodique
de l'antibiotique C-19393S2 sous forme d'un produit pulvé-
rulent blanc.
Pouvoir rotatoire spécifique du produit g) 22 -1520+150
(C = 0,5,-;eau).
Exemple référence 2 L'éluat de C-19393H2 obtenu dans l'exemple référence 1 est passé à travers une colonne de "Dowex" 1 x 2 (forme Cl 12 1), et la colonne est lavée avec 6 litres d'eau et éluée avec 180 litres d'une solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium. L'éluat est passé sur une colonne remplie avec 25 litres de charbon actif. Après lavage avec 75 litres d'eau, l'antibiotique désiré est élué avec 175 litres d'un mélange d'isobutanol: eau (7:93), et l'éluat est ramené à un volume de 2 à 3 litres sous pression réduite. 15 litres de méthanol sont ajoutés au concentré et le précipité ainsi formé est éliminé par filtration. Le filtrat est ramené à un volume de 2 litres et passé sur une colonne remplie avec 5 litres de résine"Diaion HP-20"type à forte porosité (Mitsubichi Chemical Industries, Japon, désigné par la suite par "Diaion
HP-20Ir, maille 50). La colonne est ensuite éluée et fraction-
née avec 5 litres d'eau puis avec 10 litres d'un mélange méthanol: eau (1: 9). Les fractions ainsi obtenues sont rassemblées et
concentrées, et le concentré est passé sur une colonne rem-
plie avec 3 litres de "DEAE-Sephadex A-25" (forme Cl-). La colonne est lavée avec 9 litres d'une solution aqueuse de chlorure de sodium 0,02 M et l'antibiotique désiré est élué
et fractionné avec 12 litres d'une solution aqueuse de chlo-
rure de sodium 0,05 M. Les fractions actives sont passées
sur une colonne remplie avec 2 litre de "Diaion HP-20" (mail-
le 50) qui a été traitée avec 4 litres d'une solution aqueu-
se de chlorure de sodium et, après l'avoir lavé avec 10 li-
tres d'une solution aqueuse à 5 X de chlorure de sodiumle
principe actif est élué et fractionné avec 10 litres de mé---
lange méthanol:solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium (5:95), et 10 litres d'un mélange méthanol:solution aqueuse à 5 % de chlorure de sodium (1:9). Les fractions actives sont passées sur une colonne remplie avec 500 ml de charbon actif et, après lavage avec ",5 litre d'eau, sont éluées avec
2,5 litres d'une solution aqueuse à 7 % d'isobutanol. L'é-
luat est concentré et le concentré est passé sur une colon-
ne remplie avec 1 litre de "Diaion HP-20" (maille 50 à ) et élué et fractionné avec de l'eau. Les fractions ayant un pouvoir antibiotique sont rassemblées et concentrées et le concentré est passé sur une colonne remplie avec 200 ml de "QAE Sephadex A-25" (forme Cl) qui a été traité avec
400 ml d'une solution aqueuse 0,02 M de chlorure de sodium.
La colonne est ensuite éluée successivement avec des solu-
tions aqueuses de chlorure de sodium 0,02 M, 0,03 M et 0,04 M. (1 litre de chaque solution). Les fractions actives sont passées sur une colonne remplie avec 200 ml de charbon actif et, après lavage avec 0,6 litre d'eau, sont éluées
E477546
avec 1 litre d'une solution aqueuse à 7 % d'isobutanol.
L'éluat est concentré et du propanol est ajouté au concentré pour préparer une solution aqueuse à 90 % de propanol qui est ensuite soumise à une chromatographie sur colonne d"'Avicel" qui a été traitée avec une solution à 90 X de propanol. La colonne est éluée avec une solution aqueuse à % de propanol. Les fractions actives sont concentrées et le concentré est soumis à la chromatographie sur colonne sur 350 ml d'"'Amberlite XAD-II" (maille 100 à 200) et la colonne est éluée avec de l'eau. Les fractions actives
sont concentrées etle concentré est soumis à une chromato-
graphie préparative en phase liquide sous haute pression utilisant le produit'IRP-181" (E. Merck & Cie, Allemagne de l'Ouest) en temps que support et élué avec du méthanol à 10 X dans un tampon phosphate 0,02 M (pH 6,3). Les fractions actives sont passées sur une colonne remplie avec 40 ml de "DIAION HP-20" (maille 100 à 200) et éluées par fractions avec de l'eau. Chacune des fractions qui révèlent un pouvoir bactéricide est soumise à l'analyse par chromatographie en
phase liquide comme décrit ci-dessus. Les fractions qui mon-
trent un pic simple sont rassemblées et lyophilisées pour obtenir 12 mg du sel de sodium de C--19393H2 sous forme d'un
produit pulvérulent blanc.
