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Pharmazeutische Zusammensetzunq zur Verbesserung des Lipidstoffwcchsels
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Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verbesserung
des Lipidstoffwechsels.
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!\nwendtinqsgebiet der Erfindung ist das der Herstellung und Verwendung
von Mitteln, inshesondere Arzneimitteln, die zur Verbesserung des Lipidstoffwechsels
dienen.
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Seit einigen Jahren werden in Ländern wie USA und Japan immer weniger
Eier als Nahrungsmittel verspeist. In dieser Entwicklung erscheint eine bestimmte
Furcht zum Ausdruck zu kommen, närnlich daß das Verspeisen von zu vielen Eiern zu
Herzkrankheiten führt, wobei diese Furcht auf der Theorie. basiert, wonach das Einhalten
einer cholesterolreichen Diät die Menge an Serum- oder Blutcholesterol erhöht, was
wiederum das Auftreten von Krankheiten der Herzarterien zur Folge hat.
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Anscheinend hält sich diese Ansicht allen Berichten zum Trotz, wonach
eine einfache Diät, die ein bis drei Eier pro Tag enthält und im Verlauf mehrerer
Monate eingenommen wird, zu keiner bedeutenden Änderung des durchschnittlichen Blutcholesterinspiegels
führt (FEEDSTUFF", 7., 14., 22. und 24. August 1978). Es ist niemals erwiesen worden,
daß eine Einschränkung der Aufnahme von Eiern als Nahrungsmittel ein wirksames Mittel
zur Verhinderung von Herzkrankheiten ist. Dagegen ist der Nährwert von Eiern gut
erwiesen.
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In mehreren neueren Arbeiten ist der Standpunkt vertreten, daß sich
das Problem des Blutcholesterols nicht so sehr aus der Gesamtmenge an Cholesterol,
sondern aus den Arten des Cholesterols und ihren jeweiligen Mengen im Blut ergibt.
Gemäß einer allgemein akzeptierten Ansicht führt ein hoher.Pegel an Lipoprotein
von niedriger Dichte (LDL) zur Förderung der Entwicklung und Verschlimmerung von
Herzkrankheiten, während ein hoher Pegel an Lipoprotein hoher Dichte (HDL) der Förderung
und Entwicklung von Herzkrankheiten entgegenwirkt.
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Eine Erhöhung des HDL-Pegels mit gleichzeitiger Verringerung des LDL-Pegels
ist somit erstrebenswert. Es wurde gefunden, daß die Aufnahme von normalem Eigelb
mit der Nahrung zu einer geringfügigen Erhöhung des HDL-Pegels, jedoch auch zu einer
großen Erhöhung des LDL-Pegels führt (Nihon University Medical Department Bulletin
Nr. 38, 1979).
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Es sind eine Anzahl von Diätplänen (z.B. unter Abstimmung der Mengen
an polyungesättigten und gesättigten Fette) ausgearbeitet worden, um den HDL-Pegel
zu erhöhen und somit das Auftreten einer Hypercholesterolemie zu verhindern. Viele
dieser Diätpläne haben sich jedoch nicht als zufriedenstellend bewährt, weil sie
größere und schwierige Änderungen der Essgewohnheiten der Patienten erfordern.
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Aufgabe der Erfindung ist es demgemäß, eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Verbesserung des Lipidstoffwechsels vorzusehen, die in Form eines normalen Nahrungsmittels
im täglichen Diätplan leicht aufzunehmen ist und das Anteilverhältnis von HDL im
Blut verbessert.
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die pharmazeutische
Zusammensetzung als aktiven Wirkstoff Eier, die einen hohen Gehalt an Jod aufweisen,
enthält.
