DE2851495C2 - Pharmazeutisches Mittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem auf der Basis von Äthyl-2-phenyl-allophanaten - Google Patents

Description

COOCH₂CH₃

worin R₁, R₂ und R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluoromethyl bedeuten, als aktive Komponente neben üblichen Träger und/oder Verdünnungsmitteln.

2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-phenyl-allophonat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R2=Rj=H.

3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(23-dimethyl-phenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R₂ = CH₃ und R₃ = H.

4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(3-chlorphenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit R, = R₃ = H und R₂=Cl.

5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(4-

methyl-phenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R₂= H und R₃=CH₃.

6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ÄthyI-2-(2-chlorphenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit R₂ = R₃ = H und Ri= CI.

7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ÄthyI-2-(4-chlorphenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R₂ = H und R₃ = Cl.

8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(2-bromphenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit R₂ = R₃ = H und Ri = Br.

9. Pharmazeutisches Mittel nach \nspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ÄthyI-2-(3-bromphenyl)-a!!ophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R₃ = H und R₂ = Br.

10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch i, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(4-bromphenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R₂ = H und R₃ = Br.

11. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(2-trifiuormethyl-phenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit R₂ = R₃ = H und R| = CF₃.

12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-(3-trifluormethy!-phenyl)-allophanat der angegebenen allgemeinen Formel mit Ri = R₃ = H und R₂=CF₃.

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen näher gekennzeichneten Gegenstand und ist auf neue, auf das Zentralnervensystem wirkende Arzneimittel gerichtet, die als aktive Komponente Äthyl-2-phenyl-allophanate der angegebenen allgemeinen Formel enthalten, worin die Reste Ri, R₂ und R₃ insbesondere die folgende Bedeutung haben:

R₁ = R,= Hund R₂ = CI;

R₁=R₂ = H und R₃ = CH₃;
R,= Cl und R₂ = R₃ = H;

Ri = Brund R₂ = Rj=H;
R₂ = Br und Ri = R₃ = H;
R₃ = Brund Ri = R₂ = H;
R,=CF₃undR₂ = R₃ = H;
R₂ = CF₁ und Ri = R₃ = H.

Bei diesen ÄthyI-2-phenyI-allop.^I".anaten handelt es sich um die folgenden Verbindungen:

Verbindung

1,

IO

11

Verwendete
Abkürzung

Bezeichnung

SC S 35
SC S 33
SCS 46
SCS 97
SCS 100
SCS 123
SCS 143
SCS 140
SCS 137
SCS 159
SCS 160

ÄthyI-2-phenvl-allophanat

Äthyl-2-(2.3-dimethyl-phenyl)-allophanat

Äthyl-2-(3-chlorphenyl)-aIlophanat

Äthy!-2-!4-meth\l-phe!iyl)-allophanat

Älhyl-2«(2'chlorplienyl)-allophanat

Äthyl-2-(4-chlorphenyl)-allophanat

Äthyl-2-(2-bromphcnyl)-allophanat

Äthyl-2-(3-bromphenyl)-allophanat

Äthyl-2-{4-bromphenyl)-allophanat

Äthyl'2-(2-trinuormethyUphenyl)«allophanat

Älhyi-2'(3-lrinuormethyl-plienyl)-allophanat

3 4

Alle diese Verbindungen sind zum Beispiel herstellbar gemäß folgendem Schema:

R₂

-NH₂

R₂ R,

R₃ R₁

R₃-ZoV-NH-C = I

(Π)

R,

R₃

O >— N-C=N
COOCiH₅

O >—N-C-NH₂

COOCH₂CH₃

αν)

worin R|, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung haben.

Durch Einwirkung von Bromcyan auf die der angegebenen Formel (I) entsprechenden Aniline oder substituierten Aniline werden die der angegebenen Formel (II) entsprechenden Phenylcyanamide nach folgendem Reaktionsschema erhalten:

R₂

R,

R₂

R,

R₂

R,

Π)

(Π)

Diese Umsetzung kann durch Einwirkung von reinem Bromcyan in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und/oder von Wasser durchgeführt werden.

Es ist bevorzugt, »in situ« eine Lösung von Bromcyan aus Brom und Kaliumcyanid unter Arbeiten in Wasser herzustellen und diese Lösung mit Anilin zu versetzen, das gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist Diese Umsetzungen werden bei einer π Temperatur von unterhalb 15° C oder bei 15⁰C durchgeführt.