Pouvoir rotatoire spécifique du produit (<)26 _ 1340
(C = 0,156, eau).
EXEMPLE 1
La poudre brute (30 % de pureté, 60 mg) du sel disodique de l'antibiotique C-19393S2 est dissoute dans une solution
aqueuse à 10 % de méthanol (20 ml) et la solution résultan-
te est ajoutée à un mélange de méthanol aqueux à 10 % (10 ml) et de palladium à 10 % sur du charbon (20 mg), dans lequel l'hydrogène a été introduit auparavant pendant 30 minutes. Ensuite, l'hydrogène est introduit dans le mélange résultant, à la température ordinaire, sous une pression de 1 bar pendant 3 heures pour effectuer la réduction, et le catalyseur est ensuite éliminé par filtration, suivi d'une
concentration du filtrat sous vide à un volume de 2 ml.
La solution concentrée est passée sur une colonne remplie il avec 50 ml d'"Amberlite XAD-II" (maille 100 à 200) et le composé en question est adsorbé sur l'adsorbant puis élué avec de l'eau. Les fractions comprises entre 45 ml et 150 ml qui contiennent le composé cherché sont rassemblées et lyophilisées, ce qui permet d'obtenir 7,3 mg d'une poudre
de [5R, 6R) -3- [(E)-2-acétamido-éthénylthioj-6-t1-(hydroxy-
sulfonyloxy)-1--méthyléthyl-7-oxo-l-azabicyclot3,2,6Ojhepto--
2-ène-2-carboxylate disodique.
o UV: >max H20)228 et 309 nm o IR: Ymax(KBr) 1760, 1620, 1240, 1050 cm 1 Chromatographie en couche mince[Cellulose f (Tokyo Kasei Co., Ltd.): Rf = 0,65 (système solvant: propanol: eau = 4:1); chromatographie en phase. liquide, sous haute pression (Waters Associates Inc.): Rt = 4,4 min. U'Microbondapak C l/méthanol 14 %-tampon phosphate 0,02 M (pH 6,3), 2 ml/ min./cm (14 bars)2 o Rt du composé de départ dans les mêmes
conditions est de 2,2 minutes.
o RMN;S (100 MHz, D20,TMS): 1,63(3H,S, C8-CH3), 1,70 (3H,S,C8-CH3), 2, 10(3H,S,COCH3), 3,05(1H,dd,J=lO,19,C4-H), 3,82 (1H,dd10,5,19,C4-H), 3, 88(1H,d,J=6,C6-H); 4,20(1H,m,
C5-H), 6,10(1Hd,J=14,N-CH=), 7,20(1H,d,S-CH=).
-
EXEMPLE 2
Une poudre crue (30 % de pureté, 8 mg) du sel de sodium de l'antibiotique C-19393 H2 est dissoute dans du méthanol
aqueux à 10 % (10 ml) et la solution est ajoutée à un mé-
lange de méthanol aqueux à 10 % (10 ml) et de palladium à 10 % sur du charbon (20 mg) dans lequel de l'hydrogène a été introduit au préalable pendant 30 minutes. Ensuite, l'hydrogène est encore introduit dans le mélange résultant
à la température ordinaire sous une pression de 1 bar pen-
dant 3 heures pour effectuer la réduction, et le cataly-
seur est ensuite éliminé par filtration, puis le filtrat est concentré sous vide à un volume de 2 mlo La solution concentrée est passée sur une colonne (10 ml) d'"Amberlite XAD-II" (maille 100 à 200) et le composé cherché est adsorbé sur l'adsorbant. Après avoir lavé la colonne avec de l'eau (50 ml), l'élution est effectuée avec un mélange méthanol 20 %-eau, et les fractions contenant le composé cherché sont rassemblées. Le méthanol des fractions actives est chassé par distillation et le résidu est lyophilisé ce
qui donne 1,0 mg de poudre de L5R, 6R -3-U(E)-2-acétamidé-
thénylthio -6-[1-hydroxy-1-méthyléthyl3 -7-oxo-1-azabicyclo--
3,2,d hepto-.2-ne-2-carboxylate de sodium.
o UV: Amax (H20) 229 et 310 nm -1 o IR: Vmax (KBr) 1760, 1620 cm o Chromatographie en couche mince [Cellulose f (Tokyo Kasei
Co., Ltd.): Rf = 0,87.
