DE3021467A1

DE3021467A1 - 1-benzylimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur vorbeugung und behandlung von mykosen und von pilzbefall bei nutzpflanzen

Info

Publication number: DE3021467A1
Application number: DE19803021467
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Matsumoto; Masaru Ogata; Toshio Takahashi; Katsuya Tawara; Yoshihachi Watanabe
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-06-07
Filing date: 1980-06-06
Publication date: 1980-12-18
Also published as: GB2118549A; GB2118549B; DK157860B; IT8067889A0; DE3021467C2; IE801159L; GB2054560A; GB2054560B; DK239980A; NL184003B; NL184003C; SE8004194L; NL8003310A; FR2458545A1; AR230184A1; FR2458545B1; US4483866A; SE453991B; US4328348A; AR226847A1

Description

^Γ -4- 302Η67¹

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Benzylimidazol-Derivate sind beispielsweise aus der JP-OS 50-148357 und aus European Journal of Medicinal Chemistry Bd. 14, Nr. 3 (1979), S. 227-230, 231-237 und 243-245 bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch noch nicht beschrieben.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet ein Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor atom. Beispiele für C_y._,--Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Beispiele für °1_c-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-,Propoxy-, Isopropoxy-, Butyloxy-, sec.-Butyloxy-, Pentyloxy- und Isopentyloxygruppe. Beispiele für C, ,--AlkanoyIreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Beispiele für C^__/jQ-Dialkylaminoalkylreste sind die Dime thy laminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dipropylaminobutyl- und Methyläthylaminoäthylgruppe. Beispiele für C_/.__I--Alkylidenreste

sind die Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden- und Pentylidengruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können leicht in entsprechende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umgewandelt werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Spezielle Beispiele für geeignete Säuren sind organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Salicylsäure, sowie anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpeter-

_L 030051/0810 j

302Η6?

¹ säure und Phosphorsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung gemäß nachstehendem Reaktionsschema erhalten 5 werden.

Erster Weg

(χ)

.Y-M

.R

R"

.N.

.N (H)

R-A (Hl)

(χ)

m,

.Y-R

fa

(I)

Zweiter Weg

.Y-M

(IV)

R^3--A (III)

.Y-R

Imidazolbildung ...

(Ia)

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^Γ ~⁶~ 302146?

In vorstehendem Reaktionsschema bedeuten M ein Wasserstoffoder Alkalimetallatom, A ein Halogenatom oder einen. Ester -

rest und B v.v.d D jeweils ein Wasser stoff atom oder einen

i 2 -5
Alkylrest. X_f n, Y, R P. imd E haben die vorstehend an-

5 gegebone Bsieutimg.

Erster Weg

Dieses Yerfsliren tsr*^i tv~oli Umsetzung einer Verbindung der allgemeiner .?^rr?el II ·;:^ί4· 3in?r Verbindung der allgemeinen

Formel III in Gegenwart siner Base in einem inerten Lösungsmittel, bei HauHtempsriAVir -oder tmter Erwärmung ausgeführt werden. Spezielle Beispiele für geeignete Basen sind Fatriusihydroxid, Ealiumhydroxid, Katriumhydrid, Natriumamid, Kaliumasiidj ITatriuaäthosid und Kaliumcarbonat. Spezielle Beispiele iTür geeigiisjs inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Ss^sol, Ks^IiELiOl₉ öhloroforis, Dioxan, Tetrahydrofuran "ΑΏ.ά Alston.

Die Au3gangsv"32?bindungeri der allgemeinen Formel II sind beispislswelss durch Behandlung eines Ketons der allgemeinen Formel IY mit li,E"*-iChionyIaiimidazol oder N^U'-Carbonyldiimidasol zur Imidazolbiiaung zugänglich. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform;. Tetrahydro furan > Dioxan, Benzol, Acetonitril oder 1,2-Dichloräthan bei Raumtemperatur oder unter Kühlen

Zweite:

Die Uhsetzii^^ der Ausgangsverbindung der allgemeinen -Formel IY mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann in glsiciier Weise wie im ersten Weg angegeben durchgeführt werden. Danach wird das Zwischenprodukt der allgemeinen iornel V in gleicher Weise wie vorstehend für die Herstellung c,er Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II angegeben der Imidazolbildung unterworfen.

