NL7906215A - Glaucine-zouten. - Google Patents

Description

f* i THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, Ver. St. v. Amerika Glaucine-zouten.

Deze uitvinding betreft zouten van 1- en φΐ-glaucine en mengsels daarvan, farmaceutische preparaten die ze bevatten, en hun toepassing tegen hoesten en tegen pijn.

Glaucine, waarvan de structuur op het formuleblad aangegeven 5 is, heeft een centrum van asymmetrie dat in de formule met een sterretje aangeduid is. Er zijn dus twee optische isomeren mogelijk. De ene daarvan, de rechtsdraaiende vorm (d-glaucine) komt in de natuur voor en kan uit de gele papaver geïsoleerd worden. Het meemaat, d,l-glaucine, kan met de methode van Frank en Tietze (Angewandte Chemie (1967) 10 815-6) uit papaverine bereid worden, en ook kan het op diverse wijze gesynthetiseerd worden, bijvoorbeeld zoals beschreven door Chan en Maitland in J.Chem. Soc. (C) 1966, 753 en door Cava c.s. in J. Org.

Chem. _35 (1970) 175. Het scheiden van beide enantiomeren kan op gebruikelijke wijze gebeuren met behulp van een optisch actief zuur, 15 bijvoorbeeld d- of 1-wijnsteenzuur, waarna men de diastereoisomere zouten door gefractioneerde kristallisatie scheidt.

Van d-glaucine-hydrobromide en d-glaucine-hydrochloride is bekend dat zij tegen hoesten werken, zie Donev in Farmatsia (Sofia) 12, no. 4 (1962) 17 en Aleshinskaya in Chim. Farm. Zh. _[0 (1976) 20 144-147 (Chemical Abstracts 84: 159725 w). Bovendien vermeldt

Aleshinskaya dat glaucine uit de gele hoornpapaver (de d-vorm) in doses van 50-100 mg/kg de duur van de door hexenal en chloral-hydraat in muizen veroorzaakte slaap verlengt en ook pijnstillend werkt, en bovendien nog adrenolytisch werkt.

25 Bij recent onderzoek is gebleken dat de linksdraaiende en racemische vormen van glaucine-hydrobromide sterker tegen hoesten werken dan de eerder aangedprezen rechtsdraaiende vorm, zie Belgisch octrooischrift 866.079.

Zoals men uit de formule kan zien is glaucine in zijn structuur 7906215 JK ^

V

2 verwant aan andere alkaloïden zoals codeine. Van codeine en verwante verbindingen, zoals het hydrocodon, is wel bekend dat zij tegen hoesten en ook narcotisch werken (zie de tderklndex). Hoewel deze verbindingen ook aanleiding geven tot gewenning en zelfs verslaving blijven ze toch 5 de sterkst werkende en meest gebruikte middelen tegen het hoesten.

Anti-hoest-middelen worden gewoonlijk oraal toegediend, veelal als vloeistoffen (elixirs of stropen) of als zuigtabletten die men in de mond houdt totdat ze opgelost zijn. In beide gevallen is de bittere smaak van het alkaloïde een bekend nadeel van deze preparaten. Diverse 10 formuleringen zijn ontwikkeld om de onaangename smaak en nasmaak van codeine te maskeren, met wisselend succes. Geen van deze technieken is echter geheel succesvol geweest. Glaucine heeft net als codeine een onaangename, bittere smaak.

Nu is verrassenderwijs gevonden dat de fosforzuur-zouten van 15 1- en d,l-glaucine beter tegen hoesten werken dan d-glaucine, als pijnstillers verrassend superieur zijn aan d-glaucine en maar weinig aanzetten tot verslaving; bovendien zijn hun oplosbaarheid en stabiliteit bijzonder gunstig en maakt hun smaak hun bijzonder geschikt voor orale toediening. Deze nieuwe zouten bestaan uit fosforzuur en 1-glau-20 cine in combinatie met een equimoleculaire hoeveelheid of minder aan d-glaucine; men kan ook zeggen uit fosforzuur en d,l-glaucine of een mengsel van 1- en d,1-glaucine.

De nieuwe zouten volgens de uitvinding zijn kristallijne stoffen die bereid worden door de vrije base glaucine met fosforzuur 25 te laten reageren.

Deze kristallijne zouten bevatten 0,3 of 0,4 tot 0,6 of 0,7 mol overmaat fosforzuur, d.w.z. in het algemeen 1,4 tot 1,6 mol H^PO^ per mol glaucine. Het overwegende kristallijne fosfaat, gemakkelijk verkregen met een overmaat fosforzuur, bevat per mol 1- of d,1-glaucine 30 1,4 tot 1,6 en gewoonlijk 1,5 mol H^PO^. Dit zout kan aangeduid worden als glaucine. 1 |Η^Ρ0^ of als (glaucine)^^H^PO^.De samenstelling van al deze zouten kan met bekende technieken bepaald worden, zoals element-analyse, röntgen-kristallografie en het meten der kristal-dichtheden.