Die erhaltenen Phenylcyanamide (II) werden sodann in Metallderivate (Natrium- oder Kaliumsalze) überführt durch einfaches Lösen in einer wäßrigen Lösung, welche die theoretische Menge an Natrium oder Kalium enthält:

R₂ R₁

-C = N + MOH

R₂ R₁

Rj-/O>-N — C = N + H₂O

(U)

(mit M = Na oder K)

Die Metallderivate der Phenylcyanamide reagieren mit Äthylchlorformiat unter Bildung der Phenyl-äthoxycarbonylcyanmide (III):

R₂ R₁

-C = N + CICOOC₂H,

R₃-< O >—N — C = M + MCl

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in wäßrigem Milieu durchgeführt unter Zugabe des Äthylchlorformiats bei einer Temperatur von unterhalb 20⁰C.

Die erhaltenen Phenyl-äthoxy-earbonylcyanamide (III) werden sodann hydrolysiert zu Äthyl-2-phenyl-aUophanaten (IV) gemäß folgender Reaktiongleichung:

Ra R, ₀

O >—N — C = N + H₂O >

COOC₂H₅

V.

Diese Hydrolyse wird in saurem Milieu durchgeführt mit Hilfe einer wäßrigen Lösung von Salzsäure, is gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischem Lösungsmittels (z. B. Äthanol), um die Löslichkeit des Produktes zu fördern, und es wird in dtr Wärme gearbeitet, z. B. bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Unter diesen Bedingungen 20 IV. läuft die Umsetzung in einer Zeitspanne der Größenordnung von einigen Stunden unter Erzielung guter Ausbeuten ab, wobei deren Fortsc' reiten durch Dünnschichtchromatographie leicht verfolgt werden kann.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zeigen eine pharmacodynamische Aktivität im Bereich des Zentralnervensystems und erweisen sich dadurch als wertvoll, insbesondere als Sedativa (Anticonvulsiva, Tranquilizer, Myorelaxantien), Analgetika, Hypnotika oder Narkotika.

Die durchgeführten pharmakologischen Tests haben diese wertvolle Eigenschaften aufgezeigt und bestä.igt.

Diese Verbindungen wurden untersucht durch Verabreichung an Versuchstiere über den Verdauungstrakt in Form von gummiartigen Suspensionen, die eingeführt wurden durch Speiseröhrenintubation bei konstantem Volumen (0,50 ml/20 g Körpergewicht), jedoch bei steigenden Konzentrationen an zu testendem Produkt.

Die pharmakologischen und toxikologischen Effekte wurden verglichen mit denjenigen, welche unter den gleichen Bedingungen ein Vergleichs-Schlafmittel, nämlich »Secobarbital«, sowie zwei bekannte Tranquilizer mit starken myorelaxierenden Eigenschaften, nämlich »Meprobamat« und »Diazepam«, zeigen.

Die mit männlichen Mäusen (Januar — Le Genest) mit eirem Körpergewicht von '9 bis 22 g durchgeführten Versuche erstreckten sich auf:

— auf die Haltungseinnahme, das Ansprechen von Auricula und Cornea, das Ansprechen auf Hör- und Tastreize, Wendereflexe, Greifverhalten auf der schiefen Ebene, den Augenlidreflex, Ohrmuschelreflex, die Reaktionen auf Berühren und auf Lärm;

Untersuchung der anticonvulsiven Eigenschaften im Bezug auf

— eine Injektion von Strychnin (1,5 mg/kg, i. p.),

— eine Injektion von Pentctrazol (100 mg/kg, Lp.).

— eine Schädelelektrifizierung, bei der 7 Volt 2 see lang angelegt werden mit Hilfe von an den Lippen und am Hinterkopf angebrachten Elektroden, die mit einem Elektroschockerzeuger verbunden sind;

die Bestimmung eines eventuellen Schutzes gegen Schmerzauslösung auf chemischer Basis nach der Methode von Koster (1959) und auf thermischer Basis nach der Methode von Amour und Smith (1541).

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den unten angegebenen Tabellen I bis VII aufgeführt
Die Ergebnisse lassen folgendes erkennen:

I.Toxizität

I. Untersuchung der akuten Toxizität unter Bestimmung der DL 5^ nach der Methode von Miller und Tainter (1944);

II. Untersuchung de^r psycho-depressiven Wirkungen

- auf die Wißbegierde durch Testung des Forschungsbetriebes auf dem Lochbrett nach der Methode von Boissier und Simon (1962-64),

- auf das Angstverhalten nach der Vier-Platten-Methode durch Untersuchung der suppressiven Anpassung nach Aror.-Samuel (1970) und Aufstellung eines anxiolytischen Index;

III. Bestimmung der motorisch-depressiven Wirkungen

- auf die Muskelkraft nach der von Moerau

(1975) beschriebenen Methode,

- auf die Agilität nach der Ziehmethode, die von Joulou und Courvoisier beschrieben und von Boissier und Simon (1969) modifiziert wurde,

Die untersuchten Produkte erwiesen sich meistens als frei von Toxizität für die Maus nach einmaliger Verabreichung in Dosierungen von 2 bis 3 g/kg. Lediglich Verbindung SCS 35 (Verbindung Nr. I₁ unsubstituiert) und die Verbindungen SCS 100, 143 und 159 (Verbindungen Nr. 5, 7 und 10, die in ortho-Stellung des aromatischen Kerns durch Chlor, Brom bzw. Trifluormethyl substituiert sind) führten zu einer gewissen Sterblichkeit, die sich mit st-eigenden Dosen erhöhte.

