DE2932834A1

DE2932834A1 - Phosphatsalze von l-glaucin, d,l-glaucin und deren gemischen

Info

Publication number: DE2932834A1
Application number: DE19792932834
Authority: DE
Inventors: Samuel S M Wang
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1978-08-21
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1980-03-13
Also published as: NL182284B; SE8501907L; SE8501907D0; PT70088B; IL57935A0; BE878356A; CA1117528A; ES483499A1; ZA794133B; DK347179A; IL57935A; NL182284C; FR2434153A1; SE7906941L; NL7906215A; FI68813C; IE791598L; PT70088A; GR69880B; FR2434153B1

Description

Unsere Nr. 22 585 D-wl

The Dow Chemical

Company

Midland, Mich., V.St.A.

Phosphatsalze von 1-Glaucin, d,l-Glaucin und deren Gemischen

Die vorliegende Erfindung betrifft die Phosphatsalze von 1-Glaucin, d,l-Glaucin und von Gemischen aus 1-Glaucin und d,1-Glaucin, sowie pharmazeutische Zubereitungen in Form von Hustenmitteln und Analgetika, die diese Salze enthalten.

Das Glaucin der folgenden Formel

. OCH. ^0CH3

besitzt ein Asymmetriezentrum, das in der Formel durch ein Sternchen gekennzeichnet ist. Es sind daher zwei optische Isomere möglich. Nur eines dieser Isomeren, die rechtsdrehende

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-if -

Form (d-Glaucin)jkommt natürlich vor und kann aus Gelbem Mohn gewonnen werden. Das Racemat d,1-Glaucin kann aus Papaverin nach dem Verfahren von Frank und Tietze, Angewandte Chemie (19'67)* 815-6 oder nach verschiedenen anderen präparativen Methoden hergestellt werden, die von Chan und Maitland, J. Chem. Soc. (C) 1966* 752 und Cava et al., J. Org. Chem. j55, 175 (I970) beschrieben wurden. Die · Trennung der beiden Enantiomeren erfolgt in konventioneller Weise, zum Beispiel mit einer optiseh aktiven Säure wie d- oder 1-Weinsäure, wobei die diastereoisomeren Salze entstehen, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können.

Die hustendämpfende Wirkung von d-Glaucin-hydrobromid und d-Glaucin-hydrochlorid ist bekannt (siehe Donev, Farmatsia (Sofia) 1962, 12, (4), 17; Aleshinskaya, Khim. Farm. ZIi. 10, (1), 144-147 (I976); Chemical Abstracts 84: 159725 w).

Von Aleshinskaya (β.φ war auch festgestellt worden, dass Glauein aus dem Gelben Mohn (d-Glaucin) die durch Hexenal und Chloralhydrat bei Mäusen verursachte Schlafzeit verlängert, in Dosen von 50 bis 100 mg/kg analgetische Wirkung entfaltet und adrenolytische Wirkung besitzt.

Jüngere Untersuchungen zeigten, dass linksdrehendes und racemisches Glaucin-hydrobromid als Hustenmittel besser ist als die zuvor verwendete rechtsdrehende Form (siehe BE-PS 866 079).

Wie aus obiger Formel ersichtlich, ist Glaucin mit anderen pflanzlichen Alkaloiden wie Codein strukturell verwandt. Codein und verwandte Verbindungen wie das Hydrocodon sind als Hustendämpfer und narkotische Analgetika bekannt (siehe

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Merck Index, 9. Aufl., Merck & Co., Rahway, N J. (1976) Nr. 2420-24 und 46γ2). Obgleich von diesen Verbindungen auch bekannt ist, dass sie zur Gewöhnung und Sucht neigen, bleiben sie die wirksamsten und am meisten verwendeten Mittel. Hustendämpfer werden gewöhnlich oral verabreicht, typischerweise in Form flüssiger Formulierungen wie als Elixiere, Suspensionen oder Sirups, oder als feste Pastillen oder Hustendrops,, die bis zur Auflösung im Mund behalten werden. In beiden Fällen bedeutet der unangenehme bittere Geschmack des Alkaloids einen bekannten Nachteil dieser Mittel. So wurden verschiedene Formulierungen entwickelt, um den unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack von Codein zu überdecken, wobei diesen Versuchen mehr oder weniger, aber bisher kein voller Erfolg zuteil war. Glaucin besitzt wie das Codein einen unangenehmen, bitteren Geschmack.

Überraschend wurde nun gefunden, dass 1- und d,l-Glaucinphosphatsalze nicht nur bessere Hustendämpfer sind als das d-Glaucin, sondern dass sie auch eine überraschend überlegene analgetische Wirkung gegenüber d-Glaucin besitzen, gekoppelt mit sehr geringer Suchtneigung, vorteilhafter Löslichkeit und Stabilität und unerwartetem Geschmack, so daes sich diese Verbindungen zur oralen Verwendung besonders eignen.

Zu den neuen Glaucin-Phosphatsalzen gehören die Phosphate von 1-Glauein im Gemisch mit bis zu einer äquimolaren Menge d-Glaucin. Da ein Gemisch aus äquimolaren Mengen der links- und rechtsdrehenden Isomeren ein racemisches dj-1-Gemisch ist, können die erfindungsgemässen Enantiomerengemische als Racemat oder als ein Gemisch des Racemats mit dem 1-Enantiomeren bezeichnet werden, das heisst als d,l-Glaucin oder ein Gemisch aus 1- und d,l-Glaucin.