35 De 1- en d,1-glaucine-fosfaten smelten in het gebied van 7906215 3 3 ongeveer 240° tot ongeveer 254°C, en hebben een nuttige oplosbaarheid in water maar zijn minder goed oplosbaar in organische vloeistoffen zoals methyleenchloride, aceton en diethylether. Hun. oplossingen zijn zuur, en een oplossing heeft een pH tussen 2,4 en 2,6. Het 5 precieze smeltpunt van een of ander preparaat kan variëren, afhankelijk van de wijze van bereiden en van zuiveren, wat er op wijst dat factoren zoals hydraatwater en meegekristalliseerd oplosmiddel een rol kunnen spe-len.

Zelfs als de element-analyse de 2:3-structuur bevestigt kan 10 dit glaucinefosfaat nog een ondergeschikte hoeveelheid van een andere glaucine-fosforzuur-combinatie bevatten, waarvan men gelooft dat het diglaucinefosfaat is, en dat men met differentiële calorimetrie kan herkennen: er is dan een piek bij ongeveer 219-221°C. Dit piekje kan men verwijderen door dit produkt met nog een beetje extra fosfor-15 zuur te behandelen, zodat men een glaucinefosfaat zonder lager smel tende verontreiniging verkrijgt.

Deze zouten kunnen ook bereid worden in combinatie met niet verbruikt fosforzuur als men daarvan een grote overmaat gebruikt. Overmaat en samengaand fosforzuur kan met gebruikelijke technieken zoals 20 filtreren of gedeeltelijk neutraliseren verwijderd worden. Als men een overmaat 1- of d,l-glaucine gebruikt kan men deze zouten ook krijgen in combinatie met niet omgezet glaucine, afhankelijk van de reactie-omstandigheden en het gebruikte oplosmiddel. Niet omgezet glaucine kan met de gebruikelijke zuiveringsmethoden zoals omkristalliseren en 25 uitwassen verwijderd worden, maar ook met aanvullend fosforzuur alsnog in fosfaat omgezet worden.

De verbindingen worden gemakkelijk bereid door de vrije base glaucine met fosforzuur te laten reageren. De reactie verloopt gemakkelijk in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals 30 aceton, ethanol, chloroform, methyleenchloride, methanol, diethylether en ethylacetaat. Het fosfaat slaat in het algemeen neer en kan op gebruikelijke wijze, zoals filtreren of decanteren, afgescheiden en op gebruikelijke wijze, zoals door omkristalliseren en uitwassen, gezuiverd worden.

35 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd door de vrije 7906215 4 base glaucine in een inerte organische vloeistof op te lossen bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het mengsel, en deze oplossing te mengen met overmaat fosforzuur. Men gebruikt een 0,5 tot 3-voudige overmaat aan fosforzuur. Gebruik van equimole-5 culaire hoeveelheden of van overmaat glaucine kan leiden tot een mengsel van glaucinefosfaat met niet omgezet of gedeeltelijk omgezet glaucine.

In dergelijke produkten kan men met aanvullend fosforzuur de verontreinigingen alsnog in het gewenste 2:3-glaucinefosfaat omzetten.

Bij gebruik van overmaat fosforzuur, zodat men betrekkelijk 10 zuiver 2:3-glaucinefosfaat verkrijgt, kan men de overmaat fosforzuur door gedeeltelijk neutraliseren en vervolgens omkristalliseren sterk beperken. Bij een dergelijke manier van doen voert men eerst een bepaling op het verkregen zout uit, om de overmaat fosforzuur te vinden, en dan kan men het vaste zout mengen met alcoholische loog (NaOH 15 of KOH in methanol of ethanol), met genoeg loog om de overmaat fosfor zuur te neutraliseren. Daarna kan men het 2:3-zout door gewoon omkristalliseren zuiveren, bijvoorbeeld uit ethanol. Gedeeltelijk neutraliseren is in het algemeen niet nodig om een kristallijn en bruikbaar zout te krijgen. Bij voorkeur wordt het produkt gedigereerd door 20 het 4-8 uur in kokende ethanol te houden, voordat men het omkristalli seert en droogt.

Als de zouten in oplossing zijn kan de verhouding tussen glaucine en fosforzuur met bekende technieken verhoogd worden, bijvoorbeeld door titreren, zodat het gehalte aan fosforzuur verlaagd 25 wordt. Een dergelijke werkwijze kan leiden tot mengsels van glaucine met glaucinefosfaat, en kan er ook toe leiden dat de vrije base neerslaat. Het toevoegen van overmaat fosforzuur boven de hoeveelheid die voor het ontstaan van het 2:3-zout nodig is leidt in het algemeen er toe dat het glaucinefosfaat neerslaat.

30 Mengsels van d,l- en 1-glaucinefosfaten en de zouten, al dan niet geassocieerd met aanvullend fosforzuur of met ondergeschikte hoeveelheden niet omgezet of gedeeltelijk omgezet glaucine, zijn alle nuttig tegen het hoesten en als pijnstillers. Gemakshalve worden ze verder aangeduid alsof het enkelvoudige fosfaten van 1- of d,l-glaucine 35 -zijn. Het bevoorkeurde zout is het zout met 1,5 mol H^PO^ per mol 7906215 *- s 5 d,l-glaucine.