L 330Ö51/0310

BAD ORIGINAL

302H67

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen ausgezexchnete
antimykotische Wirksamkeit und eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Mykosen beim Menschen und bei Tieren.

In nachstehender Tabelle I sind die Mindesthemmkonzentrationen (MIC) in jug/ml in vitro für einige ausgewählte Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben. Die angegebene !Summer der Verbindung entspricht dem in dem entsprechende numerierten Beispiel hergestellten Produkt.

Tabelle I

	Pilz	Aspergillus fumigates	Candida albicans M-9	■ 12-5	Tr i eh. oph.y t on asteroides
	Verb.Kr.	3.1	6.2	25 -	<0.1
	1	1.6	100.0	<0.1
	7	1.6	25.0	50.0
	8	1.6	6.2	<o.i ·
	13	3.1	3.1	<0.1
	17	1.6	6.2	<0.1
	22	6.2	12.5	<0.1
	28	6.2	50.0	1.6
	34	0.4	6.2	<0.1
	39	12.5	25	1.6
	40	6.2	3.1	<0.1 .
	4l	3.1	12.5	3.1
	42	1.6	12.5	3.1
	43 ·	3.1	12.5	3.1
	44	6.2	25	3.1
	45	6.2	25	3.1
	46	6.2	12.5	1.6
	47	0.8	25.0	<O.l
	62	6.2	12.5	0.2
	66	6.2	6.2	0.2
	67	6.2	3.1
	68	12.5	1.6
ι	69

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-⁸- 302H67

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze "besitzen ferner hervorragende fungizide Eigenschaften gegen verschiedene phytopathogene Pilze und im Boden vorkommende schädliche Pilze. Sie eignen sich

5 deshalb als fungizide für Nutzpflanzen.

1. Prüfung der Wirksamkeit gegen Botrytis-Päule (Grauschimmel) bei . _ Gurken:

(1) Prüfverfahren

Eine Gurkensaat (Kultivator: Matsukaze) wird in einen Vinylchloridbecher mit einem Durchmesser von 9 cm gesät, der Erde enthaltend im Gewächshaus kultiviert. Im Stadium der ersten Blätter werden jeweils 2,5 ml einer Lösung mit einem bestimmten Gehalt der zu prüfenden Verbindung auf die Gurkenpflanzen aufgebracht, die dann 24 Stunden bei einer Temperatur von 25°C bis 26°C in 80prozentiger Luftfeuchtigkeit gehalten werden. Eine Suspension von Botrytis cinerea-Sporen wird in einer Menge von 5 Tropfen pro Blatt auf die Blätter überimpft. Diese werden sodann 72 Stunden bei einer Temperatur von 80⁰C und 95prozentiger Luftfeuchtigkeit gehalten.

(2) Ergebnisse

Die Ergebnisse der Prüfung werden als relative Befallsverminderung i_n Prozent angegeben, die nach folgender Formel ²⁵ aus dem Befallsgrad berechnet wird.

Relative Befallsverminderung, %

(Befallsgrad an nicht _ (Befallsgrad an behandelbehandelten Bereichen) ten Bereichen)

_s ^x'Ö

Befallsgrad an nicht behandelten Bereichen

In nachstehender Tabelle II'sind die Ergebnisse zusammengefaßt, wobei sich die Numerierung der Verbindungen auf die in den entsprechend numerierten Beispielen hergestellten Verbindungen bezieht.

L 0300S1/0810 J

— 9 — Tabelle II

3Q2H6?

10 15

Verbind. Nr.	Konzentration T.p.M.	Tiefallsgrad	Relat. Befalls- vermincJerunq _r %	O
1	500	O	100
3	Il	11	Il
6	ti	11	Il
7	It	40	60
8	1»	O	100
15	Il	Il	Il
17	Il	It	It
24	Il	Il	ti
27	Il	Il	11
34	Il	Il	It
61	11	Il	t»
62	ti	It	Il
unbe- aandel.t	-	100

20 25 30

Bemerkung:

Der Befallsgrad wird nach folgender Formel errechnet:

Befallserscheinung	Stan dard	geprüfte Zahl
Stark verwelkte Schädigungen an den überimpften Teilen	20	a
Rückseite der überimpften Teile verwelkt	10	b
Rückseite der überimpften Teile leicht verwelkt	5	C
Kein Befall	0	d

_oc „..,., . 20a+10b+5c+0d „_.