Die Verbindungen SCS 35,100 und 143, die bei einer Dosierung von 500 mg/kg gut vertragen werden, haben eine DL 50, die bei etwa 1 g/kg und somit in der gleichen Größenordnung liegt wie diejenige von »Meprobamat« und »Diazepam«, jedoch sehr viel höher ist als die von »Sücobarbital« (DL 50 = 145 mg/kg).

Das o-Trifluormethylderivat (SCS 159) ^;st noch weniger toxisch, da eine Dosierung von 1 g/kg immer gut vertragen wird, und die DL 50 liegt bei etwa 1,50 g/kg.

II. Psycho-depressive Wirkungen
a) auf die Wißbegierde (vgl. Tabelle I)

Alle untersuchten Verbindungen vermochten den Forschungstrieb von Mäusen, die 5 min lang auf das Lochbrett aufgebracht wurden, herabzusetzen.

Dieser Effekt, der r.ach Boissier einen depressiven Einfluß auf die Motrizität und die Wißbegierde ausübt,

äußert sich jedoch in unterschiedlicher Intensität.

Die untersuchten Verbindungen lassen sich nach abnehmender Aktivität in die beiden folgenden Kategorien einteilen:

— Diejenigen, deren aromatischer Kern unsubstituiert (SCS 35), ortho-chloriert (SCS 100), ortho-bromiert (SCS 143) oder ortho-trifluormcthyliert (SCS 159) oder auch pafa-bromiert (SCS 137) ist und deren Aktivität sich derjenigen von »Secobarbital« nähert, und

— diejenigen, deren aromatischer Kern dimethyliert (SCS 33), meta-chloriert (SCS 96), para-chloriert (SCS 123), meta-bromiert (SCS 140), meta-lrifluormethyliert (SCS 160) und para-methyliert (SCS 97) ist und deren Aktivität ähnlich derjenigen von »Meprobamat« ist.

b) auf das Angstverhalten (vgl. Tabelle II)

Unter dem Einfluß der am meisten untersuchten 2ö Verbindungen unterschätzten die Versuchstiere bei der einen oder anderen Dosierung das Risiko, das damit verbunden war, die unter Strom stehenden Platten zu überqueren, v/elche den Boden des Käfigs, in dem sie 5 min lang eingesperrt waren, bildeten.

Dieser anxiolytische Effekt ist besonders ausgeprägt im Falle von »Meprobamat«, »Secobarbital« und den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen SCS 33, 35, 96, 123 und 140. Er ist noch feststellbar bei »Diazepam« und SCS 143. Ein Vergleich der anxiolytisehen Indices während der ersten Minute unter dem Einfluß der halben DA 50 für den Wißbegierde-Test (eine Dosis, die gewählt wurde, um im Schütze einer depressiven Wirkung auf die Motilität zu bleiben), läßt eine Aktivität bei den Verbindungen SCS 33,35,96, 143 und 160 erkennen, wobei letztere eine Aktivität ähnlich derjenigen von »Diazepam« hat.

40

45

III. Motorisch-depressive Wirkungen
a) auf die Agilität (vgl. Tabelle III)

Insgesamt erhöhen die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen die Schwierigkeit des sich Wieder-Festsetzens auf dem Metallstab.

Die Aktivität ist besonders ausgeprägt unter dem Einfluß von ortho-subsituierten Derivaten, die häufig aktiver sind als »Meprobamat«.

b) auf die Muskelkraft (vgl. Tabelle IV)

Die Ergebnisse der Tabelle IV lassen erkennen, daß lediglich die drei ortho-substituierten Derivate in ihrer Wirkung zwischen Derjenigen von »Meprobamat« und »Secobarbital« liegen.

c) auf das Greifvermögen (vgl. Tabelle V)

Die Aktivität ist sehr schwach bei den drei in meta-Stellung am aromatischen Kern substituierten Derivaten; sie ist ebenfalls schwach bei den para-substituierten Derivaten und beim Dimethylderivat

Demgegenüber erweist sich SCS 35 aktiver als »Meprobamat«, und die drei in ortho-Stellung substituierten Derivate sind zwar weniger aktiv als »Secobarbital«, wirken jedoch in geringeren Dosen als »Diazepam«.

d) auf die Haltungseinnahme (vgL Tabelle VI)

In dieser Hinsicht steht »Secobarbital« als Schlafmittel an der Spitze, gefolgt von den ortho-substituierten

55

60

65 Derivaten, beginnend mit dem chlorierten SCS 100 über das bromierte SCS 143 in der Reihenfolge abnehmender Aktivität.

e) auf die Ansprechbarkeit

Es ist ziemlich schwierig, die Cornea- und Auricula-Reflexe zu unterdrücken; in dieser Hinsicht wirken nur SCS 35 (das am aromatischen Kern unsubstituierte Produkt) und die drei in ortho-Stellung des aromatischen Kernes substituierten Produkte, während SCS 123 (das in para-Stellung chlorierte Produkt) nur auf den Cornea-Refiex einwirkt.