De glaucinefosfaten zijn zeer doeltreffende, oraal werkzame middelen tegen het hoesten en zijn dan ook pijnstillend, en dat in combinatie met een verrassend goede smaak en een wenselijke stabiliteit 5 en oplosbaarheid, en ook zijn ze in hoge mate vrij van ongewenste bijwerkingen zoals verslaving daaraan. Voor het tegengaan van hoesten kan men ze in doses van 0,1 tot 40 mg/kg of meer toedienen, en als pijnstillers in doses van 0,1 tot 60 mg/kg, bij voorkeur oraal. Tegen hoesten en pijn zijn ze ook parenteraal werkzaam.

10 Bij het toepassen van deze zouten dient men ze inwendig aan een dier toe, in het algemeen aan een zoogdier dat ze nodig heeft.

De toediening kan zowel parenteraal (intraveneus, intramusculair of intraperitoneaal) als via het maag-darmkanaal door orale of rectale toediening (bijvoorbeeld als een sproeipreparaat voor de keel).

15 Hoeveel men van deze zouten nodig heeft om het hoesten te onderdrukken of althans te verlichten is afhankelijk van verschillende factoren zoals grootte, soort en leeftijd van het te behandelen dier, welk zout of zoutmengsel men precies gebruikt, de wijze van toedienen en hoe vaak men dat doet, de ernst van het hoesten en de oorzaak 20 daarvan, en ook de tijd op welke men toedient. Dezelfde overwegingen gelden ook voor de hoeveelheden die men ter bestrijding van pijn gebruikt.

Bij orale toediening van deze fosfaten laag in vergelijking met die bij parenterale toediening. Terwijl men bij bestrijding van hoesten met codeinefosfaat bij intraperitonerale toediening een ED^q van 25 10,9 mg/kg en bij orale toediening een ED,.q van 86,6 mg/kg vindt liggen die twee waarden bij “(d, 1-glaucine)^·3H^P0^ heel dicht bij elkaar, namelijk 17,8 en 17,3 mg/kg. In ieder geval op zich kan de toe te dienen dosis gevonden worden met de gebruikelijke aftasfcechnieken, bijvoorbeeld door de werking met verschillende doseringen na te gaan.

30 Goe-de effecten tegen het hoesten kan men verkrijgen als men van deze zouten per kg lichaamsgewicht 0,1 tot ongeveer 0,2 tot ongeveer 0,5 tot ongeveer 1 tot ongeveer 10 tot ongeveer 20 tot 25 tot 30 tot 40 tot ongeveer 80 mg oraal toedient of 0,1 tot 40 mg/kg intraperitoneaal toedient. In het algemeen is het wenselijk van deze 35 zouten de kleinste hoeveelheden toe te dienen die het hoesten in de 7906215 V· -f 6 gewenste mate onderdrukken, voorzover in harmonie met een hanteerbaar toedieningsschema. Orale toediening verdient in het algemeen de voorkeur. De glaucinefosfaten volgens deze uitvinding combineren alzo een hoge werkzaamheid tegen hoesten met een goede smaak.

5 Eenheidsdoseringen, geschikt voor orale toediening, zoals tabletten, capsules, lozenges, elixirs, stropen e.d. genieten de voorkeur en de actieve stof daarin kan ook op gebruikelijke wijze een verlengde werking krijgen.

De glaueinefosfaat-preparaten bevatten bij voorkeur 0,001 10 tot 95 gew.% actieve stof en daarnaast farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of andere hulpstoffen. Deze laatste zijn onder de toe-passingsomstandigheden niet toxisch en niet sensibiliserend. Men bereidt ze met behulp van bekende technieken. Aldus bereidt men tabletten, capsules, hoestdropjes, lozenges, dragees, zetpillen, oplossingen, 15 stropen, emulsies, dispersies, bevochtigbare en opbruisende poeders, en zonodig ook steriele injectiepreparaten. Zoals voor fosfaten in het algemeen geldt moeten de vloeibare preparaten in hoofdzaak vrij van kationen zijn die oplosbare fosfaten geven.

De glaucine fosfaten kunnen samen met andere stoffen tegen 20 hoesten en/of pijn en ook in combinatie met andere actieve stoffen toegediend worden. Deze laatste kunnen anti-histaminen, keelverzachters, stoffen tegen slijm, bronchiënverwijders, stoffen tegen het verstopt zijn en anti-bacteriele stoffen of plaatselijke verdovers zijn. Combinaties van dat type zijn in het algemeen nuttig om combinaties van 25 hoesten en pijn met andere symptomen te bestrijden.