Befallsgrad = χ 100

(a+b+c+d)x20

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302Ί467

2. Prüfung äer Wirksamkeit gegen Anthracnose an Gurken

(1) Prüfverfahren

Eine Gurkensaat (Kultivator: Matsukaze) wird in einen Vinylchloridbecher mit einem Durchmesser von 9 cm gesät und im Gewächshaus kultiviert. Beim Stadium der ersten Blätter werden jeweils 2,5 ml einer Lösung mit bestimmter Konzentration der zu prüfenden Verbindung auf die Gurkenpflanzen aufgebracht, die 24 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 26°C in 80prozentiger Luftfeuchtigkeit gehalten werden. Sodann wird eine Suspension von Colletotrichum lagenarium-Sporen an 5 Stellen pro Blatt auf die genannten Blätter überimpft. Diese werden sodann 1 Tag bei einer Temperatur von 25°C in einer relativen Luftfeuchtigkeit von 9$% und anschließend 6 Tage bei einer Temperatur von 25°C in einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 bis 80% gehalten.

(2) Ergebnisse

Die relative Befallsverminderung in Prozent wird wie vorstehend im Prüfungsverfahren 1 beschrieben berechnet.· ^Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Verbind.
Fr.

Konzentration T.p.M.

Befallsgrad

Relative Befallsverminderung , %

4-6
58
unbehandelt

500 500

100

3. Prüfung der Wirksamkeit gegen echten Mehltau an Gurken (1) Prüfverfahren einen

Eine Gurkensaat (Kultivator: Matsukaze) wird in/Vinylchloridbecher mit einem Durchmesser von 9 cm gesät und im Gewächshaus kultiviert. Im Stadium der ersten Blätter werden

030051/0810

jeweils 5 ml einer Losung der zu prüfenden Verbindung in bestimmter Konzentration auf die Gurkenpflanzen aufgebracht, die 1 Tag bei einer Temperatur von 25 bis 26°C gehalten werden. Sodann werden erste Blätter von vorher mit pathogenen Hehltaupilzen (Shpaerotheca fuliginea) infizierte Gurkenpflanzen mit- mit Sporen bedeckten Schädigungen in 1 cm große Stücke geschnitten. Diese werden an den ersten Blättern in den Bechern zur Überimpfung befestigt, und zwar jeweils 4 Stücke pro Blatt. Hierauf werden die derart behandelten Blätter 10 Tage bei einer Temperatur von 25 bis 26°C gehalten.

Die Sporenbildung an den überimpften Stellen wird mit einem Mikroskop beobachtet.

Auswertungsstandard:

(+): Bildung zahlreicher Sporen und Hypae an den überimpften Stellen

(-): Weder Befallstellen noch Sporenbildung an den überimpften Stellen.

(2) Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Verbindung Ur.	Konzentration, T.p.M.	Befallsgrad
5	500	_
21	500	-
36	500	-
78	500	-
80	500	—
unbehandelt	—	+

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- 12 -

3Ö2U6"äf

4-, Prüfung der Wirksamkeit gegen Brusonekrankheit bei Reispflanzen

(1) Prüfungsverf ahren

Reispflanzensämlinge (Kultivator: Aichi-asahi), die 10 Tage im Gewächshaus gezogen wurden, werden in Vinylehloridtöpfe mit einem Durchmesser von 9 cm verpflanzt. 14 Tage nach dem Pflanzen wird eine Lösung der zu prüfenden Verbindung in bestimmter Konzentration auf die Reispflanzen aufgebracht. Einen Tag nach dem Aufbringen wird eine Sporensuspension pathogener Pilze von (Pyricularia oryzae) auf die Blätter der Sämlinge gesprüht, die sodann 24- Stunden bei einer Temperatur von 28°C in einer Luftfeuchtigkeit von 98% und danach 7 Tage im Gewächshaus bei einer Temperatur von 28°C in einer Luftfeuchtigkeit von 90% gehalten wurden. Es wurde die Anzahl von infizierten Stellen an den überimpften Blättern festgestellt.

