DE1805778A1

DE1805778A1 - Neue 2-Amino-4-phenylsulfonyl-benzen-sulfonamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1805778A1
Application number: DE19681805778
Authority: DE
Inventors: Christensen Jorgen Anders; Lassen Jorgen Buus
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1967-11-03
Filing date: 1968-10-29
Publication date: 1969-07-03
Also published as: FI49292C; DK128532B; NO121402B; FI49292B; FR8275M; US3558699A; GB1238288A; DE1805778B2; FR1593110A; SE344460B

Description

Dr. A. ULLRICH · Dr. T. ULLRICH

PATENTANWÄLTE
69 HEIDELBERG, Gaisbergstraße 3

Fernsprecher; (06221) 25335 - Telegrammadresse: UUPATENT 18 05778

Unser Zeichen: ÖO15 A/S FERROSANt Sflfoorg / Dänemarkt 1-15. Sydmarken

Gegenstand der Erfindung ist die bis jetzt unbekannte Verbindung 2-Amino-4-phenylsulfonyl-benzensulfonamid mit der Formel

NH,

SO₂NH₂

Und therapeutische Präparate derselben sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Obgleich mehrere rom 2-Amino-4-phenylsulfonyl-benzensulfonamid abgeleitete Verbindungen bekannt sind, wurde bisher noch nicht gefunden, dass diese von therapeutischem Interesse ist.

Es war daher überraschend herauszufinden, dass 2-Aari.no-4-phenylsulfonyl-benzensulfonamide, im folgenden mit F 399 bezeichnet, eine beträchtliche krampfhemmende Wirkung in Verbindung mit dem NichtVorhandensein einer Sedativwirkung besitzt. Es ruft eine leichte diuretische Wirkung in Mäusen und Ratten hervor und besitzt eine sehr niedere akute Toxizität. In vitro und auch in vivo zeigt es Carboanhydrase-heamende Wirkung.

Die vielversprechenden Eigenschaften von F 399. wie sie oben erwähnt wurden, verglichen mit bekannten Wirkungen von Phenemal

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NH—CO

C₂H₅ C₆H₅

NH—CO

und Phenatoin

NH
CO

C (C₆H₅)

NH—CO

wurden an Hand von Versuchen mit Versuchstieren in folgender Weise durchgeführt:

Krampfhemmende Wirkung;

Weisse Mäuse wurden mit Elektrodenklammern in der Haut am Genick und an der Schwanzwurzel versehen. Ein elektrischer Strom von 20 mAmp und 100 V wurde 0,2 Sekunden durch den Körper geschickt, wobei ein maximaler Elektroschock-Krampf mit tonischen Krämpfen der Hinterbeine und des Schwanzes in 100 % der Eontrolltiere ausgelöst wurden. Die zu testende Substanz wurde oral bei 6 Mäusen für je eine zu testende Dosis angewendet. Elektroschock wurde in einer Reihe von Abständen, beginnend mit der Anwendung der in Frage stehenden Droge, ausgelöst, um die Dauer der Schutzwirkung zu sichern. EDcq bezeichnet die Dosis (in mg/kg Gewicht des Tieres), welche 50 % der Tiere gegen Krämpfe schützt«

Ergebnisse^

V2_h__l_h_2_h iÜL—ZJi—iL*L_ _2iÜL..-WJi

F 399 ED₅₀ 35 Ö 10 17 1Ö 50 100 > 200

Phene- _ED _{3Q 1Q} -^ _1/f _{2Q 2Q} ^ ^₁₀₀ ^SO ^{30 35 20 20 20 20 43 90}

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ORDINAL INSPECTED

- 3 Die mittlere tödliche Dosis (LD_cn) wurde in Mäusen und

Ratten nach oraler Anwendung bestimmt mit einer nachfolgenden Beobachtung der Tiere für einen Zeitraum von 24 Stunden«

	LDC₀ in Mäusen	^50	in Ratten
F 399	2000 mg/kg	2000	mg/kg
Phenemal	350 -	-	-
Phenantoin	1000 -		-

Das NichtVorhandensein eines Sedativeffekts und eines Barbitursäure-ähnlichen Effekts ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, die die wirksame Dosis in mg/kg Körpergewicht in einer Reihe von Versuchen zeigt, die unten zu Ver gleichszwecken mit den entsprechenden Substanzen näher erläu tert und ausgeführt wurden·

Tabelle

Versuchs- _v -_QQ Phene- Phenan- *£Ji" _q,_i1HlsB1 Clpräparat ^{F 3}" mal toin J«*" ^SultiaJB Promasin

A	> 200	50	60	>	200	> 200	5
B	>200^x)	95^X)	56^X)		-	14O**]
C	>400	50	175	>	200	>200	-
D	>200	>70	53				2

) bedeutet 60 Minuten nach Anwendung. ³^) bedeutet 30 Minuten nach Anwendung.

Die Versuche A, B, C und D wurden in der folgenden Weise ausgeführt.