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Es wurden zahlreiche Untersuchungen darüber ausgeführt, wie die chemische
Zusammensetzung der Eier durch die Zugabe von Mikronährstoffen zum Hühnerfutter
beeinflußt wird. Untersucht wurden auch die Wirkungen verschiedener Eierzusammensetzungen
auf den Lipidstoffwechsel und das Blutcholesterol. Es wurde-gefunden, daß die Aufnahme
als Nahrungsmittel von Eiern, die einen hohen Gehalt an Jod aufweisen, zu einer
Steigerung der Lipoprotein-Lipaseaktivität, einer Verringerung des Glykogenverbrauchs
und gleichzeitig zu einer Verbesserung des Anteilsverhältnisses von Lipoprotein
hoher Dichte im Blut führt.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus oder enthält als
aktiven Wirkstoff ein oder mehrere Eier oder die Substanz von Eiern, die einen hohen
Gehalt an Jod aufweisen. Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung
zur Verbesserung des Lipidstoffwechsels aufgezeigt. Es sind in der Literatur keine
Berichte aufgefunden worden, wonach irgendein Lebensmittel oder eine Zusammensetzung
mit hohem Jodgehalt oder sogar Jod selbst zu den
angegebenen Wirkungen
führt. Die Erfindung kann somit als eine Pioniererfindung bezeichnet werden.
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Der Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, der aus einem
oder mehreren Eiern mit einem hohen Gehalt an Jod oder deren Substanz besteht, wird
folgendermaßen erhalten. Eine Jodverbindung oder ein -Seetang, der viel Jod enthält,
oder verarbeitete Produkte davon werden im Überschuß über die normale Menge dem
Futter beigemischt, welches an eierlegende Vögel verfüttert wird. Die Vögel legen
dann Eier, die einen hohen Jodgehalt aufweisen. Verwendbare Jodverbindungen umfassen
Jodsalze, z. 0. Calciumjodat, Kaliumjodat, Natriumjodat, i'.aliumjadid, Natriumjodid,
Kupfer (I)-jodid sowie Jodthvmol, Calciumjodbehenat, Dijodsalicylsäure und Calciumperjodat.
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Die Untersuchungen zeigten, daß das Calciumjodat, vom Standpunkt der
Sicherheit, chemischen Stabilität und Jodübertragbarkeit aus gesehen, die bevorzugte
Jodverbindung darstellt. Es wird sogar noch mehr bevorzugt, dieser Verbindung Seetang
hinzuzugeben.
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Die Dosierung mit Jod variiert je nach der Art der eierlegenden Vögel.
Bei Hennen beträgt die Dosierung zwischen 5 und 250 mg pro Tag pro Kopf, vorzugsweise
zwischen 5 und 15 mg. Bei einer Henne, die normalerweise -ungefähr 100 g Futter
pro Tag aufnimmt, sollte die Jodverbindung in einer Menge zugegeben werden, die
den Jodgehalt des Futters auf zwischen 50 und 2.500 ppm, vorzugsweise auf zwischen
50 und 150 ppm erhöht. Nach ungefähr einer Woche werden von den Hennen Eier gelegt,
die einen hohen Jodgehalt haben. Die Aufnahme von Futter, welches 50 ppm Jod enthält,
ergibt Eier, die ungefähr 300 ug Jod pro Stück enthalten.
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Futter, welches 100 ppm Jod enthält, ergibt Eier, die ungefähr 600
bis 800 ug pro Stück enthalten.
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Dagegen wird zur Erzielung einfacher Eier ein Futter benötigt, das
0,30 bis 0,35 mg Jod pro kg Futter enthält. Gemäß der amerikanischen Wirtschaftsbehörde
"American Egg ßoard" ergibt ein handelsüblich erhältliches Futtermittel, das zwischen
0,3 und 2,0 mg Jod pro kg enthält, einfache Eier, die ungefähr 6 oder maximal 30
uo Jod pro Stück enthalten. Im Vergleich hierzu enthält die nach den vorstehend
beschriebenen Verfahren erhaltene Zusammensetzung einen besonders hohen Gehalt m
Jod.
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Die Eier mit hohem Jodgehalt enthaltende Zusammensetzung ist in natiirliciler,
nicht verarbeiteter Form verwendbar. Sie kann jedoch auch nach der Verarbeitung
verwendet uerden, z. B. nach dem Trocknen, Konzentrieren, Pulverisieren oder Granulieren.