In bezug auf den Ohrmuschelreflex liegt die Aktivität der vorstehend genannten, erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zwischen derjenigen des »Secobarbital« und des »Diazepam« und »Meprobamat«. In bezug auf das R.O.P.-Verhalten. das länger anhält als der Ohrmuschelreflex unter dem Einfluß von »Diazepam«. SCS 35 und SCS 159, üben SCS 143 und 100 eine Aktivität aus, die zwischen derjenigen des »Secobarbital« und des »Meprobamat« liegt, wobei letzteres eine Wirkung entfaltet, die praktisch gleich derjenigen von SCS 159 und stärker als diejenige von SCS 35 ist. da sich aktiver als »Diazepam« erweist.

Ein Vergleich der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen mit lediglich »Secobarbital« läßt erkennen, daß die Reaktivität gegen Gehörreize herabgesetzt wird durch SCS 35,100,143 und 159 (ortho-substituiert) sowie durch die drei in para-Stellung substituierten Derivate in Dosierungen, die höher liegen als diejenigen, die bei »Secobarbital« angewandt werden. Demgegenüber vermögen nur das am aromatischen Kern unsubstituierte Derivat SCS 35 sowie die in ortho-Stellung bromierten, chlorierten bzw. trifluormethylierten Derivate SCS 143, 100 und 159 die Reaktionen gegenüber Tastreizen herabzusetzen; diese Verbindungen wirken jedoch schwächer als »Secobarbital«. Unter dem Einfluß der übrigen Verbindungen ist hauptsächlich bei den schwächsten Dosierungen (50 bis 100 mg/kg) eine Hyperreaktivität gegen Tastreize festzustellen.

IV. Schutz gegen zwei Typen
von experimentell erzeugten Schmerzen

Zum Unterschied vom »Meprobamat«, das unfähig ist, Abdominalschmerzen zu unterdrücken, die hervorgerufen sind durch intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäure, vermögen SCS 35, 143, 100 und 159 ebenso wie »Diazepam« und »Secobarbital« eine merkliche analgetische Aktivität zu entfalten bei psydrodepressiven Dosierungen nahe der DA 50 auf dem Lochbrett

Es erweist sich als weitaus schwieriger, den thermisch hervorgerufenen Schmerz zu unterdrücken. Lediglich eine leichte Verlängerung der minimalen Expositionszeit gegenüber der Wärmequelle wird durch SCS 35, 143, 100, 96, 33 und Ί23 bewirkt, wohingegen die Vergleichssubstanzen praktisch inaktiv sind.

V. Schutz gegen

experimentell hervorgerufene Konvulsionen
(vgL Tabelle VII)

a) gegen Pentetrazol (vgl. Tabelle VII A)

Mit Ausnahme von SCS 97, das absolut inaktiv ist bei einer Dosierung von 500 mg/kg, schützen alle getesteten Verbindungen mit unterschiedlichem Grad gegen die Konvulsionseffekte des Pentetrazols, und zwar

SCS 33 und 100 (250 mg/kg) relativ wenig und in vergleichbarer Weise wie »Secobarbilal« bei 25 mg/kg, jedoch die übrigen Verbindungen sehr viel ausgeprägter und bisweilen intensiver als »Meprobamat« bei einer Dosierung von 150 mg/kg.

Die Mortalität, die innerhalb von 24 Stunden eintritt und die als Ergebnis des konvulsionsverzögernden Phänomens anzusehen ist, wird durch SCS 97 nur leicht V'mindert. Demgegenüber wird sie durch die übrigen Veroindungen oftmals ganz unterdrückt.

Abgesehen von dem in para-Stellung des aromatischen Kerns methylierten SCS 97 schlitzen die übrigen getesteten Verbindungen mit mehr oder weniger Effektivität gegen die Konvulsions- und Sterblichkeitseffekte des Pentetrazols. Im Hinblick auf die angewandten Dosierungen und die Ausgeprägtheit des durch die verschiedenen Präventivbehandlungen hervorgerufenen Schutzes scheint mäh die Aktivität der am besten wirkenden Verbindungen SCS 35 und 143 zwischen di&'sni". ö—s i>SecobErbilsls« und ⁿMcⁿrob3!T*3!'^:« einordnen zu können. Es verdient besonders hervorgehoben zu werden, daß SCS 35 bei einer Dosierung von 100 mg/kg einen praktischen vollständigen Schutz wie »Diazepam« und »Secobarbital« bewirken kann bei einer Verabreichung in Dosierungen, die gleichermaßen aktiv sind auf die Wißbegierde und Agilität.

b) gegen Elektroschock (vgl. Tabelle VII B)

Mit der einzigen Ausnahme von SCS 97 vermögen alle getesteten Verbindungen in Dosierungen von 50 oder 100 mg/kg die prozentuale Anzahl der Konvulsioven und die Dauer der durch Strom bedingten Krisis herabzusetzen.