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Die erfindungsgemässen neuen Phosphatsalze sind kristalline Feststoffe, die durch Umsetzung von 1-Glaucin oder d,1-Glaucin (oder deren Gemischen) in Form der Base mit Phosphorsäure unter Bedingungen erhalten werden, die zur Bildung von Phosphatsalzen organischer Basen führen. Die kristallinen festen Salze enthalten etwa 0,3 oder 0,4 bis etwa 0,6 oder 0,7 Mol überschüssige Phosphorsäure, typischerweise 1 Mol Glaucinb_ase auf etwa 1,4 bis 1,6 Mol Phosphorsäure. Das vorherrschende kristalline Phosphatsalz, das leicht erhalten wird mit überschüssiger Phosphorsäure, enthält etwa 1,4 bis 1,6, und gewöhnlich etwa 1,5 Mol Phosphorsäure pro Mol 1- oder d,1-Glaucin. Der molekulare Anteil an Glaucin und Phosphorsäure kann in konventionellen Verfahren wie der Elementaranalyse, oder durch Röntgenkristallographie und Kristalldichtemessungen ermittelt werden. Dieses Salz kann zum Beispiel als Glaucinphosphat (2:5) oder (Glaucin)₂.3H,P0^ oder Glaucin.- 1_ν5Ή-,Ρ0η bezeichnet werden.

Die 1- und d,l-Glaucin-phosphatsalze schmelzen im Bereich von etwa 240 bis etwa 254 ⁰C, sie haben eine geeignete Löslichkeit in Wasser und sind weniger löslich in organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Aceton und Diethylather. Die Lösung ist sauer, im allgemeinen besitzen wässrige Lösungen (0,5 g/100 ml) einen pH-Wert von etwa 2,4 bis etwa 2,6. Der genaue Schmelzpunkt einer Zubereitung kann vom Herstellungsverfahren und der Reinigungsmethode abhängen, woraus zu entnehmen ist, dass Faktoren wie Hydratwassergehalt oder die Bildung kristalliner Solvate mit dem Reaktionsmedium oder mit dem Lösungsmittel der Umkristallisierung eine Rolle spielen können.

Je nach den verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer kann das Glaucin-phosphatsalz eine geringere Menge eines zweiten

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-phosphat Glaucin-pho&phats enthalten, das für Diglaucin gehalten wird und durch einen Peak bei der Differential-Thermoanalyse bei etwa 219 bis 221 °C ersichtlich wird, obgleich die Elementaranalyse die (2:3)-Struktur bestätigt. Der Peak kann besdtigt werden, wenn man das Produkt mit zusätzlicher Phosphorsäure behandelt, wobei man das von der niedrigerschmelzenden Verunreinigung freie Glaucinphosphatsalz (2:3) erhält. Die Salze können auch mit nicht umgesetzter Phosphorsäure assozifert erhalten werden, wenn man mit grossem Phosphorsäure-Überschuss arbeitet. Überschüssige assoziierte Phosphorsäure kann durch konventionelle Verfahren wie die Filtration oder partielle Neutralisierung entfernt werden. Setzt man überschüssiges 1- oder d,1-Glaucin ein, so erhält man die Salze mit nicht umgesetztem Glaücin assoziiert, je nach den Reaktionsbedingungen und dem verwendeten Lösungsmittel. Nicht umgesetztes Glaucin kann ebenfalls durch konventionelle Reinigungsverfahren wie Umkristallisieren und Waschen beseitigt werden, oder man setzt es mit zusätzlicher Phosphorsäure zum Phosphatsalz um.

Die Verbindungen sind leicht herstellbar durch Umsetzung der freien Glaucinbase mit Phosphorsäure. Die Reaktion verläuft glatt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Aceton, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Methanol, Diethyläther oder Diethylacetat. Das Phosphatsalz entsteht typischerweise als Niederschlag, der in konventioneller Weise isoliert werden kann, zum Beispiel durch Filtration oder Dekantieren. Die Reinigung erfolgt ebenfalls konventionell durch Umkristallisieren und Waschen.

OBietNAL !NSPECTED

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Die Umsetzung wird typischerweise so ausgeführt, dass man die freie Base Glaucin in dem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtempejatur bis zum Siedepunkt des Gemische löst und dann die Lösung mit überschüssiger Phosphorsäure vermischt. Die Phosphorsäure wird in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1- bis 2- bis 3-fachem molarem Überschuss oder mehr eingesetzt. Bei Verwendung von äquimolaren Mengen oder einem Überschuss an Glaucin kann man ein Gemisch aus Glaucin-phosphatsalz (2:3) mit Verunreinigungen, zum Beispiel aus nicht umgesetzter oder teilweise umgesetzter Glaucinbase, erhalten. Diese Produkte können mit weiterer Phosphorsäure umgesetzt werden, wobei die Verunreinigungen in Glaucin-phosphat (2:3) überführt werden.

Bei der Verwendung von überschüssiger Phosphorsäure unter Bildung von Glaucin-phosphat (2:3) in relativ reiner Form oder von festem Phosphat mit assoziierter überschüssiger Phosphorsäure kann man den Phosphorsäuregehalt herabsetzen durch partielle Neutralisierung und ansehliessende Umkristallisierung. In diesem Fall wird das feste Salz zunächst titriert, um die molare Phosphorsäuremenge, die im Überschuss über die molare Glaucin-Menge vorliegt, zu ermitteln. Das feste Salz kann dann mit alkoholischem Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in Methanol oder Ethanol vermischt werden, wobei man eine zur Neutralisierung der überschüssigen Phosphorsäure ausreichende Menge an Alkalimetallhydroxid einsetzt. Das Glaucin-phosphat (2:3)-salz wird dann durch konventionelle Umkristallisierung, zum Beispiel mit Ethanol, gereinigt. Zur Herstellung eines brauchbaren Salzes in kristalliner Form ist die partielle Neutralisierung gewöhnlich nicht erforderlich. Vorzugsweise wird das Produkt unter Rückflusskochen in Ethanol 4 bis 8 Std. digeriert, dann umkristallisiert und getrocknet.

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Liegen die Salze in Lösung vor, so kann man das Verhältnis Glaucin zu Phosphorsäure nach konventionellen Verfahren wie durch partielle Titration unter Herabsetzung der Phosphorsäuremenge erhöhen. Aus solchen Verfahren können Gemische aus Glaucinbase und Glaucin-phosphatsalz resultieren, wobei die freie Base ausfallen kann. Der Zusatz von überschüssiger Phosphorsäure in wesentlicher Menge über das Molverhältnis 2:3 im Salz hinaus führt im allgemeinen zur Ausfällung des Glaucin-phosphatsalzes.