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ORIGINAL INSPECTED

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A^^Barblturatwirkung^

Dae zu testende Präparat wurde oral angewendet (auf 6 Tiere je eine Dosis) eine Stunde vor der intravenösen Injektion von Enhexymalnatriumsalz in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht. Diese Injektion erzeugte in nichtbehandelten Kontrolltieren einen anästhetischen Zustand für die Dauer von 3 bis 4 Minuten. Die wirksame Sedativdosis, angegeben in der Tabelle unter A, ist die Dosis, die den anästhetischen Zeitraum auf das Vierfache des Zeitabschnitts im Falle der Kontrolltiere verlängert.

Es wurde ein Klettertest in einem mit einer Leiter versehenen Käfig durchgeführt. Beim Einbringen einer Gruppe von 6 nichtbehandelten Tieren in den Käfig kletterten alle Tiere innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten auf die Leiter· Das zu testende Präparat wurde bei 6 Tieren mit je einer Dosis angewendet. Der Wert ist in der Tabelle als EDc₀ angegeben, d.h. es handelt sich um die Dosis, die 50 % der Tiere am Erklettern der Leiter hindert.

Die Mäuse wurden auf eine sich drehende Stange mit einem Durchmesser von 4,5 cm gebracht, die sich mit einer Umdrehung pro Minute bewegte. Unbehandelte Mäuse waren imstande, eine Minute auf der Stange zu bleiben, ohne herabzufallen. Das zu prüfende Präparat wurde oral angewendet (bei 6 Mäusen je eine Dosis) und eine Stunde nach der Anwendung wurden die Mäuse auf die Stange gebracht. Der Wert in der Tabelle ist der E Wert, d.h. die Dosis, die bei 50 % der Tiere ein Herabfallen verursacht.

Es wurde eine Vorrichtung verwendet, die aus einem Käfig bestand, der in zwei Abteilungen mit Hilfe einer Wand geteilt war, in welcher sich eine Öffnung befand, durch die die Tiere von dem einen Teil in den anderen überwechseln konnten.

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ORiGlNAL INSPECTED

Durch den Gang konnte ein Elektroschock auf die Tiere ausgeübt werden. Unmittelbar vor Anwendung des elektrischen Schockimpulses (unbestimmter Impuls) wurde ein Summton ausgelöst (bestimmter Impuls)· Die Hatten wurden daran gewöhnt, in den benachbarten Teil auszuweichen schon wenn der Ton ausgelöst wurde (bestimmter Reflex). Das zu prüfende Präparat wurde peroral oder subkutan in 10 Ratten mit je einer Dosis angewendet und der bestimmte Reflex wurde zu verschiedenen Zeitabschnitten nach der Anwendung gemessen. EDcq in der obigen Tabelle bedeutet die Dosis in mg/kg Körpergewicht, die den bestimmten Reflex bei 50 $ der Tiere hemmt, wenn der Test zwei Stunden nach Anwendung durchgeführt wird.

Die Verbindung F 399 kann nach einem Verfahren gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Na₂S₂

NO

C1₂+H₂O

NO,

sO₂C1

SO₂NH₂

NH,

red.

/ W

SO₂NH₂

4-Halo-3-nitrobenzensulfonsäurechlorid wird gelöst in Benzol, die Lösung wird sorgfältig getrocknet und dann mit Aluminiumchlorid behandelt. Von dem Reaktionsprodukt wird das 4-Halo-3-nitrophenyl-phenylsulfon isoliert, gelöst in einem

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ORIGINAL INSPECTED

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wässrigen Lösungsmittel und sulfidiert, zweckmässig unter Verwendung von Na₂S₂ als Sulfidierungsmittel. Zu diesem Zweck kann ein Lösungsmittel, wie wässriges Äthanol, in welchem das Natriumsulfid arbeiten kann, verwendet werden. Das Bis-{2-nitro-4-phenylsulfonyl-phenyl)-disulfid wird isoliert durch Kühlen und Filtrieren. Die isolierte Bis-Verbindung wird dann oxydiert. Die Oxydation des Disulfide kann mit Hilfe von Chlor in einem konzentrierten Madium durchgeführt werden und das 2-Nitro-ifr-phenylsulfonyl-benzensulfochlorid kann durch Verdünnung mit Wasser und Filtrieren isoliert werden® Die Aminierung und die Reduktion der Nitrogruppe wird in bekannter Weise durchgeführt. Die Halogengruppe in der 4-St@llung kann Chlor oder Brom sein.

Nachfolgend ist die vorbeschriebene Methode an Hand eines Beispiels erläutert, in welchem der Schmelzpunkt von F 399 und diejenigen der Zwischenprodukte angegeben sind«

B e i s p_M I₁ β 1

200 g des Natriums&lzes der 4-Chlor-3-nitrobenzensulfonsäure und 200 g Phosphorpentachlorid werden gemischt und dann auf dem Dampfbad eine Stunde behandelt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung auf 1 kg zerstossenes Eis geschüttet, wobei eine Substanz niedergeschlagen wird, die durch Filtration auf einem Absaugfilter isoliert und mit Wasser gewaschen wird. Die isolierte Substanz ist die 4-Chlor-3-nitrobenzensulfonsäure, die in Ö00 ml Benzol gelöst wird. Die Lösung wird mit Hilfe von Kaliumcarbonat getrocknet, worauf 125 g wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren zugefügt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 50 bis 60° C unter kontinuierlichem Rühren erhitzt, dann abgekühlt und dann auf etwa 1,2 kg Eis geschüttet. Um das Benzol zu entfernen, wird das gesamte Reaktionsgemisch einer Dampfdestillation unterworfen, worauf das Produkt gekühlt und der Niederschlag durch Filtration isoliert wird. Die erhaltene Substanz besteht aus 160 g 4-Chlor-3-nitrophenylphenylsulfon mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132° C.