Sie ist auch in Form von Tabletten, Pulvern, Sirupen, Emulsionen oder ähnlichen
Formen verwendbar. Bei der Herstellung geeigneter Präparate sind die üblichen, pharmazeutisch
zuträglichen Zusätze mit verwendbar.
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Anhand der nachstehenden Beispiele und Uersucl1e soi1 die Erfindung
näher erlautert werden.
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Beispiel 1 Einem handelsüblich erhältlichen Futter wurde Calciumjodat
zugegeben, bis ein Jodgehalt von 100 ppm erreicht worden war. Das Futter wurde an
Hühner verfüttert, die drei Monate vorher mit dem Eierlegen begonnen hatten. Nach
zehn Tagen wurden Eier mit einem durchschnittlichen Jodgehalt von 550 ug pro Ei
erhalten.
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Beispiel 2 Calciumjodat wurde einem handelsüblich erhältlichen Futter
zugegeben, bis ein Jodgehalt von 2.000 ppm erreicht worden war. Die Zumischung wurde
um 1 % durch die Zugabe von gepulvertem Seetang erhöht. Das Futter wurde an 100
Hennen verfüttert, die sieben Monate vorher mit dem Eierlegen begonnen hatten. Auf
diese Weise erhaltene Eier in einer Gesamtmenge von 170 kg wurden sprühgetrocknet,
wobei 35 kg der Zusammensetzung erhalten wurden. Diese Zusammensetzung in Form von
Pulverei enthielt Jod in einer Menge von 411 mg pro kg.
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Beispiel 3 Calciumperjodat wurde einem handelsüblich erhältlichen
Futter zugegeben, um einen Jodgehalt von 150 ppm zu ergeben. Unter Verwendung dieses
Futters wurden Eier mit einem durchschnittlichem Jodgehalt von 1,25 9 pro Stück
erh-alten. Die Eier wurden aufgeschlagen, wonach Dextrin in einer Menge von 10 %
zugegeben wurde. Nach der Zugabe von Wasser und gründlicher Durchmischung wurde
das Gemisch sprühgetrocknet, um die Zusammensetzung zu ergeben.
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Beispiel 4 Einem handelsüblich erhältlichen Futter wurde Thymoljodat
zugegeben, um einen Jodgehalt von 75 ppm zu ergeben. Unter Verwendung dieses Futters
wurden Eier mit einem durchschnittlichen Jodgehalt von 45D p9 pro Stück erhalten.
Die Zusammensetzung wurde durch Gefriertrocknen dieser Eier hergestellt.
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Beispiel 5 Einem handelsüblich erhältlichen Futter wurde Dijodsalicvlsäure
zugegeben, um einen Jodgehalt von 100 ppm zu ergeben. Die Zumischung wurde um 1
% durch die Zugabe von gepulvertem Seetang erhöht. Die Verwendung dieses Futters
ergab Eier mit einem durchschnittlichen Jodgehalt von 700 Clg pro Stück.
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Zur Untersuchung der Sicherheit der Zusammensetzung wurde der nachstehende
Versuch durchgeführt.
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Untersuchung akuter Virulenz Bei diesem Versuch wurden 10 weibliche
Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von jeweils 100 bis 110 g verwendet.
Die Ratten wurden mit hochjodhaltigem Eipulver gefüttert, wobei die Dosis in geometrischer
Progression bis zu einer Maximalmenge von 50 mg Jod pro kg des Gewichts der jeweiligen
Ratte gesteigert wurde. Nach sieben Tagen waren keine Ratten gestorben,und sie hatten
kein Gewicht verloren. Hieraus ergab sich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung
keine akute Virulenz aufweist.
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Es wurden die nachstehend angegebenen Tierversuche durchgeführt, um
die Wirkung der Zusammensetzung bei der Verbesserung des Anteilsverhältnisses von
Lipoprotein hoher Dichte im Blut zu beobachten.
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Versuch 1 Beim Versuch wurden 30 männliche Ratten des Stammes SD verwendet.