Bijzonder wenselijke preparaten zijn die in de vorm van eenheidsdoses (tabletten, capsules, lozenges, enz.) of in de vorm van afgemeten hoeveelheden vloeibaar preparaat, met daarin 0,1 tot 20 tot 30 tot 40 mg glaucinefosfaat tegen het hoesten of 0,1 tot 30 tot 30 ongeveer 60 mg voor het stillen van pijn.

Voorbeeld I Bereiding van d,1-glaucinefosfaat A. In een scheidtrechter werden 200 ml gedeioniseerd water en 43,5 g (0,1 gmol) glaucine.HBr gebracht. Hieraan werd 50 ml 10% NaOH in water toegevoegd, en dit mengsel werd met 2 x 100 ml 35 chloroform uitgetrokken. De gecombineerde chloroform-extracten werden 7906215 ? ï£ 7 op Na^SO^ gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk drooggedampt.

De achterblijvende witte stof was vrij d,l-glaucine met smpt. 139°C (opbrengst 96%). Desgewenst kan een dergelijk preparaat verder gezuiverd worden door omkristalliseren uit ethylacetaat.

5 B. In 150 ml 95% ethanol werd onder verwarming tot 60°C

3,6 g (0,01 gmol) d,l-glaucine opgelost. Hieraan werd langzaam onder roeren over ongeveer 20 minuten een oplossing van 2,0 g 85% (0,022 gmol) fosforzuur in 100 ml 95% ethanol toegevoegd. Het d,l-glaucine-fosfaat begon tijdens het toevoegen van het fosforzuur al neer te slaan.

10 Het produkt werd afgefiltreerd en bleek een smeltpunt van 240°C (onder ontleding) te hebben.

Het witte kristallijne produkt werd omgekristalliseerd door het met 80:20 ethanol/water te mengen, onder terugvloeikoeling tot koken te verhitten en daarna tot kamertemperatuur af te koelen. Het 15 omgekristalliseerde produkt werd daarna opgeroerd met een mengsel van 3 delen diethylether en 1 deel ethanol, weer afgefiltreerd, en gedroogd. Het had nu een smeltpunt van 247°G (onder ontleding). Opbrengst 94,3%.

Element-analyse: C 50,29%,H 6,03%, N 2,93%; 20 Berekend voor C^H^NO^l^ H3P04: G 50,2%, H 5,91%, N 2,79%.

Bij differentiële calorimetrie bleek het produkt voor tenminste 95% zuiver te zijn, met een enkel grote piek bij 247°C en met ten hoogste 5% in een kleine piek bij 221°C die men di(d,l-glaucine)fosfaat tracht te zijn. De kristallen van het (d,1-glaucine)^·^H^PO^ zijn 25 goed gevormde, kleurloze staafjes en naaldjes.

C. Bij een andere bereiding werd 2 gram 1-glaucine-hydro-bromide in water gesuspendeerd, werd hieraan 5 ml 10% NaOH toegevoegd, en werd het geheel met 2 x 50 ml chloroform uitgetrokken. De extracten werden gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. De aldus verkregen vrije 30 base liet men overeenkomstig 1B met 0,25 mol fosforzuur reageren. Het kristallijne produkt werd afgescheiden, in 5 ml 95% ethanol opgenomen en opnieuw neergeslagen door diethylether toe te voegen, en daarna nog een uit ethanol gekristalliseerd. Het witte kristallijne (1-glaucine) 2*SH^PO^ bleek een smeltpunt van 242,9°C (onder ontleding) te 35 hebben.

7906215 *· -* 8

Bij een zelfde bereiding, maar met nog een keer omkristalliseren uit ethanol meer bleek het smeltpunt 253°C te zijn.

D. Bij een andere bereiding werd een oplossing van 56,8 gram d,l-glaucine in 250 ml ethanol geschonken in een oplossing van 32 gram 5 85% fosforzuur in 500 ml ethanol. Het verkregen produkt vertoonde bij differentiële calorimetrie twee pieken, een bij 245°C en een kleinere piek bij ongeveer 219°C (voor het di(d,l-glaucine)fosfaat. Het hoofd-produkt werd ovlr$acht bij 120°C gedroogd. Element-analyse: G 50,66%, H 6,06%, N 3,23%, 0 30,09% en P 10,07%; 10 Berekend voor c2jH25N04. 1 ^PO^ C 50,20%, H 5,91%, N 2,79%, \ 31,85% en P 9,25%.

E. Bij nog een andere bereiding verkreeg men een produkt met een iets andere samenstelling:

Element-analyse: C 50,80%, Η 6,00%, N 2,95% en P 8,22%; 15 Berekend voor C21H25N(V 1,4 H3P04 : C 51,15%, H 5,97%, N 2,84% en P 8,8%.

(De N-analyse was het gemiddelde van vier bepalingen).

F. Een monster van het bij l.D verkregen d,l-glaucinefosfaat, met smpt. 245,2°C, werd grondig uitgewassen met diethylether/ethanol 3:1 en gedroogd; het smeltpunt was toen 250,7°C. Een mengsel van ge- 20 wassen en ongewassen kristallen bleek bij 242,2°C te smelten, wat op de aanwezigheid van twee verschillende kristallijne solvaten wijst.