Unter dem Einfluß einiger der Verbindungen wird die prozentuale Anzahl der Konvulsionen nicht wesentlich herabgesetzt im Vergleich zu denjenigen der Kontrollgruppe; dies ist der Fall bei den Verbindungen SCS 143, 140 und 96.

Die Verbindungen SCS 137. 123 und 160 schützen in Abhängigkeit von der Dosierung teilweise, und zwar genauso wie »Diazepam« (3 mg/kg) und »Meprobamat« (100 oder 150 mg/kg).

Der Schutz ist praktisch vollständig mit den

Verbindungen SCS 35, 100, 159 und 33, die bei einer Dosierung von 100 mg/kg in vergleichbarer Weise

Ι Wirken wie »Diazepam« und »Secobarbita!« bei Verabreichung in einer Dosierung von 25 mg/kg.

c) gegen Strychnin (vgl. Tabelle Vl I C)

Unter den getesteten Verbindungen ist eine leichte

ίο Schutzwirkung gegen die Sterblichkeit festzustellen durch die Verbindungen SCS 35, 100, 159, 123, 143 und

160. Lediglich die Verbindungen SCS 143, 123 und

vermindern die prozentuale Anzahl der Konvulsionen.

Die erhaltenen Ergebhisse sind in den folgenden Tabellen I bis VH C aufgeführt.

Tabelle I

Wirkung auf die Wißbegierde 30 min nach Behandlung _w über den Verdauungsirakt

	Verbindung	Toxizitäl	Aktivität
		DL50g/kg!
25	SCS 35	0.850	+ + +
	SCS 143	1,150	-»' + +
	SCS 100	0.950	+ + +
	SCS 159	1.500	+ + + +
	SCS 137	>2	+ + +
30	SCS 123	>2	+ +
	SCS 97	>3	+
	SCS 140	>2	+
	SCS 96	>3	+
	SCS 160	>2	+
35	SCS 33	>3	-f +
	MEPROBAMAT	1	+ +
	SECOBARBITAL	0.145	+ + + +
	+ + + + sehr aktiv
	+ + + aktiv
40	+ + mäßig aktiv
	+ wenig aktiv

Tabelle II

Wirkung auf das Angstverhalten (Vierplatten-Methode) 30 mm nach Behandlung über den Verdamincstrakt

Verbtndunc

SCS 35
SCS 143
SCS 100
SCS 159

SCS 137

[losierung mg kg

25
39
75
25
45
85
25

45

90

25

50

100

150

25

50

95 Anxiolytischer Index*'

■ 0,4 16.5

- 2.25

- 7.4 24.6

1.4 30.4

- 7.5

- 15.1

■ 108.6 -212.5

5.03

η ' O.O

- 47.6

Anxiolvtischer Effekt"

2.3 52.8 I4.I

7.3

ii

Tabelle Il (l-ortset/iing)

Verbind ii ng	Dosierung	Aiixiolvtischc'i	Durchgänge der unbch. Tiere in	Aiixiolylischer	niin
	mg kg	Index*'	riTekt**	1 "lin 1 -c 100
SC-S 123	25	- 20.2		I min
	60	- 1.7	20
	110	+ 28.7	14.2
SCS 97	50	- 22.1
	130	- 4.9
	220	+ 41.8	3.1
SCS 140	50	+ 9.7	14.8
	75	- 17.9	21,2
	110	- 5.4
SCS 96	75	+ 17.4	27.3
	200	+ 20.2
	400	+ 17,6
SCS 160	50	- 4.2
	75	+ 20.4
	130	+ 37.7
SCS 33	50	+ 45	8.06
	S5	+ 14.2
	170	+ 16.3	29
SECOBARBITAL	10	- 21.2
	25	+ 77.8	40.5
MEPROBAMAT	50	- 28.1
	75	+ 96.6
	150	+ 110.8	91.1
DIAZEPAM	1.5	+ 49.2
	3	+ 0.9	16.4
	Zahl der bestraften Durchgänge der bell. Tiefe in I
* Arixiolytischef Index =	Zahl der unbestraften Durchgänge der beb. Tiere in
Zahl der bestraften