Gemische von d,1-Glaucin und 1-Glaucinphosphatsalzen und Salze mit assoziierter oder komplex gebundener zusätzlicher Phosphorsäure oder mit geringeren Mengen an nicht umgesetztem oder teilweise umgesetztem Glaucin sind als Hustendämpfer und Analgetika brauchbar. Im allgemeinenbevorzugt man die Verwendung eines einzigen Phosphatsalzes wie d,l-Glaucin-phosphat oder 1-Glaucinphosphat. Das bevorzugte Salz ist das Salz mit 1,5 Mol Phosphorsäure pro Mol d,l-Glaucin.

Die Glaucin-phosphatsalze sind hoehwirksame, oral wirkende Hustendämpfer, ferner besitzen sie bei oraler Verabreichung analgetische Wirkung, verbunden mit überraschend angenehmem Geschmack und nützlicher Stabilität und Löslichkeit. Sie sind von unerwünschten Nebenwirkungen wie Suchtneigung frei. Sie können in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/kg als Hustendämpfer und in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 60 mg/kg bei analgetischer Wirkung vorzugsweise oral verabreicht werden. Auch parenteral sind diese Verbindungen als Hustendämpfer und Analgetika wirksam, beispielsweise bei intraperitonealer Injektion.

ORIGINAL

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Bei der Anwendung wird eine hustendämpfende Menge eines oder mehrerer Glaucin-phosphate an ein Tier, typischerweise ein Säugetier, verabreicht. Die Verabreichung kann parenteral, zum Beispiel durch intravenöse, intraperirtoneale oder intramuskuläre Injektion oder durch Einführung in den Magen/Darm-Trakt durch orale oder rektale Gabe erfolgen, oder durch orale Verabreichung einer Glauein-phosphatlösung in Form eines Rachen-Sprays.

Die hustendämpfende Menge, das heisst die Menge Glaucinphosphat, die zur Verhütung oder Erleichterung des Hustens ausreicht, hängt von verschiedenen Paktoren wie Grosse, Typ und Alter des Tieres, dem jeweiligen Salz oder Salzgemisch, der Art und Häufigkeit der Verabreichung, der Schwere des Leidens und seiner Ursache und der Zeit der Verabreichung ab. Ähnliche Erwägungen gelten für die Wahl der analgetisch wirksamen Menge Glaucin-phosphat, das heisst der Menge, die ausreicht zur Schmerzlinderung. Die Glaucin-phosphatsalze sind allgemein bei oraler Verabreichung bei niedrigen Dosen wirksam, verglichen mit den parenteralen Dosen. So hat zum Beispiel Codeinphosphat als Hustendämpfer eine ED,-₀ von 10,9 mg/kg bei intraperitonealer Injektion und eine orale ED₁-Q von 86,6 mg/kg, während orale und intraperitoneale EE) beim (d,l-Glaucin)₂.3H^POj,, nahezu gleich sind, nämlich 17,8 bzw. 17,3 mg/kg betragen. Im jeweiligen Fall kann die zu verabreichende Menge durch konventionelle Bereichsuntersuchungen ermittelt werden, zum Beispiel indem man die hustendämpfende Wirkung verschiedener Dosen beobachtet.

Gute hustendampfende Wirkung wird erzielt, wenn man die Salze oral in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 0,2 bis etwa 0,5 bis etwa 1 bis etwa 20 bis etwa 25 bis 30 bis 40 bis etwa 80 mg Glaucinsalz/kg Körpergewicht oder in Mengen von 0,1 bis 40 mg/kg bei intraperitonealer Injektion verabreicht. Im allgemeinen

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empfiehlt es sich, die einzelnen Dosen mit der geringsten Menge anzusetzen, die die gewünschte Hustendämpfung erzielt, in Übereinstimmung mit einem geeigneten Dosierungsschema. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bei Hustenmitteln bevorzugt. Die erfindungsgemässen Glaucin-phosphate vereinigen somit gute hustendämpfende Wirkung bei oraler Verabreichung mit angenehmen Gesehmackseigenschaften.

Zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixiere, Sirups void dergleichen werden bevorzugt.; man kann die Glaucin-phosphatverbindung in konventionellen Kapseln mit verzögerter V/i rkst off abgabe oder in Tabletten einsetzen.

Das Glaucin-phosphat wird vorzugsweise in einem Gemisch verwendet, das einen pharmazeutischen Träger und etwa 0,001 bis etwa 95 Gew.% Glaucin-phosphatsalz oder ein pharmakologisch zulässiges Salz davon enthält. Unter einem pharmazeutischen Träger werden bekannte pharmazeutische Streckmittel zur Formulierung pharmakologisch wirksamer Verbindungen zur inneren Verabreichung verstanden, die im wesentlichen ungiftig und unter den Bedingungen der Verwendung nicht reizend sind. Man wendet bekannte Techniken zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Hustendrops, Pastillen, Suppositorien, Lösungen, Elixieren, Sirups, Emulsionen, Dispersionen, netzbaren und aufschäumenden Pulvern, sterilen injizierbaren Mischungen an, die geeignete Streckmittel enthalten können, deren Verwendung zur Herstellung des jeweiligen Pormulierungstyps bekannt ist. Wie allgemein bei Phosphaten, sollten flüssige Präparate von Kationen, die stark unlösliche Phosphatsalze 'bilden, ., im wesentlichen frei sein, um unerwünschte Salzausfällungen zu vermeiden.