G. In 30 ml vers gedestilleerd aceton werd 1 gram (2,8 mg mol) d,l-glaucine opgelost en hieraan werd 0,3 gram (3,0 mg mol) 85% H3P04 toegevoegd. Het ontstane witte neerslag werd afgefiltreerd, met 25 20 ml droog aceton uitgewassen, aan de lucht gedroogd en daarna over een nacht onder vacuum bij 50-55°C. Opbrengst 1,0 gram; smpt. 240°-243°C.

Element-analyse: C 51,2%,H 6,07%,N 2,96%;

Berekend voor C^H^NO^ 1,5 H3P04 : C 50,2%,H 5,91%, N 2,79%.

30 Bij nog een bereiding kreeg men uit 0,6 gram d,l-glaucine in 20 ml aceton en 0,4 gram fosforzuur na ongeveer 2| dag drogen onder vacuum op 60°C een produkt met smpt. 240-242°C.

Element-analyse: C 49,3%,H 5,91%,N 2,76%;

Berekend voor C^H^NO^ 1,6 H3P04 : C 49,24%,H 5,86%, N 2,73%.

35 7906215 9 % H. Aan een mengsel van 2,5971 kg (5,95 gmol) d,l-glaucine.

HBr 10,0 1 gedeioniseerd water en 3,5 1 methyleenchloride werd onder snel roeren langzaam 500 ml 50% NaOH toegevoegd. Het toevoegvat werd daarna met 100 ml gedeioniseerd water uitgespoeld. Nadat alles toege-5 voegd was werd nog 15 minuten geroerd. Nu werd de roerder stilgezet en liet men het mengsel 10 minuten staan, zodat het zich kon ontmengen.

De methyleenchloride-laag werd afgetapt en bewaard. De waterlaag werd met 3,5 1 methyleenchloride gemengd en 15 minuten snel geroerd. Dit mengsel liet men 10 minuten staan om het te laten ontmengen; ook hier 10 werd de methyleenchloride-laag afgetapt. Aan de waterlaag werd nog 200 ml methyleenchloride toegevoegd, en na roeren en ontmengen werd ook deze afgetapt.

De gecombineerde methyleenchloride-lagen werden met 3 1 gedeponeerd water gemengd en 15 minuten hevig geroerd, waarna men 15 15 minuten liet ontmengen. De methyleenchloride-laag werd af getapt en onder roeren toegevoegd aan .een oplossing van 1,4235 kg 85% (12,35 gmol) fosforzuur in 9,8 1 met tolueen gedenatureerde absolute ethanol.

Er ontstond een zware witte suspensie. Deze werd 15 minuten geroerd en daarna liet men hem 14-16 uur onder stikstof staan. Nu werd de 20 roerder weer aangezet en liet men de suspensie langzaam in filters van gesinterd glas van 3 1 lopen. De aldus verkregen vaste stof werd in grote platte bakken gebracht en eerst aan de lucht en daarna onder vacuum bij 50-65°C gerdroogd. Dit gaf 2,902 kg (97,1%) d,l-glaucine-fosfaat.

25 Hiervan werd 1,500 kg in 15 1 ethanol/water 80:20 gesuspen deerd, en dit mengsel werd onder roeren, onder stikstof en onder terug-vloeikoeling tot koken verhit. Na 5-6 uur koken liet men tot 22,25°C afkoelen, waarna het mengsel langzaam over trechters van gesinterd glas gefiltreerd werd. Na grondig uitwassen met met tolueen gedenatu-30 reerde absolute ethanol werd weer eerst aan de lucht en daarna onder vacuum bij 50-65°C gedroogd. Dit gaf 1,375 kg d,l-glaucinefosfaat (rendement 91,7%).

Bij differentiële calorimetrie vertoonde dit produkt een enkele piek met een smeltpunt van 253°C.

35 Element-analyse: C 50,2%, H5,97%,N 2,67%; 7906215

» -V

10

Berekend voor C^H 5®) . 1,5H3P04 : C 50,2%, H 5,91%, N 2,79%.

I. Het op boven beschreven wijze verkregen 1-glaucinefosfaat werd driemaal uit ethanol omgekristalliseerd, wat een fijn poeder gaf met een bijzonder goede analyse.

5 Element-analyse: C 50,20%,H 5,91%,N 2,73%;

Berekend voor: C01H .NO,.I,5H„P0. : C 50,2%, H 5,9l%,N 2,79%.

21 25 4 i 4 J. De kristaldichtheid van het d,1-glaucinefosfaat werd gemeten door tenminste vier kristallen daarvan te suspenderen in een mengsel van benzeen en tetrachloorkoolstof, en de verhouding tussen 10 die twee vloeistoffen zodanig bij te regelen dat hun soortelijk ge wicht precies hetzelfde was als dat van de daarin gesuspendeerde kristallen. Daarna werd hun soortelijk gewicht met een pycnometer gemeten. Aldus vond men een kristaldichtheid van 1,460 kg/dm .