Anxiolytischcr Effekt ■■

Zahl der unbestraften Durchgänge der unbeh. Tiere in 1 min : r""ozentiiale Erhöhung der Zahl der bestraften Durchgänge in 5 min

Tabelle III

Wirkung auf die Agilität (Ziehprobe) 30 min nach der Behänd Iu η υ über den Verdauunestrakt

Tabelle IV

45 Wirkung auf die Muskelkraft (Gewicht-Muskelkraflprobe) 30 min nach der Behandlung über den Verdauungstrakt

	Toxizität	Aktivität .. 50	55	4- +	65	Verbindung	Toxizität	Aktivität
	DL50 gjkg		+			DL 50 g/kg
Verbindung
	0.850	4-	+		SCS 35	0.850	4-
	1.15	4-4-	4- 60	SCS 143	1.150	4-4-
SCS 35	0.950		SCS 100	0.950	4-4-4" "
SCS 143	1.500	-	SCS 159	-1.500	\_ \_
SCS 100	>2	·*-	SCS 137	>2	4-
SCS 159	>2	-!" ·>■	SCS 123	>2	_
SCS 13"	>3	-»- J- -i- a-	SC S 97	>3
SCS 12?	>2	SCS !40	>2	-*-
SCS 97	>3	SC S 96	>3
SCS 140	>2	SCS 160	>2
SCS 96	>3	SCS 33	>3
SCS 160	i	MEPROBAMAT	1	J.
SCS 33	0.145	SECOBARBITAL	0.145	4-4-4-4-
MEPROBAMAT
SECOBARBITAL		* J- - - sehr aktiv
		j-j-j- aktiv
+ j- + - sehr aktiv		-s- 4- mäßig aktiv
4- -ι- mäßig aktiv		4- wenis aktiv
* wenig aktiv

Wirkung aufdcn Greifreriex (C^;rcifprobe aufder um M)' geneigten Ebene Unterdrückung des Greifreflexes) 30 min nach Behandlung übcr den Vcrdatuingslraki

Verbindung	Toxi/itiil
	Dl 50 g kg
SCS 35	0.850
SCS 143	1.150
SCS 100	0.950
SCS 159	1.500
SCS 137	>2
SCS 123	>2
SCS 97	>3
SCS 140	>2
SCS 96	>3
SCS 160	>2
iSCS 33	>3
WEPROB A i'vi AT	i
SECOBARHITAL	0.145
DiAZEf-AM	i.ioo

+ + +■ + sehr aktiv
+ + + aktiv
+ *- niäüig aktiv
+ wenig aktiv

Aktiv ii.ii 14

tabelle Vl

Wirkung auf die Haltung (Umkehrprobe Unterdrückung der I laltiingscinnahme) 30 min nach der Behandlung über den Verdauungstrakt

\kiivitüt

in

15

20

25

Verbindung	ΤοΧϋΊΙίϊΙ
	DL. 50 ρ kg
SCS 35	0.850
SCS 141	1.150
SCS 100	0.950
SCS 159	1.500
SCS 137	>2
SCS 123	>2
SCS 97	>3
SCS 140	>2
SCS 96	ϊ>3
SCS 160	>2
SCS 33	>3
ivi iir i\\ /υ/νινι/Λ ι	I
SECOBARHITAL	0.145
DIAZtPAM	i.ioo
+ + + > sehr aktiv
+ + + aktiv
+ + mSüig aktiv
+ wenig aktiv

Tabelle VII A

Antikonvuisive Wirkung gcgcin Pentetrazo!

	Verbindung	B	Dosierung	Dosierung	ionische	% Schlitz gegen die	keil	% Schutz gegen	klonische	Dauer der Krisis
		mg, kg	mg kg	1-lervorriifiing von	100		Konvulsionen	beh. unbeh.
				Konvul- Sferblich-	75		80	Tiere
				sionen	66	Konvulsionen	20	in see
	SCS 35	100	11)0	90	87,5	80	20	20/69
	SCS 143	100	50	60	100	20	60	71/61
	SCS 100	125	100	40	100	0	80	38/60
	SCS 159	100	50	30	33	60		49/61
	SCS 137	250	100	40	75	100		8'60
	SCS 123	250		40	100
	SCS 97	500		0	100
	SCS 140	250	20	100
	SCS 96	500	40	100
	SCS 160	250	30	100
	SCS 33	250	20	67.5
	MEPROBAMAT	100	0	100
		150	40	100
	SECOBARBiTAL	25	20	100
		50	100	100
	DIAZEPAM	3	100
		25	100
		100	100
Tabelle VU
Antikonvulsive Wirkung gegen Elektroschocks
Verbindung
SCS 35
SCS 143
SCS 100