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Die Verbindungen können zusammen mit anderen Wirkstoffen oder anderen Hustendämpfern oder Analgetika eingesetzt werden. Geeignete weitere Bestandteile sind zum Beispiel Antihistamine, Dekongestantien, Schleimlöser, mukolytische Mittel, Brobchiendilatoren und antibakterielle Mittel oder Lokalanästhetika. Kombinationen dieser Art sind im allgemeinen geeignet zur Behandlung von Husten oder Schmerz in Kombination mit anderen Symptomen.

Besonders brauchbare Formulierungen sind solche in Form von Dosiseinheiten, zum Beispiel in fester Form wie Pastillen, Tabletten und Kapseln, oder als abgemessene Flussigkeitsvolumina mit etwa 0,1 bis etwa 20 bis 30 bis 40 mg Glaucinsalz pro Einheit bei Verwendung als Hustendämpfer und mit etwa 0,1 bis etwa J>0 bis etwa 60 mg bei Verwendung als Analgetika.

Beispiel 1

Herstellung von d,1-Glaucin-phosphat

A. 43,5 S (0,1 Mol) Glaucin-hydrobromid werden in 200 ml entionisiertem Wasser in einem Scheidetrichter suspendiert. Dann werden 50 ml 10 #ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Als Rückstand erhält man die feste weisse d,l-Glaucinbase vom F. 139 ⁰C (Ausbeute 96 %). Sie kann gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus Ethylacetat weiter gereinigt werden.

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B. ~5,6 g (0,01 Mol) d,l-Glaucinbase werden in I50 ml 95 ^igem Ethanol unter Erwärmen auf 60 ⁰C gelöst. Dann wird eine Lösung von 2,0 g (0^022 Mol) Phosphorsäure (85 % Phosphorsäure in Wasser) in 100 ml 95 ^igem Ethanol langsam unter Rühren im Verlauf von etwa 20 Min. zugegeben. Während der Phosphorsäure zugabe beginnt die Ausfällung'des d,1-Glaucin-phosphats. Das Produkt wird abfiltriert, Schmelzpunkt 240 ⁰C (Zersetzung). Das weisse kristalline Produkt wird dann umkristallisiert, indem man es mit 80 tigern Ethanol in Wasser mischt, das Gemisch unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlt. Das umkristallisierte Produkt wird in einem Gemisch aus 3 Teilen Diethyläther und 1 Teil Ethanol aufgenommen und gerührt, abfiltriert und getrocknet$ Schmelzpunkt 247 °C(Zersetzung), Ausbeute 9^*3 %. Analyse: berechnet für: C^HgeNO^-l 1/2 H₃PO₄:

50,2 % C, 5,91 £ H, 2,79 % N gefunden: 50,29 % C, 6,03 £ H, 2,93 % N

Die Elementaranalyse bestätigt somit die Formel (d,l-Glaucin)₂-.3H-IPO₂,. (Die theoretischen Werte* für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff betragen für ein l:l-Glaucin-phosphat der Formel (C₂₁H₂₅NO₄-H₃PO₄) 55,63 % C, 6,22 Jßj, 3,09 % N).

Laut Differenzialthermoanalyse ist das produkt 95 % rein, mit einem einzigen grossen Peak bei 247 C, während etwa 5 % oder weniger entsprechend einem einzigen kleinen Peak bei 221 ⁰C für Di-d,l-glaucinphosphä^ehalten werden. Die (d,l-Glaucin)₂-3H,P0₄-Kristalle sind diskrete, gut ausgebildete Stäbchen- bis nadeiförmige weisse Kristalle.

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C. Auf analoge Weise werden 2 g 1-Glaucin-hydrobromid in Wasser suspendiert, mit 5 ml 10 i&Lger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt, dann wird das Gemisch

mit jeweils 50 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die resultierende 1-Glaucinbase wird mit 0,25 Mol Phosphorsäure nach der Vorschrift von Beispiel 1, B, umgesetat. Das kristalline Produkt wird isoliert, in 5 ml 95 #igem Ethanol gelöst und durch Zusatz von Diethyläther erneut ausgefällt, dann wird ein zweites Mal aus Ethanol umkristallisiert. Das weisse kristalline (l-GlaucIn)₂-^H,PO₂. -/~1-Glaucinphosph· at (2 Oj/-Produkt schmolz bei 242,9 C unter Zersetzung. Bei einer Wiederholung mit zusätzlichem Umkristallisieren aus Ethanol wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 255 °C erhalten.

D. In einem analogen Verfahren werden 56,8 g d,l-Glaucin in 250 ml Ethanol USP mit j52 g 85 J&Lger Phosphorsäure in 500 ml Ethanol USP umgesetzt, wobei man die Lösung

der Glaucinbase zur Phosphorsäure-Lösung zusetzt. Das Produkt zeigt bei der Differenzial-Thermoanalyse zwei peaks, einen bei etwa 245 °C und einen kleineren Peak bei etwa 219 ⁰C (vermutlich Di-d,1-glaucinphosphat). Das als Produkt erhaltene (d,l-Glauein)₂.5H,P0^ wird über Nacht bei 120 ⁰C getrocknet.

Analyse: berechnet für: C₂₁H₂₅NO^.1 1/2H P04:

50,20 % C, 5,91 % H, 2,79 % N, 31,85 %

9,25 % p.

gefunden: 50,66 % C, 6,06 % H, 3,23 % N, 30,09 % 0, Phosphorgehalt 10,07 %·

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E. Auf analoge Weise wird ein d,1-Glaucinphosphat hergestellt.
Analyse:
berechnet für: C₂₁H₂^NOh. 1,4H-PO^:

51,15 % C, 5,97 % H, 2,84 % N, 8,8 % P₅

gefunden: 50,8o % C, 6,00 % H, 2,95 % N,(Mittelwert aus vier Wiederholungen) und 8,22 % P.

F. Eine Probe des d,1-Glaucinphosphat (2:3)-salzes gemäss Beispiel 1, D, vom Schmelzpunkt 245,2 °C wird mit einem Gemisch aus 3 Teilen Diethyläther und 1 Teil Ethanol

sorgfältig gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 250,7 °C. Ein Gemisch aus gewaschenen und ungewaschenen Kristallen schmolz bei 242,2 C, was auf die Anwesenheit von verschiedenen Kristallsolvaten in den beiden Glaucinphosphat-Präparaten hinweist.