Door een eenkristalopname met röntgenstralen werden van het 15 d,l-glaucine.1,5 H^PO^ de afmetingen van de eenheidscel bepaald.

Deze waren: a = 89,854 A, b = 8,565 A en c = 23,830 A; de kristallen zijn monoklien met een β-hoek van 93,7°. De theoretische dichtheid werd berekend met het kleinste schijnbare celvolume V = 1/8 abc sin β = 2,286 A^ (2,286 x 10 ^ cnf* ) en Z = 4 moleculen per klein 20 celvolume. Voor een 1:1-glaucinefosfaat berekent men een theoretische dichtheid _Molecuulgewicht_ Z_

getal van Avogadro V

3 van 1,319 g/cm . Voor een l:2-zout moet de dichtheid theore- 3 3 tisch 1,602 g/cm zijn, voor een 2:l-zout meer dan 2,3 g/cm en voor het d,l-glaucine.1,5Η^Ρ0^ een theoretische dichtheid van 1,460 g/cm wat goed overeenkomt met de waargenomen waarde.

Voorbeeld II

Afzonderlijke groepen caviaas kregen oraal verschillende doses van de te beproeven stoffen, en een blanco groep kreeg alleen gedestilleerd water. Een uur na deze orale toediening werden de caviaas 10 minuten lang blootgesteld aan een aerosol met 5% citroenzuur.

Het aantal kuchen gedurende de laatste 5 minuten dat de dieren citroenzuur moesten snuiven werd genoteerd, en uit de resultaten werd de • dosis berekend nodig om het aantal kuchen met 50% te verlagen. Een 7906215 11 ,s> anti-hoest-effeet werd alleen erkend als het aantal kuchen gedurende de laatste 5 minuten van de proef tenminste 2 x de stan-daarddeviatie minder dan het gemiddelde van de blancogroep was.

Bij deze proeven bleek codeinefosfaat een orale ED,.q van 5 86,6 te hebben, d-glaucine.HBr een ED^ van 89,0, d-glaucinefosfaat een ED^q van 170,1,d,l-glaucinefosfaat (2. :3-zout) een ED,.q van 17,8 en het 1-glaucinefosfaat (het 2:3-zout) een van 10,9 mg/kg.

De 95%-betrouwbaarheidsgrenzen voor deze ED^-waarden waren voor codeinefosfaat, d,1-glaucinefosfaat en L-glaucinefosfaat respec-10 tievelijk 52,3-232,6, 6,0-53,1 en 0,4-33,8. Hieruit blijkt wel dat de glaucinefosfaten bij deze proef 4-8 maal zo sterk werken als het codeinefosfaat.

Voorbeeld III

De proef van voorbeeld II met het citroenzuur-aerosol werd 15 herhaald, alleen werden de te beproeven stoffen nu intraperitoneaal toegediend; de blancogroep kreeg alleen gedestilleerd water. Uit de meetresultaten werden de ED^-waarden berekend. Deze was voor codeinefosfaat 10,9 mg/kg, voor d-glaucine.HBr 10,0 mg/kg, en voor d,l-glaucinefostaat (het 2:3-zout) 17,3 mg/kg.

20 Voorbeeld IV

Uit 1600 g rietsuiker, 600 g sorbitol en 21 g ethanol met water tot in totaal 4 1 werd de basis voor een hoeststroop aangemaakt.

De oplosbaarheid van d,1-glaucine.HBr in deze basis bleek 0,3% te zijn (15 mg in 5 ml), maar die van d,1-glaucinefosfaat 1 % (50 mg in 25 5 ml).

Voorbeeld V

De stabiliteit van d,1-glaucinefosfaat in de stroop volgens voorbeeld IV werd bepaald. Na 1 maand op kamertemperatuur, 40°C en 55°C bleek de stroop met oorspronkelijk 0,6% d,1-glaucinefosfaat 30 respectievelijk 101,3%, 100,0% en 98,4% van zijn oorspronkelijke concen tratie behouden te hebben.

Stropen met 0,2% codeinefosfaat bevatten na 1 maand op kamertemperatuur, 40°G of 55°C respectievelijk 97,5%, 104,5% en 100% van hun begingehalte. Met 0,2% d,1-glaucine.HBr was dit respectievelijk 35 99%, 96% en 89,5%. Na 3 maanden waren de uitkomsten van deze 7906215

V» -V

s 12 houdbaarheidsproef als volgt: % van begingehalte na 3 maanden op

_Stof_ kt 40°C 55°C

5 d,l-glaucinefosfaat (2:3) 101,6 101,1 98,7

Codeinefosfaat 101,3 101,1 88,4 d,l-glaucine.HBr 100,8 93,3 91,4

Na 12 maanden op 55°C stond de glaucinefosfaat-stroop nog steeds op 101,8% en de hydrobromide-stroop op 87,3%.

10 Voorbeeld VI

Bij een proef overeenkomstig die van voorbeeld V werden proefstropen in bruin gekleurde glazen flesjes en in kleurloze glazen flesjes geplaatst en bij kamertemperatuur bewaard onder voortdurende belichting (24 uur per dag met een combinatie van gloeilampen 15 en TL-buizen, in totaal ongeveer 2000 voet-candela. :).