(2) Ergebnisse

Die Ergebnisse werden als relative Befallsverminderung in Prozent gemäß folgender Formel berechnet:

Relative Befallsverminderung, %

Anzahl von Flecken _ Anzahl von Flecken an an ünbehandelten Pflanzen behandelten Pflanzen

Anzahl von Flecken an ünbehandelten Pflanzen

χ 100

Tabelle V

Verbindung	Konz entrat ion	Anzahl	: Relative Befalls
Nr.	T.p.M.	Flecken	verminderung , %
23	500	271	89,5
28	5OO	4-5	98,3
36	500	25	99,0
78	500	99	96,2
unbehandelt	-	2589	0

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^Γ -15- 302146?

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in zahlreichen Anwendungsformen zur oralen oder parenteralen Applikation allein oder im Gemisch mit Zusatzstoffen, wie Verdünnungsmitteln, Trägern oder Dispersanz, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Pulvern, Granulaten, Tabletten, Injektionspräparaten, Salben oder Tinkturen vorliegen. Die Formulierungen können in üblicher Weise abgegeben werden. Beispielsweise können die Verbindüngen der allgemeinen Formel I in einer Dosierung von 100 bis 2000 mg/Tag zur enterischen Verabreichung gegeben werden.

Ferner besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze hervorragende Wirksamkeit gegen nachstehend aufgeführte phjtopathogene Pilze und gegen andere im Boden

vorkommende schädliche Keime.

Reis: Brusonekrankheit, Wurzelbrand (Auflaufkrankheit),

Blattfleckenkrankheit; ²⁰ Weizen und Gerste: Schwarzrost, Flugbrand, Mehltau;

Birne: Rotfleckenkrankheit, Schorf, Alternaria-Weißflecken-

krankheit;

Rebe: Graurost, Roter Brenner, Falscher Mehltau, Blattfleckenkrankheit, Weißer Rost, Grauschimmel, Echter Mehltau; Apfel: Alternaria-Weißfleckenkrankheit, Braunfäule, Schorf,

Rotfleckenkrankheit, Polsterschimmel; Pfirsich: Monilia;

Gurke: Falscher Mehltau, Anthracnose, Sclerotinia-Rost,

Grauschimmel, Echter Mehltau; ³⁰ Grüner Pfeffer: Echter Mehltau; Tabak: Braunfieckenkrankheit, Echter Mehltau.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze können zur Verwendung als Fungizide als benetzbare Pulver, Granulate, Pulver, Emulsionen, Tabletten, Aerosole, Fumigationen oder öle, entweder allein oder im Gemisch mit

030051/0810 j

Zusatz- oder Trägerstoffen verwendet werden, die üblicherweise für Fungizide im Ackerbau benutzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die Pflanzen in einer Dosierung von 0,5 bis 100 g/a angewendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

BrCH₂-V _ V-Cl

(3)

Stufe a:

Eine Lösung von 60 g Imidazol in 300 ml wasserfreiem Methyl enchlorid wird mit 26,2 g Thionylchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 20 g der Verbindung (1) vermischt und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Glauber-Salz getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird hierauf in einem Gemisch von 5% Methanol und Methylenchlorid gelöst und an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Das erhaltene Eluat wird

030051/0810

302H67

eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äthyl acetat und Isopropyläther gewaschen. Ausbeute: 25,8 g der Verbindung (2) vom P. 150 bis 151⁰C

IR:

3300 - 2100, 2570, I63O cm

10 15 20 25

Stufe b:

Eine Lösung des Natriumsalzes der Verbindung (2), hergestellt aus 5OO mg der Verbindung (2), sowie von 164- mg 60prozentigem üiatriumhydrid und 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 828 mg p-Chlorbenzylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Glauber-Salz getrocknet und konzentriert. Sodann wird der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert, die mit einem Gemisch von 2% Methanol und Methylenchlorid eluiert wird. Das erhaltene Eluat wird gesammelt und mit einem Gemisch von Salzsäure und Äthanol versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther kristallisiert und anschließend aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 34-5 mg der Verbindung (3) als Hydrochlorid vom F. 180,5 bis 181°C (Zers.).

²⁶⁰⁰' ~¹

30 35

Beispiel 2

030051/Οδΐ Ο

"¹⁶~ 302H67

Eine Lösung von NjlP-Thionyldiimidazol, hergestellt aus 2,95 g Imidazol und 1,29 g thionylchlorid in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 2,0 g der Verbindung (4-) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Glauber-Salz getrocknet und eingeengt. Hierauf wird der erhaltene Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Es werden 750 mg nichtumgesetzte Verbindung (4-) zurückgewonnen. Das Eluat von Λ% Methanol-methylenchlorid bis 2% Methanol-methylenchlorid wird gesammelt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus äthanolischer Salzsäure kristallisiert und aus einem Gemisch von Methanol, Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 310 mg der Verbindung (5)

15 vom F. 153 Ms 163°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1 g der Verbindung (2) in 5 ml Dimethylformamid wird mit 322 mg einer 60prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Eiskühlung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt, sodann mit 1,14 g Methyljodid versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatür gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Glauber-Salz getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule Chromatograph!ert und mit 37% Methanolmethylenchlorid eluiert. Das erhaltene Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Salzsäure und Äthanol kristal-

L 030051/0810 j

lisiert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 520 mg der Verbindung (6) vom P. 190 bis 195°C.
Element ar analyse (für C_-12H₁₂ON₂^HCl)

⁵ ber.(%): C 60,89; H 5,54; N 11,84; Cl 14,98 gef.(%): C 60,78; H 5,52; N 11,73; Cl 15,02.

Beispiele 4 bis 91

Die in nachstehender Tabelle VI aufgelisteten Verbindungen werden in der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise hergestellt.

030051/0 810 j

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Φ •Η H Φ rO cd

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03005 1/0810

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σ cn

Tabelle VI (Fortsetzung)

Jeisp Nr.	m	X	Y	-CH₂-KQy-I-Pr	R²	3	2	Il	■χ 3	Salz	IV (⁰C) oder IR
19	0	—	2-0	t-CHjf-c^g^—OCH-j	Il	,1 ***	—	öliges Produkt ν υ³·"¹* 1639 cm"¹
20	Il	Il	11	-CH₂-Ij ji	11	Il	öliges Produkt yfllm 1630 _οηι-^χ
21	¹¹	11	Il		Il	HCl	139 - 142
22	It	It	11	-(CH₂J₂Ph	Il	Il	165 - 172
23	Il	Il	Il	<£ 2 2 jj 2	Il	(CbOIi)₂	122.5 - 12'>.5
Zh	Il	Il	11	-(CH₂J₂-N(CII₂Ph)₂	H	2(COOH)₂	80 - 81
25	Il	Il	Il	-(CH₂J₂-NQ	11	—	öliges·. Produkt ν film 163h cm~'
26	Il	Il	ti	-(CH₂J₂-OPh	Il	2(COOH)₂	153.5 - 155
27	11	Il	Il	- ( ^cn2) ?-o—ζο>—α	11	HCl	158 - 160
28	Il	Il	Il	-(CH₂J₃-Ph	Il	η	IhO - IhZ
29	Il	Il	It	-(CH₂J₃-N(CH₃J₂	It		ölig.es Produkt, v·^·^ 1639 cni"
30	Il	Il		-(CH₂J₃-N(C₂H₅J₂	Il	2(COOH)₂	125 - 127
31	Il	11	Il	-(CH₂)₃-O-<Ö>-C1	Il	Il	146.5 - 1Ί7.5
32	Il	Il	Il	-(CH₂)₃-S-<Ö>-C.i.	—	öliges-Produkt, vfilin 1635 cm"'·
33	11	Il	Il	-CH₃	HCl	138 - IhO
3'J	η	11	11	-CH₂Ph		öiiggs Produkt yFllm I66O cm"
35	Il	η	Il	Il	öliges Produkt vrilm 1659 cm

CO

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302U67

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— 21 —
Tabelle VI (Fortsetzung)

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- 121

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Bemerkungen: Ph « Phenyl, Im * Imiclazolyl, i-Pp'· Isepropyl, 03r . üJrifluoracetyl,

* bedeutet, daß die Methyl-(!ethyl», Phenyl)-Gruppe in cia-Stellung zur Imidazoly!gruppe steht.

** bedeutet, daß die Methyl-(lthyl, Phenyl)~Gruppe in trans-Stellung zur Imidazolylgruppe steht.

*** bedeutet Gemisch von eis- und trans-Form.

ro

O IS3

Beaugsbeispiel 1

.N,

(2) 10

(7)

5'oQ mg der Verbindung (2) werden in 5 ail 14-prosentiger methanolischer Salzsäure in Gegenwart von Platinoxid iia Wasserstoffstrom hydriert. Nach der Absorption von "1 Mol Wasserstoff wird die Umsetsung abgebrochen. Bas Seaktionsgemisch wird abfiltriert und das FiItrat eingeengt. Hierauf wird der Sückstand mit wäßriger XTatriumhydrogencarbonatlösung vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird ait Wasser gewaschen, über ölauber-EaIz getrocknet und eingedampft. Ser Rückstand wird aus Ätiiylacetskt and Isopropyläther umkristallisiert. Aasbeute: 4-56 mg der Verbindung (7) vom F. 170,5 bis 172^CC.

Besugsbeispiel 2

25 ^0Κ

Eine Lösung von i^rl'-'Thionyldiimiaasol, hergestellt a~as 4,12 g Imidazo!, I₅Sg 'Ihionylchlorid und 20 ml Kethylencr.It.rld.. wi^d alt 2 g der Verbindung (1) versstzt. Sodana wii'u daa chemisch, bei Raximtemperatur etx^a 15 Stunden steasn- ■ye, 1.-ε.3 äealrtioriageBisch wird hierauf mi'b Exjswasser

030051/0810

vermischt und mit Methylenchlorid. extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Ithylaeetat und Diäthyläther gewaschen. Ausbeute: 2,72 g der Verbindung (9) vom F. 183 fcis 193°C Das Hydrochlorid der Verbindung (9) (2HCl-H₂O) hat den F. 124- bis 127°C.

Es werden folgende fungizide Mittel hergestellt:

10 Formulierung 1

Ein Gemisch von 5 Gewicht steilen des Hydrochloride von Verbindung (3) gemäß Beispiel 1, 85 Gewichtsteilen Ton und 10 Gewicht st eilen Talkum wird pulverisiert und zu einem

Stäubemittel formuliert. 15

Formulierung 2

Ein Gemisch von 50 Gewichtsteilen der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung, 4-5 Gewichtsteilen Diatomeenerde und 2,5 Gewichtsteilen dalciumalkylbenzolsulfonat wird pulverisiert, vermischt und zu einem benetzbaren Pulver formuliert.

Formulierung 3

Ein Gemisch aus 30 Gewichtsteilen der in Beispiel 27 hergestellten Verbindung, 60 Gewichtsteilen Xylol und 10 Gewichtsteilen Polyoxyäthylenalkylaryläther wird vermischt und zu einer Emulsion formuliert.

Formulierung 4·

Ein Gemisch von 5 Gewichtsteilen der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung, 85 Gewichtsteilen Ton und 10 Gewichtsteilen Talkum wird pulverisiert und zu einem Stäubemittel formuliert.

35 Formulierung 5

Ein Gemisch von 50 Gewichtsteilen der in Beispiel 48 her-

L. 030051/0810 J

1 gestellten Verbindung, 4-5 Gewichtsteil en Diatomeenerde und 2,5 Gewichtsteilen Calciumalkylbenzolsulfonat wird pulverisiert, vermischt und zu einem benetzbaren. Pulver formuliert.

Formulierung 6

Ein Gemisch von 30 Gewichtsteilen der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung, 60 Gewichtsteilen Xylol und 10 Gewichtsteilen Polyoxyäthylenalkylaryläther wird vermischt und zu einer Emulsion formuliert.

Formulierung 7 .

10 Gewichtsteile der gemäß Beispiel 62 hergestellten Verbindung werden mit 90 Gewichtsteilen Wasser zu einer wäßrigen Lösung formuliert.

Es werden die nachstehenden antimykotischen Mittel formuliert :

Formulierung 8

Creme: In Beispiel 13 hergestellte Verbindung 10 g

Bienenwachs 100 g

Cetylalkohol 50 g

2-Octyldodecanol 50 g

Prolylenglykol 300 g

Gemisch (1:1 Gewichtsteile) von Sorbitanmonostearat und Poly oxy äthylensorbitanmonostearat 50 g

Gemisch (1,9:0,2 Gewichtsteile) von Butyl-

p-hydroxybenzoat und Methyl-p-hydroxy-

benzoat 2 g

Gemisch (0,06:1,25:9 Gewichtsteile) von

Phosphorsäure, Natriumhydroxid und Mononatriumphosphat-Dihydrat 10 g

Entsalztes Wasser 4-28 g

1000 g

L 030051/0810

	3021467
Formulierung 9
Gel: Hitrat der in Beispiel 13 hergestellten
Verbindung	10 g
Carbopol 94-0 (Carboxy viny !-Polymerisat)	15 g
Äthanol	100 g
Prolylenglykol	650 g
Tri isopropanolamin	10 g
Entsalztes Wasser	215 g

1000 g 10

^L C-ÖÖ0S1 /0810

Claims

u.Z.: P 670 (Ra/H) Case: F 3932 KT SHIONOGI & CO., LTD., Osaka, Japan "1-Benzylimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Vorbeugung und Behandlung von Mykosen und von Pilzbefall bei Nutzpflanzen" Priorität: 7. Juni 1979, Japan, Nr. 7195V79 7. Sept.1979, Japan, Nr.115465/79 Patentansprüche 20

1. 1-Benzylimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I

25

(D

in der

X ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen C c, C -Alkoxy- oder Halogenbenzyloxyrest bedeutet, m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 3 ist, Y eine gegebenenfalls durch einen C, c-Alkanoyl-, Q -Halogenalkanoyl- oder G. c-Alkylrest substituierte Oxa-, Thia- oder Iminogruppe darstellt,

_L 030051/0810 j

ORIGINAL INSPECTED

^Γ -2-

30214$}

R einen C₁ c-Alkyl-, C, ^^-Dialky!aminoalkyl- oder ^C15-20~'^{Dit>eilZ7lam:i}"^noalkylres^' ^ein^e 1-Pyrrolidinyl- oder 2-Imidazolin-2-ylgruppe oder einen. Rest der allgemeinen Formel -(CH₂)_n-Z-Q bedeutet, in dem η eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist, Z eine Oxa-oder Thiagruppe oder eine Einfachbindung darstellt und Q eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen, Nitrogruppen, C_<1_c-Alkyl- oder C,_c-Alkoxyresten substituierte Phenyl- oder Thieny!gruppe bedeutet, . ..

¹⁰ . !

R²_C-R³ eine Methylen-, 1-(1-3Jnidazolyl)-1-methylmethy-

len-, ^/l-(1-Imidazolyl)-1-phenylmeth.ylen- oder Λ-Pheny!methylengruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierten.C. c-Alkylidenrest darstellt,

und der Benzolring in der vorstehenden Formel I gegebenenfalls mit einem weiteren Benzolring kondensiert ist, mit der Maßgabe, daß der Benzolring mit einem weiteren

2 ι 3

Benzolring kondensiert ist, wenn der Rest R -Q-R eine

20 Methylengruppe bedeutet,

sowie ihre Salze mit Säuren.

2. 1-^i-(2-(3-Chlorbenzyloxy)-phenyl)-vinyl/-imidazol.

3· ^/Ι-^ΐ-(2-(^/Ι—Chlorbenzyloxy )-phenyl)-vinyl7-imidazol.

4. 1-/-(2-(Phenäthyloxy)-ph.enyl)-vinyl7-imidazol.

5. 1-/2-(4-Chlorbenzyloxy )-ph.enyl7-1,1-bis(1-imidazolyl )-1-phenylmeth.an.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine · Verbindung der allgemeinen Formel II

L 030051/081Ö J

^Γ -3- 302Η6?

(ID

in der M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom dar-

2 3
stellt und R , R , X, Y und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen

10 Formel III

R¹-A (III)

in der A ein Halogenatom oder einen Esterrest darstellt und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder

¹⁵ unter Erwärmen umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V

in der B und D jeweils ein Wasser stoff atom, einen C,. *- Alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellen und R , X, Y und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen mit NjU'-Thionyldiimidazol oder N,N'-Carbonyldiimidazol umsetzt,
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.

7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 zur Vorbeugung und Behandlung von Mykosen beim Menschen oder bei Tieren.

8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzbefall bei Nutzpflanzen.

L 0300B1/081Ö J