Die Ratten im Alter von drei Wochen befanden sich in äfigen, die mit einer Vorrichtung
zur Durchführung freiwilliger Bewegungsübungen versehen war. Die Ratten wurden zehn
Tage mit einem handelsüblichen, festen Grundfutter gefüttert, das
in
Pulverform von der Firma Nihon Nosan Kogyo K. K. hergestellt worden war.
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Die Fütterung fand zweimal täglich. und zwar zwischen 8.00 und 9.00
Uhr morgens und zwischen 9.00 und 10 .00 abends statt, bis die Ratten sieben Wochen
alt waren. Danach wurden sie in zwei Gruppen von jeweils 15 Stück eingeteilt, wobei
das Durchschnittsgewicht und die Durchführung der freiwilligen Bewegungsübungen
bei jeder Gruppe gleich waren. Die erste Gruppe, die als die Versuchsgruppe bezeichnet
wird, wurde mit einem Versuchsfutter gefüttert, welches durch Zugabe von 2 % hochjodhaltigem
Eipulver, hergestellt nach- Beispiel 2, zum gepulverten Grundfutter präpariert worden
war. Die zweite Gruppe, die als die Kontroligruppe bezeichnet wird, wurde mit einem
Kontrolifutter gefüttert, welches durch Zugabe von 2 % normalem Eipulver zum gepulverten
Grundfutter präpariert worden war. In den Tabellen 1 und 2 ist die Zusammensetzung
der Ei pulver bzw. des Futters angegeben.
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Tabelle 1 Eipulverbestandteile Pulverei nach Beispiel 2 normales
Pulverei Feuchtigkeit 4,2 % 3,6 % Rohprotein 48,5 % 49,6 % Rohfett 40,9 % 40,3 %
Rohasche 3,9 % 4,5 % Calcium 0,25 % 0,25 % Phosphor 0,88 % 0,89 % Kalium 0,52 %
0,52 % Magnesium 0,19 % 0,19 % mg Jod/kg 411,0 3,0 Tabelle 2 Versuchsfutterbestandteile
Versuchsgruppe Kontrollgruppe Feuchtigkeit 11,8 % 11,1 % Rohprotein 19,3 % 19,4
% Rohfett 4,8 % 4,9 % Rohfaser 6,3 % 6,7 56 Rohasche 6,0 % 6,1 % µg Protein /100
g 816,3 36,9 %
In jedem Käfig wurde die Temperatur bei 250 + 2°
C und die Feuchte zwischen 50 und 80 % gehalten. Die Menge des aufgenommenen Futters
wurde jeweils drei Tage pro Woche gemessen, und jede Ratte wurde zweimal pro Woche
gewogen. Die Ratten wurden auf diese Weise 10 Wochen gefüttert und danach geköpft,
und zwar einige um 5.00 Uhr abends, einige um 9.00 morgens und einige um 12.00 Uhr
mittags oder, anders gesagt, vor, während und nach der Nahrungsaufnahme, um die
folgenden Daten zu bestimmen: Lipoprotein-Lipaseaktivität im Adiposgewebe, Lipoprotein-Lipaseaktivität
in den Skelettmuskeln, Glykogenpegel in der Leber, Glykogenpegel in den Skelettmuskeln,
Gesamtmenge an Blutcholesterol, Menge an Blutlipoprotein hoher Dichte und Zuaammensetzungsverhältnis
von Blutlipoprotein hoher Dichte.
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Obwohl es nur einen geringen Unterschied zwischen der Versuchsgruppe
und der Kontrollgruppe in Bezug auf die Menge an aufgenommenen Nahrungsmitteln und
der Gewichtszunahme gab, wie aus der Tabelle 3 hervorgeht, war der Umfang an freiwillig
durchgeführten Bewegungen bzw. Bewegungsübungen bei der Versuchsgruppe durchweg
gröBer als bei der Kontrollgruppe.
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Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Messungen der Lipoprotein-Lipaseaktivität
(LPL-Aktivität). Eine enzymatische Reaktion wurde gemäß dem Verfahren nach Gasquet
durchgeführt. Die Menge an isolierter Fettsäure wurde danach mit dem Verfahren nach
Dole, verbessert nach Trout und Mitarbeitern, ausgeführt.