Na een maand was het gehalte aan d,l-glaucine.HBr in de bruine flesjes 84% en dat in de kleurloze flesjes 74,5%. Maar het d,l-glaucinefosfaat in de bruine flesjes kwam op 97,7% en in de kleurloze flesjes op 90%. Codeinefosfaat was helemaal stabiel en kwam in 20 beide soorten flesjes op 100%.

Bij een zelfde proef bleek het kristallijne glaucinefosfaat (het 2:3-zout) na 2 maanden op 40°C meer dan 98% van zijn oorspronkelijke gehalte behouden te hebben.

Voorbeeld VII

25 De kans op misbruik met d,l-glaucinefosfaat werd nagegaan bij twee apen in een proef zoals beschreven door Deneau c.s. in Psychopharmacologia _16_ (1969) 30-48.

Bij deze proef krijgen de apen, die zich maar beperkt bewegen kunnen, een catheter in de halsader, waardoor zij de te beproeven 30 stof ingespoten krijgen als ze een schakelaar neerdrukken. Eerst worden de proefapen er aan gewend zichzelf codeine toe te dienen in doses van 100^,ug/kg per injectie. De twee aldus geconditioneerde apen dienden zich tijdens een 2 uur durende proef 100-150 stoten codeine van lOO^ug toe. Toen d,1-glaucinefosfaat (het 2:3-zout) inplaats van codeine 35 genomen werd bleek de respons der apen te dalen van 100-150 stoten tot t 7906215 13 10-20 stoten per 2 uur, nadat de 100^ug/kg codeine vervangen werd door 50,100,200 en 400^ug/kg d,l-glaucinefosfaat.

Voorbeeld VIII

Vatbaarheid voor gewenning aan dit alkaloïde werd bepaald 5 net de methode van Saelens c.s. (Arch. Int. Pharmacodyn. 190 (1971) 213-8. Daarbij krijgen muizen gedurende twee opeenvolgende dagen met zekere tussenpozen toenemende doses van de te beproeven stof. Na de laatste dosis op de tweede dag krijgen de muizen intraperitoneaal 100 mg/kg van de morfine-antagonist naloxon, en dan kijkt men of de ]0 muizen het merkwaardige springen vertonen dat typisch is voor opiaat- onthouding nadat men er aan gewend is, oftewel typisch voor een morfine-antagonisme.

Bij deze proeven veroorzaakte morfine-sulfaat in muizen stimulering en de zogenaamde Straub-staart, en na behandeling met naloxon 15 springen in 5 van de 9 muizen (in totaal 96 sprongen). Codeinefosfaat veroorzaakte de Straub-staart en stimulering, en na behandeling met naloxon sprongen 2 van de 6 muizen (in totaal 23 sprongen). Daarentegen gaf d,l-glaucinefosfaat (2:3-zout) zelfs in de hoogste dosis (100 mg/kg) in de 8 proefmuizen geen enkele Straub-staart en geen enkele sprong.

20 Voorbeeld IX

Van verschillende d,l-glaucine-zouten werden 0,2% oplossingen in gedestilleerd water aangemaakt. Deze werden op smaak beproefd door daarvan enkele druppels op de tong te brengen. Bij deze proeven, waarbij ook een op smaak geoefende formuleringsdeskundige, bekend met het 25 formuleren van codeine en dextromethorfan zonder voorkennis monsters te proeven kreeg, werd de smaak van het hydrobromide bezwaarlijk gevonden, namelijk bitter, scherp en met de tijd toenemend metalig.

Het sulfaat, maleaat, citraat, acetaat en p-tolueensulfaat werden net zo beoordeeld als het hydrobromide en dus eveneens bezwaarlijk.

30 Het salicylaat en het succinaat vond men nog slechter dan het hydro bromide. Maar d,l-glaucinefosfaat (2:3-zout) bleek de scherpe metaal-smaak te missen en was zonder bezwaar.

Voorbeeld X

A.Een lekker smakende hoestsiroop met de volgende samenstelling 35 werd aangemaakt: 7906215 V"· •v 14

Saccharose 26,4 gram

Sorbitol-stroop 10 ml

Glycerol 5 ml

Alcohol 5,4 ml 5 Piperonal 10,0 mg

Vanilline 7,5 mg

Ethylvanilline 10,0 mg

Ethylmaltol 7,5 mg

Menthol 7,5 mg 10 d,l-Glaucine£osfaat (2:3-zout) 600 mg

Water tot 100 ml

Deze stroop bevatte 0,6% d,1-glaucinefosfaat en 5 ml hiervan (1 theelepel) bevat 30 mg actieve stof. Deze stroop kan men in porties van 5 ml verpakken in met plastic beklede buideltjes of anders 15 in gewone glazen flessen. Ook is het mogelijk stropen aan te maken die per theelepel 15 mg of 20 mg actieve stof bevatten, namelijk door in het hierboven staande recept niet 600 mg maar 300 of 400 mg d,l-glaucinefosfaat te nemen.