G. Ig (0,0028 Mol) d,l-Glaucin wird in 30 ml destilliertem Aceton gelöst. Dann werden 0,3 g (0,003 Mol) 85 #ige Phosphorsäure gugesetzt. Der resultierende weisse

Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ml trockenem Aceton gewaschen, zunächst an der Luft und dann bei 50 bis 55 °c über Nacht im Vakuum getrocknet. Das Glaucinphosphat-Produkt (1,0 g Ausbeute) schmolz bei 24o bis 243 °C. Analyse: berechnet für: C₂₁H₂₅NO₂,.! l/2H^P0^:

50,2 % C, 5,91 % H, 2,79 % N;

gefunden: 51,2 % C, 6,07 % H, 2,96 % N.

Bei einem ähnlichen Versuch wurden 0,6 g d,l-Glauein in 20 ml Aceton und 0,4 g Phosphorsäure verwendet. Das gewaschene und luftgetroeknete Produkt wurde dann etwa 2 1/2 Tage im

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Vakuum bei 60 ⁰C getrocknet, Schmelzpunkt 240 bis 242 °C.

Analyse: berechnet für: CU, H_2t-NCL .1, 611,PO₂, :

49,24 % C, 5,SS % H, 2,73 % N; gefunden: . 49,3 % C, 5,91 £ H, 2,76 % N.

H. 2,5971 kg (5,95 Mol) d, 1-Glaucin-hydrobromid, 10,0 1

entionisiertes Wasser und 3,5 1 Methylenchlorid werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird kräftig gerührt, während 500 ml 50 #ige Natriumhydroxidlösung langsam zugegeben werden. Die Natriumhydroxidlösung wird mit 100 ml entionisiertem Wasser eingespült. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch nach 15 Min. gerührt, dann wird der Rührer abgeschaltet und das Gemisch wird 10 Min. stehengelassen, damit sich die Schichten trennen können. Die Methylenshlorid-Schicht wird abgezogen und aufbewahrt. Die wässrige Schicht wird mit 3.5 1 Methylenchiorid 15 Min. lang kräftig verrührt. Das Gemisch wird wieder 10 Min. stehengelassen, damit sich die Schichten trennen können. Die Methylenehlorid-Schicht wird abgezogen und die wässrige Schicht wird mit weiteren 200 ml Methylenchlorid versetzt. Erneut wird das Methylenchlorid abgezogen. Dann werden die Methylenchlorid-Phasen vereinigt und mit 3 1 entionisiertem Wasser vermischt.

Das resultierende Gemisch wird 15 Min. kräftig gerührt und dann 15 Min. stehengelassen, bis die Schichten getrennt sind. Die Methylenehlorid-Schicht wird abgezogen und aufbewahrt. Diese Methylenchlorid-Lösung von d,1-Glaucinbase wird dann unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 1,4235 kg (12,35 Mol) 85 #iger Phosphorsäure in 9,8 1 absolutem Ethanol, welches mit Toluol denaturiert war, zugegeben. Dabei entsteht eine

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schwere weisse Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wird 15 Min. gerührt und dann unter Stickstoff etwa l4 bis l6 Std. stehengelassen. Dann wird der Rührer wieder angeschaltet und die Aufschlämmung wird langsam in J5 1-Sinterglastrichter abtropfen gelassen. Der resultierende Peststoff wird in grosse Trockenschalen, gefüllt und zunächst an der Luft, dann bei 50 bis 65 °C im Vakuum getrocknet. Dabei erhält; man 2,902 kg (97,1 % Ausbeute) d,1-Glaucin-phosphat.

Ein 22 1-Kolben wird mit 1,5 kg d,1-Glaucin-phosphat und 15 1 80 tigern Ethanol (20 % Wasser,mit Toluol denaturiert) beschickt. Das Geraisch wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss (78 ⁰C) erhitzt. Die Aufschlämmung wird 5 bis 6 Std. unter Rückfluss gehalten und dann auf 22 bis 25 ⁰C abkühlen gelassen. Dann wird die Aufschlämmung langsam in 3 1-Sinterglastrichter getropft. Der resultierende Feststoff wird an der Luft getrocknet und dann sorgfältig mit 3 1 absolutem Ethanol (mit Toluol denaturiert) gewaschen und erneut an der Luft getrocknet. Dann wird der Peststoff im Vakuum bei 50 bis 65 ⁰C getrocknet, wobei man 1,375 kg (91,7 $>) d, 1-Glaucin-phosphat erhält.

Bei der Differenzial-Thermoanalyse.zeigte das Produkt einen einzigen Peak mit Schmelzpunkt 253 ⁰C. Analyse: berechnet für.: Cp^Hpt-NO 1,5H PO^.

50,2 % C, 5,91 % H, 2,79 % N; gefunden: 50,2 % C, 5,97 % H, 2,67 % N.

I. Auf vorstehende Weise hergestelltes 1-Glaucinphosphat wird dreimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei man das gereinigte Salz in Form feiner, pulverartiger

Kristalle erhält.

Γ-' ■■— r

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Analyse: berechnet für: C₂₁H₂₅NO..1,5H₃PO^:

50,2 % C, 5,91 % H, 2,79 % N; gefunden: 50,20 % C, 5,91 % H, 2,7} % N.

J. Die Kristalldichte von d,l-Glaucinphosphat wurde

gemssen durch Suspendieren von' mindestens 4 Kristallen · von d,l-Glaucin.l,5H PO^ in einem Lösungsgemisch aus Benzol und Tetrachlorkohlenstoff, Einstellen des Verhältnisses Benzol zu Tetrachlorkohlenstoff mit den suspendierten Kristallen auf gleiche Dichte und Messen der Dichte des Lösungsgemischs, das eine Suspension gleicher Dichte ergab, mit einem Pyknometer. Die so ermittelte Kristalldichte betrug l,460 g/cm .