Tabelle VII B
Anlikoimilsive Wirkung gegen

Verbindung	Dosierung	% Schul/	ionische	gegen	Dauer der Krisis
	mg kg		Konvulsionen		beh. iinbeh.
		«0	kloniM-'he	Tiere
		40	Konvulsionen	in see
SCS 159	IOD	60	80	35/69
SCS 137	50	80	20	47/61
	IUO	40	60	60,60
SCS 123	50	0	60	46!
	100	0	40	53,61
SCS 97	50	20	0	51,72
	100	0	0	48,55
SCS 140	50	20	20	67,61
	100	20	0	61,60
SCS 96	50	60	0	45,72
	100	0	20	36-55
SCS 160	100	80	40	66/69
SCS 33	50	60	0	42 72
	100	40	8(1	40/55
MEPRCiBAMAT	100	100	40	62/82
	150	100	40	82/82
SECOBARBITAL	25	20	IOD
	50	100	10!)
DIAZl-PAM	3	100	20	96/69
	25	100
	100	KlO

Tabelle VU C

Antikonvulsivc Wirkung gegen Strychnin

Verbindung	Dosierung	% Schutz gegen die	Sterblich
	mg kg	1 (crvorrul'ung von	keit
		Konvul	33
		sionen	0
SCS 35	100	0	33
SCS 143	100	60	33
SCS 100	125	0	0
SC-S 159	10(1	0*	25
SCS 137	250	0	0*
SCS 123	250	40	25
SCS 97	500	0*	0
SCS 140	250	20	30
SC-S 96	500	0	0
SCS 160	250	0	20
SC S 33	250	0*	0
MEPROBAMAT	100	0	0
	150	0	100
SECOBARBITAL	25	0	80
	50	0	100
DlAZEPAM	3	40	100
	25	40
	100	90

— die Verminderung der Muskelkraft;

— die Aufhebung der verschiedenen Reflexe (Ha! tung, Greifvermögen, oculo-palpebraler und auri culärer Reflex);

— Schwierigkeiten bei der Wiederfesthaltung in dei Ziehprobe.

Die myorelaxierende Wirkung, definiert als die Summe der entsprechenden Aktivitätsindizes, für di< verschiedenen getesteten Verbindungen läßt sich in dei Reihenfolge abnehmbarer Aktivität wie folgt angeben:

* t rhohung der loti/iWit oder der Konvulsionswirkung de·* Slrvclmin·.

Die erhaltenen Ergebnisse lassen sich wie folgt interpretieren:

Myorelaxierende Wirkung

Zum Vergleich der myorelaxierenden Wirkung der untersuchten Produkte ist folgendes in Betracht zu ziehen:

Diazepam
Secobarbital
SCS 100
SCS 143
SCS 159
Meprobamat
SCS 35
SCS 123
SCS 137
SCS 33
SCS 96
SCS 97
SCS 140
SCS 160

Die drei erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen mit ortho-Substitution am aromatischen Kern liegen zwischen Secobarbital und Meprobamat. Die unsubstituierle Verbindung SCS 35 und die para-chlo· rierte Verbindung SCS 123, die ebenfalls noch bemerkenswert aktiv sind, nähern sich dem Meprobamat.

Schlafmittelwirkung

Obwohl es sich dabei mehr um die Bestimmung einer allgemeinen Anästhesie oder eines Koma als um die

230 225/35!

Bestimmung eines physiologischen Schlafs handelt, gilt als klassisches Kriterium für die Untersuchung einer Schlafmittelwirkung die Aufhebung des Wiederaufrichtreflexes. Lediglich die Verbindung SCS 100 kann ebenso wie Secobarbital das Eintreten von experimentell hervorgerufenem Schlaf bewirken in Dosierungen, die praktisch gleich denjenigen sind, die eine sedative Wirkung auf dem Lochbrett hervorrufen. Ein Vergleich der Aktivitätsindizes auf diesen Reflex zeigt folgendes Bild:

Secobarbital + + + +

SCS 100 + + +

SCS 143 + +

SCS 159 +

SCS 35 +

Diazepam +

Meprobamat +

SCS123 +

SCS 33 +

SCS 96 +

Wie ersichtlich nehmen die Verbindungen SCS 143, 159 und 35 eine Lage zwischen Diazepam und Secobarbital ein. Die übrigen Verbindungen wirken nur in sehr starken Dosen und können nur eine starke sedative Wirkung begünstigen, üben jedoch keine spezifische Schlafmittclwirkung aus.

Analgetische Wirkung

Das Vermögen bestimmter erfindungsgemäß verwendbarer Verbindungen, dem experimentell auf chemischen oder thermischem Wege erzeugten Schmerz entgegenzuwirken, bestätigt deren zentraldepressiven Charakter, der besonders ausgeprägt ist bei denjenigen Verbindungen, deren an das N-Atom gebundener aromatischer Kern unsubstituiert ist oder eine Chlor- oder Brom-Substitution in ortho-Stellung aufweist.