B. Tabletten werden als volgt aangemaakt: 20 Een mengsel van 40 g 1-glaucinefosfaat en 150 g gemodificeerd zetmeel (Sta-Rex 1500) werd met ethanol/water 3:1 bevochtigd en gegranuleerd. Na drogen werd het granulaat met 15 g gewoon zetmeel, 1,5 g stearinezuur, 0,5 g gehydrogeneerde plantaardige olie, 3 g colloidaal kiezelzuur en met microkristallijn cellulose tot 300 g 25 gemengd. Uit dit mengsel werden met een stempel van 8,7 mm doorsnede tabletten ad 300 mg geslagen, die elk 40 mg 1-glaucinefosfaat bevatten.

C. Capsules werden gevuld met 300 mg van een mengsel van 5 g d,1-glaucinefosfaat, 5 g 1-glaucinefosfaat, 3 g colloidaal kiezelzuur, 2 g stearinezuur en 285 g lactose. Dit gaf per capsule IQ mg 30 glaucinefosfaat. Grotere eenheidsdoses met 15,20 of 25 mg kan men bereiden door in dit recept 15,20 of 25 g glaucinefosfaat te nemen en de hoeveelheid lactose dienovereenkomstig te verminderen. Natuurlijk kan men ook eenheidsdoses met kleinere hoeveelheden actieve stof maken.

35 D. Troches (een soort zuigballen) werden aangemaakt door 30 g 7906215 Η 15 » d,1-glaucinefosfaat (2:3-zout), 435 g poedersuiker en 35 g tot poeder vermaald Arabisch gom met elkaar te mengen, genoeg water toe te voegen om een kneedbare massa te krijgen, en deze massa tot een cilinder uit te rollen, die men daarna in segmenten van 0,5 g elk verdeelt.

5 Voorbeeld XI

De accute toxiciteit van het d,l-glaucinefosfaat (2:3-zout) werd bij muizen bepaald. Bij intraperitoneale toediening was de LD,.q (na 72 uur) 178 mg/kg; de orale LD^q bedroeg tenminste 681 mg/kg.

Als men deze LD^-waarden vergelijkt met de ED^-waarden van 10 voorbeelden II en III blijkt de therapeutische index (LD /ED ) van 50 50 dit zout tegen hoesten 38 bij orale toediening en 10 bij intraperitoneale toediening te zijn.

Ook werden 1- en d-glaucinefosfaat (2:3-zouten) oraal aan afzonderlijke caviaas toegediend en werden na zekere tussenpozen 15 . .

het 1- of d-glaucine in het bloedplasma bepaald. Hieruit bleek dat het 1-glaucinefosfaat binnen 15 minuten na toediening hoge plasma-gehalten gaf, welke hoog bleef, in het algemeen 3 tot 6 x zo hoog als de plasma-gehalten bij toediening van d-glaucine, althans tijdens de 2 uur durende proef.

20 Voorbeeld XII

Enkele stoffen werden beproefd op pijnstillende werking met de muizenwringproef van Hendershot & Forsaith (J. Pharmacol.

Exptl. Therap. 125 (1959) 237). De te beproeven stoffen werden oraal toegediend 30 minuten voorafgaande aan een belasting met fenyl-p-25 chinon. Bij deze proeven bleken de ED^-waarden voor d-glaucme.HBr, codeinefosfaat en d,1-glaucinefosfaat (2:3-zout) respectievelijk 34,0, 21,1 en 23,0 mg/kg te bedragen.

30 7906215

Claims (12)

1. De fosforzure zouten van 1-glaucine, d,1-glaucine en mengsels daarvan.

2. Zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 1- 5 glaucinefosfaat is.

3. Zout volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het per mol 1-glaucine 1-2 mol fosforzuur bevat.

4. Zout volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het per mol 1-glaucine I5 mol fosforzuur bevat.

5. Zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het d,l- glaucinefosfaat is.

6. Zout volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het een overmaat fosforzuur (van 0,3-0,7 mol fosforzuur per mol glaucine) bevat.

7. Zout volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het per mol d,1-glaucine l| mol fosforzuur bevat.

8. Zout volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het een smeltpunt tussen 240° en 254°C heeft, en een oplossing daarvan in water een pH tussen 2,2 en 2,6 vertoont.

9. Preparaat, dat 0,01-95 gew.% zout volgens een der vooraf gaande conclusies bevat.

10. Preparaat volgens conclusie 9 dat over eenheidsdoses verdeeld is, met het kenmerk, dat het per dosis 0,1 tot 60 mg glaucinefosfaat bevat.

11. Preparaat volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat de daarin aanwezige actieve stof een brutoformule van 1,4-1,6 Η3ΪΌ4 heeft.

12. Preparaat in hoofdzaak volgens beschrijving en/of voorbeelden. 7906215 OCH3 CHY^ CHj 7906215