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ORIGINAL INSPECTED

ί ο Ο 5 7 7 8

100 g des 4-Chlor-3-nitrophenyl-phenylsulfon werden in 1,5 Liter 96-#igem Äthanol gelöst und bis zum Sieden erhitzt. Während das Sieden unter Rückfluss fortgesetzt wird, wird eine Lösung von Natriumdisulfid zugesetzt, die durch Mischen von 60 g Natriumsulfid, 280 ml 96-£igem Äthanol, 8 g Schwefel und 80 ml Wasser hergestellt wird· Das Sieden wird zwei Stunden fortgesetzt, worauf die Mischung gekühlt wird· Eine niedergeschlagene Sugstanz wird durch Filtration auf einem Saugfilter entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Dabei werden etwa 80 g Bis-(2-nitro-4-phenylsulfonyl-phenyl)-disulfid mit einem Schmelzpunkt von 246 bis 248⁰C erhalten.

50 g des Bis-(2-nitro-4-phenylsulfonyl-phenyl)-disulfide werden in 400 ml 95-%iger Essigsäure suspendiert und gasförmiges Chlor wird 4 ¹/2 Stunden eingeleitet, wobei die Temperatur auf etwa 30° C gehalten wird· Das Reaktionsgemisch wird mit 2 Liter Wasser verdünnt, wobei eine Substanz ausfällt, die durch Filtration entfernt wird· Die genannte Substanz besteht aus 65 g 2-Nitro-4-phenylsulfonyl-benzensulfochloriä mit einem Schmelzpunkt von etwa 90° C.

Das erhaltene Sulfochlorid wird in 200 ml 1,2-Dimethoxymethan gelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren 750 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt, worauf man einen Überschuss an Ammoniak abdampfen lässt. Der letzte Teil des Ammoniaküberschusses wird auf dem Dampfbad entfernt· Nun werden 500 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird angesäuert mit Hilfe von 50 ml Chlorwasserstoffsäure. Dabei werden etwa 55 g 2-Nitro-4-phenylsulfonyl-benzensulfonamid erhalten mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 182° C.

Es werden 200 g Eisenpulver, 500 ml Wasser und 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure 15 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt, worauf 114 g 2-Nitro-4-phenylsulfonylbenzensulfonamid im Verlauf von 45 Minuten zugesetzt werden. Das gebildete Gemisch wird weitere 5 Stunden unter Rühren erhitzt, worauf 700 ml 8-^ige Natriuahydroxydlösung augesetzt, das Erhitzen für weitere 15 Minuten fortgesetzt und das Ge-

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ORIGINAL INSPECTED

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misch dann filtriert wird· Der Niederschlag wird noch einmal 15 Minuten mit 700 ml Ö-#iger Natriumhydroxydlösung behandelt und anschliessend filtriert. Die Filtrate werden gesammelt und auf ein pH 4 mit Essigsäure eingestellt. Die niedergeschlagene Substanz wird durch Filtrieren isoliert. Dabei werden etwa 95 g 2-Amino-4-phenylsulfonyl-benzensulfonamid erhalten. Diese Substanz wird aus 5O-j6igem Äthanol umkristallisiert · Das umkristallisierte Produkt besteht aus F 399 und hat einen Schmelzpunkt von 191 bis 192,5° C

Zur therapeutischen Anwendung kann dieses Produkt mit pharmazeutisch geeignetem Trägermaterial zur Herstellung neuer Zusammensetzungen gemischt werden, die vorzugsweise F in vorbestimmter Konzentration oder in Einheiten von vorbestimmter Dosis enthalten.

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ORIGINAL WSPECTED

Claims

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Patentansprüche 1φ) 2~Amino-4-phenylsulfonyl-benzensulfonamid mit der Formel

O₂NH₂

und deren therapeutisch wirksame Salze und Präparate.
2.) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-phenylsulfonylbenzensulfonamid, dadurch gekennzeichnet« dass man eine Lösung von 4-Halo-3-nitrobenzensulfonsäurechlorid in Benzol mit einem Friedel-Crafts-Katalysator behandelt, das 4-Halo-3~nitrophenylsulfon isoliert, dasselbe in einem wässrigen Lesungsmittel löst und mit einem sulfidierendem Mittel, wie Natriuadisulfid, behandelt, anschliessend das gebildete Disulfid oxydiert und die Nitrogruppe zur Bildung einer Aminogruppe reduziert.

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OFUGiNAi. INSPECTED