Zellkonstanten für die d,l-Glaucinrl,5Η·ζΡ0^ -Kristalle wurden durch Rontgenkristallographie an Einzelkristallen gemessen. Folgende Zelldimensionen wurden gefunden: a = 89,854 Angström
b = 8,565 Angström und
c = 2;5,8.5O Angström.

Die Kristalle sind monoklin mit einem ß-Winkel von 9^3,7°. Die theoretischen Dichten wurden berechnet, wobei als kleinstes scheinbares Zellvolumen V = 1/8 abc sin ß = 2,286 Angström-⁵ (2,286 χ 10 cnr) angesetzt und Z gleich 4 Moleküle pro kleines Zellvolumen galt. Pur ein (1:1)-Glaucinphosphat betrug die berechnete theoretische Dichte

Molekulargewicht (g) Z _ Avogadrozahl V

1*219 g/cm. Für ein (1:2)-Salz Glaucin-diphosphat betrug die theoretische Dichte 1,602 g/cm . Für ein (2:l)-SalZ;Diglaucinmonophosphatjist die theoretische Dichte grosser als 2, j5 g/cm.

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Für d, 1-Glauein. 1,5H-ZPCk beträgt die berechnete theoretische Kristalldächte 1,460 g/cm , was dem gemessenen Wert entspricht.

Beispiel 2 .- -

Mehreren Gruppen von Meerschweinchen wurden verschiedene Dosen einer Testverbindung oral verabreicht, eine Vergleichsgruppe erhält destilliertes Wasser. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurden die Meerschweinchen einem 5 ^igen Aerosol von Zitronensäure während einer Testperiode von 10 Min. ausgesetzt. Die Anzahl der Hustenstöße während der letzten 5 Min.der Behandlung mit Zitronensäure-Aerosol wurde aufgezeichnet, ferner wurde die Dosis zur Unterdrückung des Hustens bei 50 % der Meerschweinchen(ED^ berechnet. Eine hustendämpfende Wirkung wurde vermerkt, wenn die Gesamtzahl der Hustenstöße während der fünfminütigen Testperiode um mindestens zwei Standard-Abweichungseinheiten unter dem Mittelwert der Hustenstöße/Meerschweinchen in der Vergleichsgruppe lag. Bei dieser Versuchs an Ordnung zeigte Codeinphosphat eine orale ED^₀ von 86,6, die ED^₀ betrug für d-Glaucin-hydrobromid 89*0, für d-Glaucinphosphat 170,1, für d,l-Glaucinphosphat /d, 1-GIaUCIn)₂O(H^POOy

17.8 und für 1-Glaucinphosphat /~*(1-Glaucin)₂.3 (H^PO₂,) j

10.9 mg/kg. Die 95 #ige Sicherheitsgrenze der ED,-Q-Werte wurde für Codeinphosphat, das d, 1-Glaucinphosphat und 1-Glaucinphosphat bei 52,3 - 232,6, 6,0 - 53,1 und 0,4 - 33,8 gefunden. Die Werte zeigen, dass die Glauc in phosphate bei diesem Test etwa K- bis 8mal so wirksam sind wie Codein.

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Beispiel 2

In einem Beispiel 2 ähnlichen Versuch wurden Testverbindungen durch intraperitoneale Injektion an Meerschweinchen verabreicht, die Vergleichsgruppe erhielt destilliertes Wasser. Die ED,-₀-Werte wurden für die hustendämpfende Wirkung im Test mit Zitronensäure-Aerosol berechnet. Für Codeinphosphat wurde die EDj-q' 10,9 mg/kg, für d-Glaucin-hydrobromid die ED(-₀ 10,0 mg/kg und für d, 1-Glaucinphosphat /"(d, 1-Glaucin)₂·- 3(H,P0^)_7die ED₅₀ 17,5 mg/kg gefunden.

Beispiel

Ein Träger für ein Hustensirup wurde aus folgenden pharmazeutisch zulässigen Streckmitteln hergestellt:

Streckmittel

Rohrzucker Sorbit -Lösung 1 USP Ethanol (USP) Wasser

Die Löslichkeit von d,1-Glaucin-hydrobromid in diesem Hustensirup-Träger betrug 0,J) % oder etwa 15 mg in einer Dosiseinheit von 5 ml. Die Löslichkeit von d,l-Glaueinphosphat betrug hingegen 1 %, bzw. etwa 50 mg/5 ml.

Menge	g
1 600	g
600	S
21	Liter
auf K

Beispiel 5

Die Beständigkeit von d,l-Glaucinphosphat wurde im Sirupträger gemäss Beispiel 4 getestet. Nach 1 Monat bei Raumtemperatur, 40 und 55 ⁰C wurden im auf 0,6 % d,l-Glaucinphosphat formulierten Sirup 101,3, 100,00 bzw. 98,4 % der

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ursprünglichen Glaucin-Konzentration gefunden.

Sirups mit 0,2 % Codeinphosphat enthielten nach einem Monat bei Raumtemperatur, 40 bzw. 55 ⁰C, noch 97*5* 104,5 bzw. 100 %. Sirups mit 0,2 % d,1-Glaucin-hydrobromid ergaben Werte von 99* 96 bzw. 89,5 % nach 1 Monat Lagerzeit bei Raumtemperatur, 40 bzw. 55 °C. Nach 2 Monaten wurden folgende prozentuale Mengen an Hustendämpfer gefunden:

Verbindung

d,1-Glaueinphosphat (2; Code inphosphat d,1-Glaucin . HBr

nach J> Monaten gefundene Menge

Räumt emp«,	40 ^c	¹C	55	°c
101,6	101,	1	98,	7
101,3	101,	1	88,	4
100,8	93	3	91,	4

Nach 12 Monaten bei 55 ⁰C wurde beim Phosphatsalz ein Wert von 101,8 % und beim Hydrobromid ein Wert von 87,3 % gefunden.