Antiepileptische Wirkung

Die Tatsache, daß die meisten untersuchten Verbindungen befähigt sind, gegen die durch Injektion von Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen oder gegen die im Kopfbereich ausgeübten Elektroschocks zu schützen bei gleichzeitigem Fehlen einer Wirkung gegen Strychnin, scheint den zentralen Ursprung ihrer antikonvulsiven Eigenschaften zu bestätigen.

So zeigen alle untersuchten Verbindungen in unterschiedlichem Grade eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem und sie können je nach Verhalten eine ausgezeichnete Grundlage für myorelaxierende Heilmittel, Schlafmittel, anxiolytische, analgetische und antikonvulsive Mittel bilden, was insbesondere für SCS 35.143.100 und 159 gilt.

Ebenso wie Secobarbital zeigt das in ortho-Stellung des aromatischen Kerns chlor-substituierte SCS 100 die Eigenschaft, in einer quasihomogenen Art auf die Wißbegierde, die Haltung, die Agilität und die Muskelkraft einzuwirken; die sedative Wirkung wird bei Dosierungen erhalten, die sehr ähnlich denjenigen sind, welche den experimentellen Schlaf hervorrufen. Ebenso wie das Barbitursäurederivat besitzt SCS 100 auch die Eigenschaft, bei Schlafmitteldosierungen die durch Pentetrazol und Elektroschocks hervorgerufenen Konvulsionen und die chemisch hervorgerufenen Schmerzen zu unterdrücken. Es unterscheidet sich durch die Fähigkeit, teilweise gegen die thermisch hervorgerufenen Schmerzen zu schützen, und da es seine Wirkung immer in einem viel ausgeprägteren Bereich zwischen der aktiven und der toxischen Dosis entfaltet, bietet es einen größeren Anwendungsbereich.

ία Die Verbindungen SCS 35 und 159 ähneln in vorteilhafter Weise dem Diazepam: Obgleich sie viel weniger aktiv sind, zeigen sie ebenso wie Diazepam die besondere Eigenheit als zentrale Myorelaxantien zur Unterdrückung der auriculären Reflexe und des Greifvermögens auf einer schiefen Ebene bei Dosierungen, die eindeutig niedriger liegen als diejenigen, weiche Cornea-Reflexe aufheben. Sie unterscheiden sich dabei durch die Abwesenheit jeder antagonistic ..Ίεη Eigenschaft gegen durch Strychnin hervorgerufene Konvulsionen. Diese beiden Verbindungen stellen Sedativa dar bei Dosierungen, die eindeutig niedriger liegen als diejenigen, weiche den experimentellen Schlaf hervorrufen.
Das am aromatischen Kern unsubstituierte SCS 35 unterscheidet sich von dem in ortho-Stellung trifluormethylierten SCS 159 durch das Vorliegen von anxiolytischen Eigenschaften und durch die Überlegenheit seiner analgetischen und antikonsulsiven Wirkungen, wobei letztere in Bezug auf Elektroschock und Pentetrazol ausgeübt werden im Gegensatz zur Wirkung von Hydantoinen und bestimmen Ureiden.

Die in ortho-Steüung des aromatischen Kerns bromierte Verbindung SCS143 ähnelt mehr dem Meprobamat: myorelaxierende Wirkung, aktiver als die Vergleichssubstanz und Verminderung der Wißbegierde und des Angstverhaltens der Versuchstiere bei Dosierungen, die nur der Hälfte oder einem Viertel derjenigen entsprechen, welche Schlaf hervorrufen. SCS 143 übt keine Wirkung gegen Elektroschocks aus,

■to hat jedoch eine antagonistische Wirkung gegen die durch Pentetrazol hervorgerufene Krisis, und sie unterscheidet sich vom Meprobainat durch das Vorliegen von analgetischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß verwendbaren aktiven Verbindüngen können an Menschen oder Tieren verabreicht werden entweder buccal oder in jeder anderen geeigneten Weise (rectal, parenteral) und in Form geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen, z. B. als Tabletten, Gel überzogene Tabletten, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen, Suppositorie.i und dergleichen. Hierzu gehören auch Formen mit Langzeilwirkung zur Eii.wirkung auf das zentrale Nervensystem oder auf Schmerzzustände desselben. In der Humanmedizin kann die Einheitsdosis zwischen etwa 100 bis 500 mg liegen zur Verabreichung einer oder mehrerer Einheitsdosen pro Tag. wobei auch die Möglichkeit besteht, die Einheitsdosis zu unterteilen. In der Veterinärmedizin ist die Posologie abhängig von der Tierart und den angestrebten therapeutischen Resultaten.

Dem Fachmann sind selbstverständlich zahlreiche Modifikationen im Rahmen der erläuterten Erfindungsmerkmale geläufig.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Mittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Äthyl-2-phenyI-allophanaten der allgemeinen Formel

f V- N — C— NH