(Système solvant: propanol: eau = 4: 1).
Chromatographie en phase liquide sous haute pression (fa-
briqué par Waters Associates Inc., USA): Rt = 8,2 minutes "Microbondapak C18 /méthanol 14% -tampon phosphate 0,02 M (pH 6,3), 2 ml/min/cm (140 bars)] o Rt du composé de départ
dans les mêmes conditions est de 4,3 minutes.
o RMN: e(1OOMHz, D20, TMS): 1,33(3H,s,C8-CH3), 1,44(3H, sC8-CH3), 2,10(3H, s,COCH3), 3,03(1H,dd,J=10,19,C4-H), 3,85(1H,dd,J=10,5,19,C4-H), 3,72(1H,d, J=6,C6-_H); 4,28(1H, m,C5-H), 6,10(1H,d,J=14,N-CH=), 7,20(1H,d,S-(CH_) 2O
Claims (2)
1.- Composé de formule:
CH 3HH
CH3- C S ^C=CH
3 HJJ HNHCOCH3
R-OO COOH
dans laquelle R est un groupe -SO3H ou de l'hydrogène, ou bien
un sel physiologiquement acceptable de ce composé.
2.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule
CH3 H H - H
1 == -- ' C jC CH3-C aI- - NHCOCH3
R-O O N COOH
dans laquelle R est un groupe -SO3H ou de l'hydrogène, ou
bien un sel physiologiquement acceptable de Ge canposé, carac-
térisé par le fait qu'il comprend la soumission à une réac-
tion de réduction d'un composé ayant la formule:
0
CH3 H H H
CH3-C [ H:.C.CH
dans laquelle R a les significations mentionnées ci-dessus,
ou bien d'un sel de ce composé.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3070180A JPS56127381A (en) | 1980-03-10 | 1980-03-10 | Beta-lactam compound and its preparation |
| JP3070280A JPS56127382A (en) | 1980-03-10 | 1980-03-10 | Beta-lactam compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2477546A1 true FR2477546A1 (fr) | 1981-09-11 |
| FR2477546B1 FR2477546B1 (fr) | 1983-07-29 |
Family
ID=26369103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8104632A Granted FR2477546A1 (fr) | 1980-03-10 | 1981-03-09 | Composes carbapenemes et leurs procedes de preparation |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409147A (fr) |
| CA (1) | CA1163270A (fr) |
| CH (1) | CH645111A5 (fr) |
| DE (1) | DE3108666A1 (fr) |
| FR (1) | FR2477546A1 (fr) |
| GB (1) | GB2071099B (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3170632D1 (en) * | 1980-10-24 | 1985-06-27 | Kowa Co | Novel antibiotics, a process for producing the same, medical compositions containing the same, and a novel strain of the genus streptomyces for use in producing the same |
| EP0074599A1 (fr) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dérivés de 5,6-cis-carbapénème, leurs préparation et utilisation |
| US4640915A (en) * | 1982-03-29 | 1987-02-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives |
| US4698339A (en) * | 1983-09-28 | 1987-10-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbapenems, their production and use |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001628A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-05-02 | Merck & Co. Inc. | Acide 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0.)-hept-2-ène-2-carboxylique 3,6-disubstitué, sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
| EP0008497A1 (fr) * | 1978-07-26 | 1980-03-05 | Beecham Group Plc | Composés de bêta-lactame, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2454441A1 (fr) * | 1979-04-16 | 1980-11-14 | Kowa Co | Nouvel antibiotique et son procede de preparation a partir de souches appartenant au genre streptomyces |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4189473A (en) * | 1974-03-28 | 1980-02-19 | Beecham Group Limited | Antibiotic MM 13902 |
| GB1483142A (en) * | 1975-03-15 | 1977-08-17 | Beecham Group Ltd | Streptomycetal antibiotic |
| DK145504C (da) * | 1976-04-28 | 1983-04-25 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af det antibiotiske stof 890a2og/eller det antibiotiske stof 890a5 og farmaceutisk acceptable salte deraf |
| US4210661A (en) * | 1977-01-27 | 1980-07-01 | Beecham Group Limited | Synthetic β-lactam compounds, a process for their preparation and compositions containing them |
| US4162323A (en) * | 1977-04-18 | 1979-07-24 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-acetyl-dehydro-thienamycin |