Beispiel 6

Sirups wurden,ähnlich der Vorschrift von Beispiel 5* hergestellt, in gelbe Glasflaschen und in transparente Glasflaschen gefüllt und bei Raumtemperatur unter stetiger Belichtung gehalten (etwa 2 000 Pusskerzen mit kombiniert fluoreszierendem und weissem Licht, Belichtungszeit 24 Std/Tag).

Nach 1 Monat wurde für d,l-Glaucin-hydrobromid in gelben Flaschen ein Gehalt von 84 % und im weissen Glas von 74,5 % gefunden. Das d,l-Glaucinphosphat im gelben Glas ergab bei der Analyse 97*7 % und im weissen bzw. transparenten Glas 90 %. Das Codeinphosphat war in beiden Behältern stabil und ergab Analysenwerte von 100 %.

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Bei einer Wiederholung des Tests ergab das kristallin·. Glaucinphosphat (2:2) nach 2 Monaten bei 40 ⁰C 98 % des ursprünglichen Glaucingehalts.

Beispiel 7

Die suchtmachende Wirkung von d, 1-Glaucinphosphat wurde an zwei Affen unter der Versuchsanordnung von Deneau, et al., Psychopharmacologia 16 (l).\5O-48, 196^ ermittelt.

Bei diesem Verfahren werden die Versuchstiere festgehalten und ein Katheter wird in die äussere Drosselader eingeführt zwecks Injektion von Testsubstanzen, sobald das Tier einen Hebel betätigt hat. Die Versuchsaffen werden zuerst daran gewöhnt, sich Codein in einer Menge von 100 Mikrogramm/kg pro Injektion selbst zu verabreichen. Die Selbstverabreichung der beiden so trainierten und gewöhnten Affen betrug etwa 100 bis I50 Hebelbetätigungen pro 2 Std., resultierend in 100 Mikrogramm Codein. Wird das Codein durch d,1-Glaucinphosphat (2:^) ersetzt, so geht die Hebelbetätigung von 100 bis 150mal/2 Std. beim Codein auf 10 bis 20mal/2 Std. beim d,1-Glaucinphosphat zurück, das in Mengen von 50, 100, 200 bzw. 400 Mikrogramm/kg pro Injektion gegeben wird.

Beispiel 8 -·"

Die physische Abhängigkeit wurde an Mäusen nach dem Verfahren von Saelens, et al., Arch. Int. Pharmacodynam, 190:21^-218, 1971 ermittelt. Bei diesem Verfahren erhalten die Mause zunächst in Abständen zunehmende Mengen einer Testverbindung während zwei aufeinander folgenden Tagen.

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Der letzten Dosis am zweiten Tag folgt die intraperitoneale Injektion des Morphin-Antagonisten Naloxon in einer Menge von 100 mg/kg, dann beobachtet man, ob die Mäuse die charakteristischen Sprünge ausführen, die für Opiatentzug oder Morphin-Antagonismus charakteristisch sind. Bei diesen Versuchen erzeugte»das Morphinsulfat Stimulierung und Straub-Schwanz bei den Mäusen, anschliessend wurde Springen bei 5 von 9 Mäusen (insgesamt 96 Sprünge) nach der Behandlung mit Naloxon beobachtet. Das Codeinphosphat erzeugte Straub-Schwanz und Stimulierung, anschliessendes Naloxon ergab Springen bei 2 von 6 Mäusen (insgesamt 2J> Sprünge). Das d, 1-Glaucinphosphat (2:3) erzeugte noch bei der höchsten Dosis (100 mg/kg) keinan Straub-Schwanz, und bei keiner der 8 getesteten Mäuse wurde Springen beobachtet.

Beispiel 9

Mehrere d,1-Glaucinsalze wurden als 0,2 $ige Lösungen (Gewicht/Volumen) in destilliertem Wasser zubereitet. Die verschiedenen Salzlösungen wurden auf ihren Geschmack mit der Zunge getestet. Bei diesen Versuchen, die Blindversuche durch geübte Geschmacksbewerter von Formulierungen mit Mitteln wie Codein und Dextromethorphan umfassten, wurde das Hydrobromid wegen seines bitteren, scharfen und metallischen Anfangsgeschmacks, der mit der Z%t zunimmt, beanstandet. Sulfat, Maleat, Zitrat, Acetat und p-Toluolsulfonat waren dem Hydrobromid ähnlich und gleichermassen zu beanstanden. Salicylat und Succinat wurden als noch ungünstiger als das Hydrobromid bewertet. Beim d, 1-Glaucinphosphat (2O) wurde das Fehlen des scharfen, metallischen Geschmacks festgestellt und es wurde als annehmbar bezeichnet.

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Beispiel

Menge	4 g	ml
26,	ml	0 mg
10	5 ml	mg
5,4	0 mg
10,	mg
7,5	mg
10,	mg
7,5	100 ml
7,5
600
auf

A. Eine Hustensirup-Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil

Sucrose (100 % Invertzucker-Trpckenbasis) Sorbit·. -Sirup USP Glycerin Ethanol USP Piperonal Vanillin Ethylvanillin Ethylmaltol 1-Metthol d,l-Glaucinphosphat (2:3) gereinigtes Wasser USP

Der Sirup enthält 0,6^ (Gewicht/Volumen) d,1-Glaucinphosphat. Eine Dosiseinheit von 5 ml (1 Teelöffel) enthält 30 mg aktives PhosphatsaSz. Der Sirup kann in 5 ml-Beutelchen, die mit Kunststoff ausgekleidet sind, eingeschlossen oder in konventionelle Glasflaschen abgefüllt werden. Man kann Dosiseinheiten von 15 und 20 mg/5 ml herstellen unter Verwendung von JOO bzw. 4-00 mg d,l-Glaucinphosphat (2:3) oder 1-Glaucinphosphat (2:3) oder deren Gemischen.

B. Tabletten werden wie folgt hergestellt:

40 g 1-Glaucinphosphat und I50 g modifizierte Stärke (Sta-Rex I500) werden vermischt und mit ausreichenden Mengen wässrigem Alkohol (75 # Wasser, 25 % Ethanol) granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit 15 g Stärke USP,

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1*5 g Stearinsäure (Teilchengrösse 0,42 mm), 0,5 g hydriertem Pflanzenöl, 3 g kcblloidalem Siliciumdioxid (0,42 mm) und mikrokristalliner Zellulose zum Auffüllen auf 300 g vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von 300 mg gepresst

von
unter Verwendung Tablettenformen von 8,7 mm Durchmesser. Jede Tablette enthält 40 mg 1-Glaucihphosphat.

C. Kapseln werden hergestellt, indem man zunächst 5 g d, 1-Glaucinphosphat, 5 g 1-Glaucinphosphat, 3 g kolloidale Kieselsäure, 2 g Stearinsäure und 285 g Lactose vermischt und das Gemisch in Gelatinekapseln Nr. in einer Menge von 30O mg/Kapsel einfüllt. Damit erzielt man 10 mg Glaucinphosphat pro Kapsel. Grössere Dosen wie 15, 20 oder 25 mg/Kapsel werden erhalten, wenn man in obigem Gemisch I5, 20 oder 25 g Glaucinphosphat und Lactose in entsprechender Menge zum Auffüllen auf 300 g verwendet. Analog werden kleinere Dosiseinheiten zubereitet.

D. Pastillen werden hergestellt, indem man 30 g d,1-Glaucinphosphat (2:3), 435 g Puderzucker und 35 S pulverförmiges Gummi akazia vermischt und zur Bildung einer knetbaren Masse ausreichende Mengen Wasser zusetzt. Die Masse wird durch Rollen in zylindrische Form gebrächt und in Segmente von 0,5 g unterteilt.

Beispiel 11

In weiteren Versuchen werden verschiedene Dosen von d,l-Glaucinphosphat (2:3) ^an Mäuse oral oder intraperitoneal verabreicht. Die bei 50 % der Mäuse lethale Dosis (LD^₀\ wird aus der Mortalität 72 Std. nach der Verabreichung berechnet.

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Die LDj-₀ beträgt bei intraperitonealer Injektion I78 mg/kg, bei oraler Verabreichung 68I mg/kg oder mehr.

Diese Werte zeigen, zusammen mit den ED,_₀-Werten der Beispiele 2 und 3* dass beim Phosphatsalz der therapeutische Index (LD,_₀/ED ) bezüglich der Hustendämpfung bei oraler Verabreichung 38 und bei intraperitonealer Verabreichung 10 beträgt.

In weiteren Versuchen wurden 1-Glaucin-und d-Glaucinphosphat (2:3) oral an Meerschweinchen verabreicht, nach der Verabreichung wurden die Glaucin-Konzentrationen im Plasma gemessen. Diese Werte zeigen, dass 1-Glaucinphosphat 15 Min. nachder Verabreichung hohe Plasmawerte ergibt, die auch hoch*bleiben und im allgemeinen 3- bis 6mal so gross sind wie die Plasmawerte von d-Glaucin bei einer Testperiode von 2 Stunden.

Beispiel 12

Die anaigetische Wirkung der Testverbindungen wurde im Krümmungstest bei Mäusen nach Gabe von Phenyl-p-chinon nach Hendershot & Porsaith, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125 (3) 237 (1959) ermittelt. Die Testverbindungen wurden 30 Min. vor dem Phenyl-p-chinon oral verabreicht. Dabei wurde eine ED für d-Glaucin.HBr, Codeinphosphat und d,l-Glaucinphosphat (2:3) von 3^,0?.21,1 und 23,0 mg/kg gefunden.

Für die The Dow Chemical Company, Midland, Mich., /V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

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FRANKFURT AM MAIN 80

Patentansprüche ι

1. Phosphatsalz von 1-Glaucin, d,1-Glaucin und deren Gemischen.

2. 1-Glaucinphosphat.

J). 1-Glaucinphosphat mit etwa 1 bis etwa 2 Mol Phosphorsäure pro Mol 1-Glaucin.

4. 1-Glaucinphosphat (2O).
5· d,1-Glaucinphosphat.

6. d,1-Glaucinphosphat mit etwa 0,35 bis etwa 0,7 Mol überschüssiger Phosphorsäure pro Mol Glaucin.

7. d, 1-Glaucinphosphat (2:35).

8. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von etwa 240 bis 254 ⁰C und einen pH-Wert in wässriger Lösung von etwa 2,2 bis etwa 2,6.

9. Gemisch aus etwa 0,01 bis etwa 95 Gew.# eines Phosphatsalzes von 1-Glaucin, d,1-Glaucin oder deren Gemischen und einem pharmazeutischen Träger.

10. Gemisch nach Anspruch 9 als Dosiseinheit zur oralen Verabreichung als Hustenmittel, mit etwa 0,1 bis etwa 16 mg Glaucinphosphat pro Einheit.

11. Gemisch nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch ein Phosphatsalz von d,1-Glaucin.

12. Gemisch nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch ein-.Phosphatsalz von 1-Glaucin.

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1^· Gemisch nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch ein Salz der Formel 0₂-,Η₂₍-Ν0^.1,4-1,6 Η-,ΡΟ^,.

l4. Phosphatsalz von Glaucin, hergestellt durch Umsetzung von 1-Glaucin, d,l-Glaucin oder deren Gemischen mit einem mindestens 1,4-molaren Überschuss an Phosphorsäure, das einen Schmelzpunkt ,von etwa 240 bis 254 °C (unter Zersetzung) und einen pH-Wert in wässriger Lösung (0,5 g/100 ml) von etwa 2,4 bis 2,6 besitzt.

ORIGINAL INSPECTED

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