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Tabelle 3 Versuchsgruppe Kontrollgruppe (Durchschnittswert (Durchschnittswert
bei 15 Köpfen bei 15 Köpfen Nahrungsaufnahme g/Kopf/10 Wochen 1.694,1 1.7z5,8 Gewichtszunahme
g/Kopf/10 Wochen 188,9 202,5 Tabelle 4 Versuchsgruppe Kontrollgruppe (Durchschnitt
bei (Durchschnitt bei 4-5 Köpfen) 4-5 Köpfen) LPL-Aktivität im Adiposgewebe 5 Uhr
nachmittags 25,9 25,1 9 Uhr abends 20,2 14,9 12 Uhr mittags 31,5 24,1 LPL-Aktivität
in den Skelettmuskeln 5 Uhr nachmittags 23,6 16,4 9 Uhr abends 29,5 26,3 12 Uhr
mittags 27,4 22,2
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse von Messungen
des Glykogenpegels. Die Glykogenmenge wurde gemäß dem Verfahren nach Lo und Mitarbeitern
bestimmt. Meßergebnisse des Anteils an Blutlipoprotein hoher. Dichte gehen aus der
Tabelle 6 hervor. Die Gesamtmenge an Gesamtcholesterol wurde mit dem Direktfärbe-Ultramikroanalyseverfahren
nach Zurkowski bestimmt. Der Prozentgehalt an Lipoprotein wurde bestimmt unter nachfolgender
Anwendung des Heparin-Mn -Verfahrens nach Warnick und Mitarbeitern.
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Versuch 2 Es wurden 26 männliche Ratten des Stammes SD verwendet.
Die Ratten im Alter von drei Wochen wurden in gleicher Weise wie beim Versuch 1
gefüttert, jedoch enthielten die Käfige keine Vorrichtungen für die freiwillige
Durchführung von Bewegungen. Stattdessen mußten die Ratten einmal in der Woche zwangsläufig
Bewegungen in einer Schwimmübungsvorrichtung durchführen, um auf diese Weise zu
ermüden. Diese Vorrichtung war in Wasser bei 300 C aufgestellt und wurde mit einer
Geschwindigkeit von 40 m/min durchströmt.
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Die erste Gruppe bestand aus 14 und die zweite aus 12 Ratten. Die
Gesumtmenge an Gesamtcholesterol und die Menge an Blutlipoprotein hoher Dichte wurde
für jede der Gruppen wie im Versuch 1 bestimmt. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle
7 angegeben. Hieraus geht hervor, daß der Gehalt an Blutlipoprotein hoher Dichte
durch Verwendung der Zusammensetzung verbessert wurde.
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Tabelle 5.
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Versuchsgruppe Kontrollgruppe (Durchschnitt) (Durchschnitt) Glykogen
-in der Leber 5 Uhr nachmittagg 46,9 40,5 9 Uhr abends 43,0 32,1 12 Uhr mittags
44,2 44,0 Glykogen in den Skelettmuskeln 5 Uhr nachmittags 4,10 3,81 9 Uhr abends
4,22 3,20 12 Uhr mittags 5,40 4,33 Tabelle 6 Versuchsgruppe Kontrollgruppe (Durchschnitt
bei (Durchschnitt bei 14 Köpfen) 14 Köpfen) (A) Gesamtcholesterol 73,6 mg/dl 81,7
mg/dl (B) HDL-Gholesterol 58,5 mg/dl 62,2 mg/dl HDL-Gehalt (B/A x 100) 79,9 % 76,1
% Tabelle 7 Versuchsgruppe Kontrollgruppe (Durchschnitt) (Durchschnitt) (A) Gesamtcholesterol
85,8 mg/dl 84,0 mg/dl (0) HDL-Cholesterol 72,1 mg/dl 66,6 mg/dl HDL-Gehalt (B/A
x 100) 83,4 % 79,9 %
Nachdem die Anwendungssicherheit der Zusammensetzung
und ihre Wirkung bei der Verbesserung des Gehalts an Blutlipoprotein hoher Dichte
in Tieren festgestellt worden war, wurden klinische Versuche durchgeführt.
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Klinischer Versuch Es wurde 10 von Hypercholesterolemie befallenen
ambulanten Patienten im Verlauf einer Zeitspanne von zwei bis drei Monaten eine
tägliche Dosis an 3 g Pulverei mit hohem Jodgehalt, das nach Beispiel 2 erhalten
worden war, verabreicht. Vor und nach der Aufnahme der Dosis wurde die Gesamtmenge
an Gesamtblutcholesterol, der Pegel des Blutlipoproteins hoher Dichte und der Pegel
des Blutlipoproteins niedriger Dichte gemssen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
8 dargestellt, in der die männlichen Patienten mit M und die weiblichen Patienten
mit W gekennzeichnet sind. Aus den Ergebnissen geht hervor, daß durch Verabreichung
der Zusammensetzung die Mange an Lipoprotein hoher Dichte gesteigert und diejenige
an Lipoprotein niedriger Dichte verringert wird.
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Tabelle 8 Vor der Dosierung Nach der Dosierung (m/dl) (mg/dl) Gesamtcholesterol
Patient 1 (M) 247 241 2 (M) 260 222 3 (M) 209 224 4 (S) 369 369 5 (M) 241 236 6
(M) 213 219 7 (M) 208 222 8 (W) 308 307 9 (M) 320 318 10 (M) 215 237 HDL-Cholesterol
Patient 1 (M) 43 61 2 (M) 36 38 3 (M) 33 38 4 (W) 33 82 5 (M) 31 40-6 (M) 52 66
7 (M) 54 56 8 (S) 68 87 9 (M) 35 35 10 (M) 43 59 HDL-Anteil Patient 1 (M) 17,4 %
25,3 % 2 (M) 13,8 % 17,1 % 3 (M) 15,8 % 17,0 % 4 (W) 8,9 % 22,2 % 5 (M) 12,9 % 16,9.%
6 (M) 24,4 % 30,1% 7 (M) 26,0 % 25,2 % 8 (W) 22,1 % 28,3 % 9 (M) 10,9 % 11,0 % 10
(M) 20,0 % 24,9 %
Vor der Dosierung Nach der Dosierung LDL Patient
1 (M) 581 562 2 CM) 631 530 3 (M) 432 509 4 (W) 972 903 5 (M) 548 557 6 (M) 395
456 7 (M) 558 498 B (W) 705 704 9 (M) 773 773 10 (M) 450 512 Aus den Tierversuchen
und klinischen Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemüse Zusammensetzung zwei
Wirkungen hat: Sie steigert die Lipoprotein-Lipaseaktivität und reduziert die Glykogenaufnahme,
und sie verbessert den Anteil an Blutlipoprotein hoher Dichte.
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Obwohl die genaue Ursache dieser Wirkungen noch nicht bestimmt worden
ist, wird vermutet, daß das durch den lebenden Körper der Hennen auf die Eier übertragene
Jod sich chemisch mit der Zusammensetzung der Eier verbindet, und daß diese Verbindung
direkt oder indirekt auf die Lipoprotein-Lipaseaktivität wirkt, um die angegebenen
Wirkungen zu erzeugen.
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Eine fortgesetzte Einnahme der Zusammensetzung ist wünschenswert,
weil diese keine sofortigen Wirkungen aufzeigt.Die Zusammensetzung führt zu keinen
schädlichen Nebenwirkungen, und deren Nährwert ist demjenigen normaler Eier überlegen.
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Werden als Teil des täglichen Diätplans ein oder zwei Eier eingenommen,
deren Jodgehalt 300 bis 1.000 Mg pro Stück beträgt, dann wird die erwartete Verbesserung
nach ungefähr einem Monat feststellbar. Die Behandlung ist durchführbar, ohne daß
das Zuaammensetzungsverhältnis der Blutlipoproteine in anormaler Weise gestört wird.