| EP0002564B1 (fr) * | 1977-11-12 | 1984-06-20 | Beecham Group Plc | Dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylique, leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et produits intermédiaires |
| US4341706A (en) * | 1980-10-10 | 1982-07-27 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of carbapenem antibiotics |
| US4341705A (en) * | 1980-10-10 | 1982-07-27 | Merck & Co., Inc. | Thienamycin derivatives |
-
1981
- 1981-02-20 US US06/236,310 patent/US4409147A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-06 CH CH153581A patent/CH645111A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-07 DE DE19813108666 patent/DE3108666A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-09 GB GB8107351A patent/GB2071099B/en not_active Expired
- 1981-03-09 CA CA000372546A patent/CA1163270A/fr not_active Expired
- 1981-03-09 FR FR8104632A patent/FR2477546A1/fr active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001628A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-05-02 | Merck & Co. Inc. | Acide 7-oxo-1-azabicyclo-(3.2.0.)-hept-2-ène-2-carboxylique 3,6-disubstitué, sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant |
| EP0008497A1 (fr) * | 1978-07-26 | 1980-03-05 | Beecham Group Plc | Composés de bêta-lactame, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2454441A1 (fr) * | 1979-04-16 | 1980-11-14 | Kowa Co | Nouvel antibiotique et son procede de preparation a partir de souches appartenant au genre streptomyces |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2071099A (en) | 1981-09-16 |
| CH645111A5 (de) | 1984-09-14 |
| FR2477546B1 (fr) | 1983-07-29 |
| GB2071099B (en) | 1983-11-16 |
| US4409147A (en) | 1983-10-11 |
| CA1163270A (fr) | 1984-03-06 |
| DE3108666A1 (de) | 1981-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2517316C2 (de) | Clavulansäure und deren Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CN103347515A (zh) | 化合物及其用途 | |
| JPS631315B2 (fr) | ||
| NL7907191A (nl) | Antibioticum sb-72310. | |
| US4053360A (en) | Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid | |
| FR2477546A1 (fr) | Composes carbapenemes et leurs procedes de preparation | |
| US4518529A (en) | Antibiotics C-19393S2 | |
| O'SULLIVAN et al. | JANTHINOCINS A, B AND C, NOVEL PEPTIDE LACTONE ANTIBIOTICS PRODUCED BY JANTHINOBACTERIUM LIVIDUM I. TAXONOMY, FERMENTATION, ISOLATION, PHYSICO-CHEMICAL AND BIOLOGICAL CHARACTERIZATION | |
| FR2517697A1 (fr) | Nouveaux aminoglycosides antibiotiques appeles saccharocines et leur production | |
| EP0076066B1 (fr) | Dérivés de pénicilline | |
| DE2652677C2 (de) | Antibiotica 890A&darr;1&darr; und 890A&darr;3&darr;, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Antibiotika enthaltende antibakterielle Mittel | |
| FR2472611A1 (fr) | Antibiotiques, procedes pour leur production et agent antimycotique en contenant | |
| FR1465395A (fr) | Composé nouveau, la décoyinine et son procédé de fabrication | |
| CA2019432A1 (fr) | 1,1-dioxopenicil-lanoyloxymethyl d-6 [alpha-(methyleneamino)phenylacetamido]penicillanate et procede de preparation | |
| CH650785A5 (fr) | Substance antibiotique et procede pour sa production. | |
| JPS58876B2 (ja) | Ｆｒ −１９２３ ブツシツノ セイゾウホウホウ | |
| JPS6234038B2 (fr) | ||
| JPS589676B2 (ja) | ノジリマイシン ｂ ノ セイゾウホウ | |
| BE881509A (fr) | Antibiotiques c-19393 s2 et c-19393 h2 et leurs sels, leur procede de preparation a partir de micro-organismes et leur utilisation | |
| FR2463618A1 (fr) | Nouvel antibiotique aminoglycoside et sa production | |
| JPS634541B2 (fr) | ||
| LU81795A1 (fr) | Nouvelle penicilline semi-synthetique,son procede de production et composition pharmaceutique la contenant | |
| JPS634540B2 (fr) | ||
| DK150488B (da) | Fremgangsmaade til isolering af et clavulansyresalt | |
| Imada et al. | Antibiotics C-19393S 2 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |