JPS606331B2 - エチル２−アリ−ル−アロフアネ−トに基づく主として中枢神経系に作用する薬剤 - Google Patents
エチル２−アリ−ル−アロフアネ−トに基づく主として中枢神経系に作用する薬剤Info
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- JPS606331B2 JPS606331B2 JP53147065A JP14706578A JPS606331B2 JP S606331 B2 JPS606331 B2 JP S606331B2 JP 53147065 A JP53147065 A JP 53147065A JP 14706578 A JP14706578 A JP 14706578A JP S606331 B2 JPS606331 B2 JP S606331B2
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- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は中枢神経系に作用する新規薬剤として有用な一
般式（式中Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は水素、塩素、臭素、
メチル（一ＣＨ３）基あるいはトリフルオロメチル（一
ＣＦ３）基）で表わされるエチル ２−アリールーァロ
ファネート、就中上記一般式中Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ： Ｒ，＝Ｒ２＝ＣはでＲ３＝Ｈ； Ｒ，＝Ｒ２＝日でＲ２；ＣＩ； Ｒ，＝Ｒ２＝日で・Ｒ３＝ＣＨ３； Ｒ．＝ＣＩでＲ２＝Ｒ３＝Ｈ； Ｒ３＝ＣＩで・Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ； Ｒ，＝ＢｒでＲ２コＲ３＝Ｈ； Ｒ２＝ＢｒでＲ，＝Ｒ３＝Ｈ： Ｒ３＝Ｂｒで・Ｒ．＝Ｒ２＝Ｈ； Ｒ，：ＣＦ３でＲ２＝Ｒ３＝Ｈ； Ｒ２＝ＣＦ３でＲ，＝Ｒ３＝日 の化合物、すなわち エチル ２−アリールーアロフアネート（以下ＳＯＳ３
５と称す）；エチル ２−（２・３ージメチルフエニル
）ーアロフアネート（以下ＳＯＳ３３と称す）；エチル
２−（３ークロロフエニル）ーアロフアネート（以下
ＳＯＳ９６と称す）；エチル ２一（４ーメチルフエニ
ル）ーアロフアネート（以下ＳＯＳ９７と称す）；エチ
ル ２一（２ークロロフエニル）ーアロフアネート（以
下ＳＯＳＩＯＯと称す）；エチル ２−（４ークロロフ
エニル）−アロフアネート（以下ＳＯＳ１２３と称す）
；エチル ２−（２ーブロモフエニル）−アロフアネー
ト（以下ＳＯＳ１４３と称す）；エチル ２−（３ーフ
ロモフエニル）ーアロフアネート（以下ＳＯＳ１３７と
称す）；エチル ２一（４−プロモフエニル）−アロフ
アネート（以下ＳＯＳ１４０と称す）；エチル ２−（
２−トリフルオロメチルフエニル）ーアロフアネート（
以下ＳＯＳ１５９と称す）およびエチル ２−（３ート
リフルオロメチルフエニル）−アロフアネート（以下Ｓ
ＯＳ１６０と称す）に関するものである。
般式（式中Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は水素、塩素、臭素、
メチル（一ＣＨ３）基あるいはトリフルオロメチル（一
ＣＦ３）基）で表わされるエチル ２−アリールーァロ
ファネート、就中上記一般式中Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ： Ｒ，＝Ｒ２＝ＣはでＲ３＝Ｈ； Ｒ，＝Ｒ２＝日でＲ２；ＣＩ； Ｒ，＝Ｒ２＝日で・Ｒ３＝ＣＨ３； Ｒ．＝ＣＩでＲ２＝Ｒ３＝Ｈ； Ｒ３＝ＣＩで・Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ； Ｒ，＝ＢｒでＲ２コＲ３＝Ｈ； Ｒ２＝ＢｒでＲ，＝Ｒ３＝Ｈ： Ｒ３＝Ｂｒで・Ｒ．＝Ｒ２＝Ｈ； Ｒ，：ＣＦ３でＲ２＝Ｒ３＝Ｈ； Ｒ２＝ＣＦ３でＲ，＝Ｒ３＝日 の化合物、すなわち エチル ２−アリールーアロフアネート（以下ＳＯＳ３
５と称す）；エチル ２−（２・３ージメチルフエニル
）ーアロフアネート（以下ＳＯＳ３３と称す）；エチル
２−（３ークロロフエニル）ーアロフアネート（以下
ＳＯＳ９６と称す）；エチル ２一（４ーメチルフエニ
ル）ーアロフアネート（以下ＳＯＳ９７と称す）；エチ
ル ２一（２ークロロフエニル）ーアロフアネート（以
下ＳＯＳＩＯＯと称す）；エチル ２−（４ークロロフ
エニル）−アロフアネート（以下ＳＯＳ１２３と称す）
；エチル ２−（２ーブロモフエニル）−アロフアネー
ト（以下ＳＯＳ１４３と称す）；エチル ２−（３ーフ
ロモフエニル）ーアロフアネート（以下ＳＯＳ１３７と
称す）；エチル ２一（４−プロモフエニル）−アロフ
アネート（以下ＳＯＳ１４０と称す）；エチル ２−（
２−トリフルオロメチルフエニル）ーアロフアネート（
以下ＳＯＳ１５９と称す）およびエチル ２−（３ート
リフルオロメチルフエニル）−アロフアネート（以下Ｓ
ＯＳ１６０と称す）に関するものである。
これらのある種化合物は新規化合物である。
例えばＳＯＳ１２３１４３１３７、１４０１５９および
１６０は新規化合物である。それらは全て例えば次の反
応式に従い製造することができる。
１６０は新規化合物である。それらは全て例えば次の反
応式に従い製造することができる。
式中Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前述せるとおり。
対応アニリンあるいは置換アニリン（１）にシアノゲン
ブロマィドを反応させると下記反応式に従い対応するア
リールシアナミド（０）が得られる。この反応は有機溶
剤および／または水の存在下に純粋なシアノゲンブロマ
イドの作用により実施せられる。
ブロマィドを反応させると下記反応式に従い対応するア
リールシアナミド（０）が得られる。この反応は有機溶
剤および／または水の存在下に純粋なシアノゲンブロマ
イドの作用により実施せられる。
好ましい手段は水中で臭素とシアン化カリからシアノゲ
ンブロマィドの溶液をその場で作り、この溶液に所望に
より有機溶媒に溶解せるアニリンを加えることからなる
。
ンブロマィドの溶液をその場で作り、この溶液に所望に
より有機溶媒に溶解せるアニリンを加えることからなる
。
これら操作は１６０あるいはそれ以下の温度で実施せら
れる。このアリールシアナミド（１）は次に理論量の水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを含む水性溶液
中に溶解せしめることにより金属譲導体（ナトリウムあ
るいはカリウム塩）に変えられる。
れる。このアリールシアナミド（１）は次に理論量の水
酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを含む水性溶液
中に溶解せしめることにより金属譲導体（ナトリウムあ
るいはカリウム塩）に変えられる。
アリールシアナミドの金属誘導体はエチル クロロホル
メートと反応せしめられアリールェトキシカルポニルシ
アナミド（ｍ）になされる。
メートと反応せしめられアリールェトキシカルポニルシ
アナミド（ｍ）になされる。
この反応は好ましくは水性媒体中で実施され、２０ｑｏ
以下の温度でエチル クロロホルメートの添加が行なわ
れる。アリールエトキシカルボニルシアナミド（ｍ）は
次に加水分解により下式の如くエチル ２ーアリールー
アロフアネート（Ｗ）になされる。
以下の温度でエチル クロロホルメートの添加が行なわ
れる。アリールエトキシカルボニルシアナミド（ｍ）は
次に加水分解により下式の如くエチル ２ーアリールー
アロフアネート（Ｗ）になされる。
この加水分解は生成物の可溶化を容易にするため所望に
より水と混和性の有機溶剤（例えばエタノール）の存在
下塩酸水溶液によりまた例えば反応混合物の還流温度の
如く加熱操作により酸性媒体中で実施せられる。かかる
条件下において該反応は数時間内に完了し良好な収率を
与えるが、反応の進行は薄層クロマトグラフ法で容易に
確認することができる。本発明にかかる化合物は中枢神
経系分野での薬効作用を示し従って就中鎮静剤（鎮座剤
、トランキラィザ−および筋肉弛緩剤）し鎮痛剤、催眠
剤あるいは麻酔剤として有用である。
より水と混和性の有機溶剤（例えばエタノール）の存在
下塩酸水溶液によりまた例えば反応混合物の還流温度の
如く加熱操作により酸性媒体中で実施せられる。かかる
条件下において該反応は数時間内に完了し良好な収率を
与えるが、反応の進行は薄層クロマトグラフ法で容易に
確認することができる。本発明にかかる化合物は中枢神
経系分野での薬効作用を示し従って就中鎮静剤（鎮座剤
、トランキラィザ−および筋肉弛緩剤）し鎮痛剤、催眠
剤あるいは麻酔剤として有用である。
薬理試験によりこういった興味深い諸特性が事実確認さ
れた。
れた。
これら生成物は実験動物に対してゴム懸濁液を一定容積
（０．５０の【／体重２０夕）ただし試験すべき生成物
の濃度を増大させ「気管内捜管法により注入する消化器
ルートで投与して研究した。
（０．５０の【／体重２０夕）ただし試験すべき生成物
の濃度を増大させ「気管内捜管法により注入する消化器
ルートで投与して研究した。
薬理的ならびに毒性効果を同じ条件下にコントロール催
眠剤のセコバルビタールおよび実質的な筋肉弛緩作用の
ある２種のトランキライザーメプロバメートおよびダイ
アゼパムにより発現せられる結果と比較した。
眠剤のセコバルビタールおよび実質的な筋肉弛緩作用の
ある２種のトランキライザーメプロバメートおよびダイ
アゼパムにより発現せられる結果と比較した。
体重１９〜２２夕のスイス雄マウス（イヤンビアールゲ
ネスト）で実施された試験には下記のものが包含される
。
ネスト）で実施された試験には下記のものが包含される
。
−ミラーおよびテインター法（１９４４）でＬＤ別を測
定する急性毒性の研究−精神抑圧効果 ボィジア−およびサイモン（１９６２〜６４）法による
孔あきボードでの探り反応の研究で好奇心に対してアロ
ンーサムェル（１９７０）の４枚プレート法、抑圧調整
試験ならびに不安解除指数の確定による不安に対して、
一連動神経抑圧効果 モーリア（１９７５）法での筋力に対して、ュロゥおよ
びクールボイジャーにより報告されボイジャーおよびサ
ィモンにより改良（１９６０）された収縮試験での機敏
性に対して、体位、耳および角膜反射性、聴覚ならびに
触覚刺激に対する反応性、旋回反射、額斜面上のグリッ
プト動眼鹸反射、耳都反射、接触ならびに騒音に対する
反応に関して、−鍵産性に関する研究 −ストリキニーネ注射（１．５の９／ｋｇ）腹腔内）ー
ベンテトラゾール注射（１００ｍ９′ｋ９腹腔内）−電
気ショック刺激装置に接続された頬−後頭部電極群で、
７ボルトの電流を２秒間与える頭蓋貫通感電−コスター
法（１９５９）による薬品苦痛刺激ならびにアーマーお
よびスミス法（１９４１）による加熱刺激に対する保護
作用の有無得られた結果は後段の第１表〜第７表に示さ
れている。
定する急性毒性の研究−精神抑圧効果 ボィジア−およびサイモン（１９６２〜６４）法による
孔あきボードでの探り反応の研究で好奇心に対してアロ
ンーサムェル（１９７０）の４枚プレート法、抑圧調整
試験ならびに不安解除指数の確定による不安に対して、
一連動神経抑圧効果 モーリア（１９７５）法での筋力に対して、ュロゥおよ
びクールボイジャーにより報告されボイジャーおよびサ
ィモンにより改良（１９６０）された収縮試験での機敏
性に対して、体位、耳および角膜反射性、聴覚ならびに
触覚刺激に対する反応性、旋回反射、額斜面上のグリッ
プト動眼鹸反射、耳都反射、接触ならびに騒音に対する
反応に関して、−鍵産性に関する研究 −ストリキニーネ注射（１．５の９／ｋｇ）腹腔内）ー
ベンテトラゾール注射（１００ｍ９′ｋ９腹腔内）−電
気ショック刺激装置に接続された頬−後頭部電極群で、
７ボルトの電流を２秒間与える頭蓋貫通感電−コスター
法（１９５９）による薬品苦痛刺激ならびにアーマーお
よびスミス法（１９４１）による加熱刺激に対する保護
作用の有無得られた結果は後段の第１表〜第７表に示さ
れている。
１ 毒性２〜３夕／ｋ９の一回投与ではマウスで大体に
おいて毒性を示さない。
おいて毒性を示さない。
置換基のないＳＣＳ３５および芳香族核上オルト位がそ
れぞれ塩素化、臭素化ならびにトリフルオロメチル化さ
れているＳＣＳＩＯ０、１４３および１５９だけが投与
量増大につれて致死率も増大した。
れぞれ塩素化、臭素化ならびにトリフルオロメチル化さ
れているＳＣＳＩＯ０、１４３および１５９だけが投与
量増大につれて致死率も増大した。
５００のｐ／ｋ９の投与量には充分耐えられるが、ＳＣ
Ｓ３ふ ＳＣＳＩＯＯおよび１４３はＬＤ５。
Ｓ３ふ ＳＣＳＩＯＯおよび１４３はＬＤ５。
が大体１多′ｋ９程度で、メプロバメートおよびダイア
ゼバムと同程度であったが、セコバルビタール（ＬＤ５
ｏ＝１４５雌′ｋ９）よりははるかに大きな値を示した
。
ゼバムと同程度であったが、セコバルビタール（ＬＤ５
ｏ＝１４５雌′ｋ９）よりははるかに大きな値を示した
。
オルトトリフルオロメチル譲導体
（ＳＣＳＩ５９）は１夕／ｋ９に充分耐え、ＬＤ５。
が大体１．５０タ′ｋ９程度なのでさらに毒性は低い。
０ 精神抑圧効果 【ａ｝ 好奇心に対して： 第１表 ル・ゲネスト雄マウスＫ消化器ル−トを通じ投与後３０
分での好寄心に対する効果メプロバメート １ セコバルピタール ０，１４５ 十十十十
（註）十十十十極めて有効 ＋＋十有効＋＋ かなり有
効 ＋僅かに有効 試験した製品は全て孔あきボードの上に５分間のせられ
たマウスの探り反応を低減せしめ得た。
０ 精神抑圧効果 【ａ｝ 好奇心に対して： 第１表 ル・ゲネスト雄マウスＫ消化器ル−トを通じ投与後３０
分での好寄心に対する効果メプロバメート １ セコバルピタール ０，１４５ 十十十十
（註）十十十十極めて有効 ＋＋十有効＋＋ かなり有
効 ＋僅かに有効 試験した製品は全て孔あきボードの上に５分間のせられ
たマウスの探り反応を低減せしめ得た。
この効果はボィジアによれば運動中枢に抑圧効果をおよ
ぼすためと解されるが、効果の度合は種々であった。
ぼすためと解されるが、効果の度合は種々であった。
試験した製品は有効度により二つのカテゴリーに分けら
れる。
れる。
すなわちセコバルビタールと同程度の有効度をもつもの
：非置換芳香族核を有するＳＣＳ３５：オルトクロロを
有するＳＣＳＩ０Ｏ；オルトブロムを有するＳＣＳＩ４
３；オルトトリフルオロメチルを有するＳＣＳＩ５９；
パラブロムを有するＳＣＳＩ３７メプロバメートと同程
度の有効度をものもの：芳香族核がジメチル化されたＳ
ＣＳ３３：メタクロロのＳＣＳ９６；パラクロロのＳＣ
ＳＩ２３：メタブロモのＳＣＳＩ４０；バラトリフルオ
ロメチルのＳＣＳｉ６０；／ぐラメチルのＳＣＳ９７‘
ｂ｝ 不安に対して：第２表 不安に対する効果 ル・ゲネスト雄マウス、消化器ル−トで投与３０分後の
４枚ブレ−トテストく簿鯵擬および） １刀での弓 Ｕ通過数 不安解除指数： １分での非強制通過数 処理動物−Ｉ
ＸＩＯＯ１分での強制通過数 一一一−−コント。
：非置換芳香族核を有するＳＣＳ３５：オルトクロロを
有するＳＣＳＩ０Ｏ；オルトブロムを有するＳＣＳＩ４
３；オルトトリフルオロメチルを有するＳＣＳＩ５９；
パラブロムを有するＳＣＳＩ３７メプロバメートと同程
度の有効度をものもの：芳香族核がジメチル化されたＳ
ＣＳ３３：メタクロロのＳＣＳ９６；パラクロロのＳＣ
ＳＩ２３：メタブロモのＳＣＳＩ４０；バラトリフルオ
ロメチルのＳＣＳｉ６０；／ぐラメチルのＳＣＳ９７‘
ｂ｝ 不安に対して：第２表 不安に対する効果 ル・ゲネスト雄マウス、消化器ル−トで投与３０分後の
４枚ブレ−トテストく簿鯵擬および） １刀での弓 Ｕ通過数 不安解除指数： １分での非強制通過数 処理動物−Ｉ
ＸＩＯＯ１分での強制通過数 一一一−−コント。
−ル動物１分での非強制通過数
不安解除効果： ５分での強制通過数増加％１回投与あ
るいはその他で投与された大部分の製品の効果により、
床が電気を通じたプレート群からなる囲い中に５分間入
れた時それらプレートを横切る危険な走行を動物が軽視
するようになった。
るいはその他で投与された大部分の製品の効果により、
床が電気を通じたプレート群からなる囲い中に５分間入
れた時それらプレートを横切る危険な走行を動物が軽視
するようになった。
この不安解除効果はメプロバメート、セコバルビタール
、ＳＣＳ３３〜 ３ふ ９０１２３および１４０の場合
特に顕著であった。
、ＳＣＳ３３〜 ３ふ ９０１２３および１４０の場合
特に顕著であった。
好奇心に対してのＭＤ＆（運動性に対する抑圧効果から
保護さるべく選択される量）の半量の効果の下で始めの
１分間において測定された不安解除指数を比較するとＳ
ＣＳ３３、３５９０１４３および１６０に効力が認めら
れ、ダイアゼパムと大体同程度の効果であった。
保護さるべく選択される量）の半量の効果の下で始めの
１分間において測定された不安解除指数を比較するとＳ
ＣＳ３３、３５９０１４３および１６０に効力が認めら
れ、ダイアゼパムと大体同程度の効果であった。
ｍ 運動神経抑圧効果
‘ａ｝ 機敏性について：
第３表
ル・ゲネスト雄マウス、消化管ルートでの投与３０分後
の収縮試験 （註）十十十十極めて有効＋＋かなり有効＋ 僅か
に有効大体において本発明にかかる製品は金属榛上での
復位困難性が増大する。
の収縮試験 （註）十十十十極めて有効＋＋かなり有効＋ 僅か
に有効大体において本発明にかかる製品は金属榛上での
復位困難性が増大する。
この効果は特にオルト置換誘導体の場合顕著でムプロバ
メートより強いことがいよいよ認められる。【ｂ｝ 筋
力に対して： 第４表 筋力に対する効果 ル・ゲネスト雄マウス、消化管ル−ト 投与３０分後 荷重一筋力試験 ＳＯＳ ３３ ＞３ 十 メプロバメート １ 十 セコバルビタール ０．１４５ 十十十十（
註）十十十十極めて有効 ＋＋十有効＋＋ かなり有
効 ＋僅かに有効 表からみて、三つのオルト置換誘導体だけがメプロバメ
ートとセコバルビタールの中間にくるようである。
メートより強いことがいよいよ認められる。【ｂ｝ 筋
力に対して： 第４表 筋力に対する効果 ル・ゲネスト雄マウス、消化管ル−ト 投与３０分後 荷重一筋力試験 ＳＯＳ ３３ ＞３ 十 メプロバメート １ 十 セコバルビタール ０．１４５ 十十十十（
註）十十十十極めて有効 ＋＋十有効＋＋ かなり有
効 ＋僅かに有効 表からみて、三つのオルト置換誘導体だけがメプロバメ
ートとセコバルビタールの中間にくるようである。
‘ｃ｝ 把握について：
第５表
把握反射に対する効果
ル・ゲネスト雄マウス、消化管ル−ト
投与後３０分における
３ｏ。
傾斜面での把握反射抑制（註）十十十十極めて有効 ＋
＋十有効 ＋＋ かなり有効 ＋ 僅かに有効 芳香族核のメタ位に置換基を有する三つの誘導体では効
力が非常に弱い。
＋十有効 ＋＋ かなり有効 ＋ 僅かに有効 芳香族核のメタ位に置換基を有する三つの誘導体では効
力が非常に弱い。
またパラ位に置換基のあるものおよびジメチル議導体の
場合でもまだ弱い。他方ＳＣＳ３５はメプロバメートよ
り効力があり、オルト位に置換基のある三つの誘導体は
セコバルビタールよりはおとるが、ダイアゼパムの場合
よりは少ない量で有効である。
場合でもまだ弱い。他方ＳＣＳ３５はメプロバメートよ
り効力があり、オルト位に置換基のある三つの誘導体は
セコバルビタールよりはおとるが、ダイアゼパムの場合
よりは少ない量で有効である。
‘ｄ｝ 体位について：
第６表
体位に対する効果
ル・ゲネスト雄マウス．消化管ルート
での投与３０分後
旋回試験一体位押圧
（註）十十十十極めて有効 ＋＋十有効
＋＋ かなり有効 ＋ 僅かに有効
催眠剤としてセコバルビタールが最も有効で、次いでオ
ルト置換議導体「ＳＣＳＩＯＯクロロ、ＳＣＳＩ４３ブ
ロモの順になる。
ルト置換議導体「ＳＣＳＩＯＯクロロ、ＳＣＳＩ４３ブ
ロモの順になる。
（ｅ’反射性に対して：
角膜ならびに耳介反射をなくすことはむしろ困難でＳＣ
Ｓ３５（芳香族核上に置換基なし）およびオルト位に置
換基のある三つの誘導体だけが活性で、ＳＣＳＩ２３（
パラクロロ）は角膜反射性にのみ作用する。
Ｓ３５（芳香族核上に置換基なし）およびオルト位に置
換基のある三つの誘導体だけが活性で、ＳＣＳＩ２３（
パラクロロ）は角膜反射性にのみ作用する。
耳郭反射に関しては、上述のＳＣＳ製品の活性度はセコ
バルビタールとダイアゼパムならびにメプロバメートの
中間であった。
バルビタールとダイアゼパムならびにメプロバメートの
中間であった。
ダイアゼパムの効果の下で耳都反射よりは持続性のある
Ｒ．０．Ｐに関してはＳＣＳ３５、ＳＣＳＩ５９ ＳＣ
ＳＩ４３およびＳＣＳＩＯＯはセコバルビタールとメプ
ロバメートの中間の効力で「ＳＣＳＩ５９とメプロバメ
ートは実質的に同じ効力を示しダイアゼパムより有効な
ＳＯＳ３５よりＳＣＳＩ９５の方が有効であった。
Ｒ．０．Ｐに関してはＳＣＳ３５、ＳＣＳＩ５９ ＳＣ
ＳＩ４３およびＳＣＳＩＯＯはセコバルビタールとメプ
ロバメートの中間の効力で「ＳＣＳＩ５９とメプロバメ
ートは実質的に同じ効力を示しダイアゼパムより有効な
ＳＯＳ３５よりＳＣＳＩ９５の方が有効であった。
セコバルピタールと比較した時、ＳＣＳ３５、１０以１
４３１５９（オルト置換体）ならびに三つのパラ置換誘
導体ではセコバルビタールの場合よりも多い量で聴覚刺
激に対する反応性がセコバルビタールより低かった。
４３１５９（オルト置換体）ならびに三つのパラ置換誘
導体ではセコバルビタールの場合よりも多い量で聴覚刺
激に対する反応性がセコバルビタールより低かった。
他方触覚刺激に対する反応性は、セコバルビタールにお
とるとはいえ芳香族核に置換基のないＳＣＳ３５および
オルト位にブロモ、クロロおよびトリフルオロメチルが
あるＳＣＳＩ４３１００および１５９は有効に反応性を
低減し得た。
とるとはいえ芳香族核に置換基のないＳＣＳ３５および
オルト位にブロモ、クロロおよびトリフルオロメチルが
あるＳＣＳＩ４３１００および１５９は有効に反応性を
低減し得た。
オルト製品の影響下では大体低い投与量（５０〜１００
の９ノｋ９）で触覚刺激に対する過敏症が認められる。
Ｗ 二つの型の実験的苦痛に対する保護 稀酢酸の腹腔内注射により引きおこされる腹痛をおさえ
られぬメプｏバメートとはことなり、ＳＣＳ３５１４３
、１００および１５９はダイアゼパムならびにセコバル
ビタールと同様「多孔ボ−ドでのＡＤがこ近似した精神
抑圧用量で優れた鎮痛効果を示す。
の９ノｋ９）で触覚刺激に対する過敏症が認められる。
Ｗ 二つの型の実験的苦痛に対する保護 稀酢酸の腹腔内注射により引きおこされる腹痛をおさえ
られぬメプｏバメートとはことなり、ＳＣＳ３５１４３
、１００および１５９はダイアゼパムならびにセコバル
ビタールと同様「多孔ボ−ドでのＡＤがこ近似した精神
抑圧用量で優れた鎮痛効果を示す。
やけどの苦痛に対しては効力がはるかにおとることが認
められている。
められている。
ＳＣＳ３５、１４３ １００〜９０３３および１２３で
熱源にさらされる最低時間を幾分増大させる効果が認め
られたにすぎない。勿論対照薬剤は事実上無効であった
。Ｖ 実験的摩れんに対する保護 【ａ｝ ベンチトラゾールに対して： 第７Ａ表 ル．ゲネスト雄マウス、ベンテトラ ゾ−ルを用いての鎮塵効果 ５００の９／ｋｇで全く効力のなかったＳＣＳ９７を除
き、他の製品は程度の差はあっても全てペンテトラゾー
ルの連れん効果に対し有効であった。
熱源にさらされる最低時間を幾分増大させる効果が認め
られたにすぎない。勿論対照薬剤は事実上無効であった
。Ｖ 実験的摩れんに対する保護 【ａ｝ ベンチトラゾールに対して： 第７Ａ表 ル．ゲネスト雄マウス、ベンテトラ ゾ−ルを用いての鎮塵効果 ５００の９／ｋｇで全く効力のなかったＳＣＳ９７を除
き、他の製品は程度の差はあっても全てペンテトラゾー
ルの連れん効果に対し有効であった。
ＳＣＳ３３と１００（２５０の９／ｋｇ）はセコバルビ
タール２５の９′ｋ９と同様比較的効力は弱かったが、
他のものは明らかにより有効で、時にはメフ。ロバメー
ト１５０双９／ｋ９よりはるかに有効であった。死亡は
２鮒時間内におこりこれは連れん剤の遅延現象で生じる
ものと考えられる力ＳＣＳ９７ではわずかながら減少し
ている。
タール２５の９′ｋ９と同様比較的効力は弱かったが、
他のものは明らかにより有効で、時にはメフ。ロバメー
ト１５０双９／ｋ９よりはるかに有効であった。死亡は
２鮒時間内におこりこれは連れん剤の遅延現象で生じる
ものと考えられる力ＳＣＳ９７ではわずかながら減少し
ている。
他の製品では有効に抑制される。このように芳香族核上
パラ位にメチル化されているＳＣＳ９７以外ではペンテ
トラゾールの塗れんならびに致死効果に対し程度差はあ
るが有効であった。
パラ位にメチル化されているＳＣＳ９７以外ではペンテ
トラゾールの塗れんならびに致死効果に対し程度差はあ
るが有効であった。
適用量および予防的処置で与えられる保護の重要性を考
えると、最も有効なＳＣＳ３５および１４３の効力はセ
コバルビタールとメプロバメートの中間といいうる。特
にＳＣＳ３５は１００の９／ｋ９の投与量で、事実上完
全な保護を与え、これは好奇心および機敏性に対する用
量と同じ量で投与されたダイアゼパムおよびセコバルビ
タールと同様の効果である。‘ｂ｝ 電気ショックに対
して： 第７Ｂ表 ル・ゲネスト雄マウス、電気ショックでの鎮座効果ＳＣ
Ｓｇ７を除き、試験せる物質は全て５０あるいは１００
の９／ｋ９の投与量で塵れんの％および電気的危期時間
を低減し得た。
えると、最も有効なＳＣＳ３５および１４３の効力はセ
コバルビタールとメプロバメートの中間といいうる。特
にＳＣＳ３５は１００の９／ｋ９の投与量で、事実上完
全な保護を与え、これは好奇心および機敏性に対する用
量と同じ量で投与されたダイアゼパムおよびセコバルビ
タールと同様の効果である。‘ｂ｝ 電気ショックに対
して： 第７Ｂ表 ル・ゲネスト雄マウス、電気ショックでの鎮座効果ＳＣ
Ｓｇ７を除き、試験せる物質は全て５０あるいは１００
の９／ｋ９の投与量で塵れんの％および電気的危期時間
を低減し得た。
ある種製品の場合、例えばＳＣＳＩ４３１４０、９６で
はコントロールに比し壷れんの％は顕著には低下してい
ない。
はコントロールに比し壷れんの％は顕著には低下してい
ない。
ＳＣＳＩ３７、１２３および１６０は用量により、ダイ
アゼパム（３の９′ｋ９）、メプロバメート（１００あ
るいは１５０の９／ｋ９）と同様ある程度有効である。
アゼパム（３の９′ｋ９）、メプロバメート（１００あ
るいは１５０の９／ｋ９）と同様ある程度有効である。
ＳＣＳ３を １００、１５９および３３は１００の９′
ｋ９の投与量でダイアゼパムおよびセコバルビタール「
２５双９／ｋ９と同等の完全な保護が認められる。
ｋ９の投与量でダイアゼパムおよびセコバルビタール「
２５双９／ｋ９と同等の完全な保護が認められる。
【Ｃ｝ ストリキニーネに対して三第７０表
ル．ゲネスト雄マウス、ストリキニーネ
に対する鏡塵効果
×・・・ストリキニ−ネの毒性あるいは摩れん力の増大
試験せる製品中「ＳＣＳ３５、１００、１５９、１２３
１４０および１６０では致死に対する幾分かの保護が認
められた。
試験せる製品中「ＳＣＳ３５、１００、１５９、１２３
１４０および１６０では致死に対する幾分かの保護が認
められた。
。ＳＣＳＩ４３ト１２３および１４０だけが連れん％を
低減させた。撮られた結果は次の如く分析せられる。
低減させた。撮られた結果は次の如く分析せられる。
筋力低下、各種反射の消失（体位「把握ｔ勤眼験、耳）
へ収縮試験での複位困難性等により製品の筋肉弛緩効果
が比較された。
へ収縮試験での複位困難性等により製品の筋肉弛緩効果
が比較された。
筋肉弛緩作用はこういった効果の総和として規定されも
試験せる物質を有効度順にならべると次のとおりになっ
た。
試験せる物質を有効度順にならべると次のとおりになっ
た。
ダイアゼパム ＞十十十十セコノゞ
ノレビタール 十十十十ＳＣＳＩＯ
Ｏ 十十十ＳＣＳ
Ｉ４３ 十十Ｓ
ＣＳＩ５９ 十
十メプロバメート ＋ＳＣＳ３５
十ＳＣＳ
Ｉ２３ 十
ＳＣＳＩ３７
十ＳＣＳ３３
十ＳＣＳ９６
十ＳＣＳ９７
十ＳＣＳＩ４０
十ＳＣＳＩ６０
十芳香族核上オルト位に置換基
をもつ三つのＳＣＳ化合物はセコバルビタ−ルとメプロ
バメートの中間であった。
ノレビタール 十十十十ＳＣＳＩＯ
Ｏ 十十十ＳＣＳ
Ｉ４３ 十十Ｓ
ＣＳＩ５９ 十
十メプロバメート ＋ＳＣＳ３５
十ＳＣＳ
Ｉ２３ 十
ＳＣＳＩ３７
十ＳＣＳ３３
十ＳＣＳ９６
十ＳＣＳ９７
十ＳＣＳＩ４０
十ＳＣＳＩ６０
十芳香族核上オルト位に置換基
をもつ三つのＳＣＳ化合物はセコバルビタ−ルとメプロ
バメートの中間であった。
非置換のＳＣＳ３５およびパラクロロのＳＣＳＩ２３も
メプロバメートに近似した強い作用を有していた。催眠
作用 一般的な麻酔あるいは生理学的睡眠以上の昏睡を示すに
は別の方法もあるが催眠効果を評価する古くから行なわ
れている方法は正常な反射の消失である。
メプロバメートに近似した強い作用を有していた。催眠
作用 一般的な麻酔あるいは生理学的睡眠以上の昏睡を示すに
は別の方法もあるが催眠効果を評価する古くから行なわ
れている方法は正常な反射の消失である。
セコバルビタールと同機ＳＣＳＩＯＯだけが多孔ボード
での鎮静効果を示す場合と実質的に同じ用量で実験的睡
眠効果を示した。
での鎮静効果を示す場合と実質的に同じ用量で実験的睡
眠効果を示した。
この反射での活性指数を比較するとセコ／ゞ′レピター
′レ 十十十十ＳＣＳＩＯＯ
＋十十ＳＣＳＩ４
３ 十十ＳＣ
ＳＩ５９ 十
ＳＣＳ３５
十ダイアゼパム 十メフ
。
′レ 十十十十ＳＣＳＩＯＯ
＋十十ＳＣＳＩ４
３ 十十ＳＣ
ＳＩ５９ 十
ＳＣＳ３５
十ダイアゼパム 十メフ
。
ロバメート
＋ＳＣＳＩ２３
十ＳＣＳ３３
十ＳＣＳ９６
十の如く、ＳＣＳＩ４３１５９３５はダイアゼ
パムとセコバルビタールの中間になる。他の製品は用量
を大にしたときだけ作用を示し、非常に鎮静効果は大き
いか催眠効果はみるべきものはない。鎮痛効果 実験的薬品ならびに熱による苦痛に対しある程度ＳＣＳ
化合物が有効なことはそれらが中枢抑圧特性をもつこと
を示すもので、特に有効な化合物にＮ原子に結合してい
る芳香族核に置換基がないものおよびオルト位に塩素あ
るいは臭素を有するものであった。
＋ＳＣＳＩ２３
十ＳＣＳ３３
十ＳＣＳ９６
十の如く、ＳＣＳＩ４３１５９３５はダイアゼ
パムとセコバルビタールの中間になる。他の製品は用量
を大にしたときだけ作用を示し、非常に鎮静効果は大き
いか催眠効果はみるべきものはない。鎮痛効果 実験的薬品ならびに熱による苦痛に対しある程度ＳＣＳ
化合物が有効なことはそれらが中枢抑圧特性をもつこと
を示すもので、特に有効な化合物にＮ原子に結合してい
る芳香族核に置換基がないものおよびオルト位に塩素あ
るいは臭素を有するものであった。
抗てんかん作用
試験せるＳＣＳ化合物の大部分がストリキニー不に対す
る作用はなく、かつペンテトラゾールの注射あるいは頭
蓋貫通電気刺激による連れんに対し保護しうる事実はそ
の鍵連作用が中枢によるものであることを示している。
る作用はなく、かつペンテトラゾールの注射あるいは頭
蓋貫通電気刺激による連れんに対し保護しうる事実はそ
の鍵連作用が中枢によるものであることを示している。
試験せる合成物はいずれも程度の差はあるが中枢神経系
に抑制作用を示し、筋肉弛緩剤、催眠剤、不安解消剤、
鎮痛剤、鍵塵剤として優れている。特にＳＣＳ３５１４
３１００および１５９が優れている。セコバルビタール
と同様、芳香族核のオルト塩素化されているＳＣＳＩＯ
Ｏは好奇０、体位、機敏性および筋肉にほとんど均等に
作用する特性があり実験的睡眠をもたらす量とごく近似
した用量で鎮静効果が得られる。
に抑制作用を示し、筋肉弛緩剤、催眠剤、不安解消剤、
鎮痛剤、鍵塵剤として優れている。特にＳＣＳ３５１４
３１００および１５９が優れている。セコバルビタール
と同様、芳香族核のオルト塩素化されているＳＣＳＩＯ
Ｏは好奇０、体位、機敏性および筋肉にほとんど均等に
作用する特性があり実験的睡眠をもたらす量とごく近似
した用量で鎮静効果が得られる。
バルビタールと同様、ＳＣＳＩＯＯはまた催眠量でもつ
てペンテトラゾールおよび電気的連れんを静めまた薬品
による苦痛を静める性質がある。
てペンテトラゾールおよび電気的連れんを静めまた薬品
による苦痛を静める性質がある。
このものはやけどの苦痛をやわらげまたその有効量と毒
性量の間に差が大きく、従って治療取扱いが容易である
点で注目される。
性量の間に差が大きく、従って治療取扱いが容易である
点で注目される。
ＳＣＳ３５と１５９はダイアゼパムによくにており、た
だし効力はそれよりおとるが、角膜反射をなくしうる量
より明らかに少ない用量で耳の反射および傾斜面での把
握反射をおさえる中枢性筋肉弛緩作用を有する特徴があ
る。
だし効力はそれよりおとるが、角膜反射をなくしうる量
より明らかに少ない用量で耳の反射および傾斜面での把
握反射をおさえる中枢性筋肉弛緩作用を有する特徴があ
る。
それらはストリキニーネによる連れんに浩抗性をもたぬ
特徴がある。この一つの製品は実験的睡眠をもたらす量
よりははるかに少ない用量で鎮静効果を示す。芳香族核
に置換基のないＳＣＳ３５はオルト位にトリフルオロメ
チルのあるＳＣＳＩ５９と比較したとき不安解消特性を
有しまた鎮痛鍵塵効果が優れている点でことなり、この
鎮塵効果はヒダントィンとかある種のウレイドとことな
り電気ショックおよびペンテトラゾールに対し鍵蓮的に
作用する。
特徴がある。この一つの製品は実験的睡眠をもたらす量
よりははるかに少ない用量で鎮静効果を示す。芳香族核
に置換基のないＳＣＳ３５はオルト位にトリフルオロメ
チルのあるＳＣＳＩ５９と比較したとき不安解消特性を
有しまた鎮痛鍵塵効果が優れている点でことなり、この
鎮塵効果はヒダントィンとかある種のウレイドとことな
り電気ショックおよびペンテトラゾールに対し鍵蓮的に
作用する。
核のオルト位がブロム化されたＳＣＳＩ４３は筋肉弛緩
剤メプロバメートに近く、かつそれよりはより有効であ
り、睡眠を誘発させる量の享あるいは章の用量でもつて
動物の好奇○および不安を低減させる。ペンテトラゾー
ルの場合には桔抗するが電気ショックでの効果がなくま
た鎮痛作用をもつ点でＳＣＳＩ４３はメプロバメートと
相違している。こういった有効な薬剤は人間あるいは動
物に対して経口的あるいは任意の適当なルート（直腸、
腹腔）を通じ投与され、また好都合な剤型例えば錠剤、
カプセル、飲用液あるいは注射液、坐薬等で、また中枢
神経系あるいはその疾患に長時間作用する剤型のもので
投与せられる。人間に投与する場合には１００〜５００
雌のユニットで一度にあるいは毎日数回投与され、また
このユニット量をさらに分けることもできる。動物に投
薬する場合の処方は動物の種類および期待される治療効
果によりことなる。
剤メプロバメートに近く、かつそれよりはより有効であ
り、睡眠を誘発させる量の享あるいは章の用量でもつて
動物の好奇○および不安を低減させる。ペンテトラゾー
ルの場合には桔抗するが電気ショックでの効果がなくま
た鎮痛作用をもつ点でＳＣＳＩ４３はメプロバメートと
相違している。こういった有効な薬剤は人間あるいは動
物に対して経口的あるいは任意の適当なルート（直腸、
腹腔）を通じ投与され、また好都合な剤型例えば錠剤、
カプセル、飲用液あるいは注射液、坐薬等で、また中枢
神経系あるいはその疾患に長時間作用する剤型のもので
投与せられる。人間に投与する場合には１００〜５００
雌のユニットで一度にあるいは毎日数回投与され、また
このユニット量をさらに分けることもできる。動物に投
薬する場合の処方は動物の種類および期待される治療効
果によりことなる。
以上何ら制限的意図でなく本発明を説明してきたが本発
明の範囲を逸脱することなく種々の改変が可能である。
明の範囲を逸脱することなく種々の改変が可能である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は水素、塩素、臭素、メ
チル基またはトリフルオロメチル基である）で表わされ
るエチル２−アリール−アロフアネートを主成分とする
人間または動物の中枢神経系疾患治療用薬剤。 ２ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
のＲ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈのエチル２−フエニル−
アロフアネートである特許請求の範囲第１項記載の薬剤
。 ３ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿１とＲ＿２がメチルでＲ＿３が水素のエチル２−
（ジメチル−３−フエニル）−アロフアネートである特
許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿１とＲ＿３が水素でＲ＿２が塩素のエチル２−（
３−クロロフエニル）−アロフアネートである特許請求
の範囲第１項記載の薬剤。 ５ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿１とＲ＿２が水素でＲ＿３がメチルのエチル２−
（４−メチルフエニル）−アロフアネートである特許請
求の範囲第１項記載の薬剤。 ６ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿２とＲ＿３が水素で、Ｒ＿１が塩素のエチル２−
（２−クロロフエニル）−アロフアネートである特許請
求の範囲第１項記載の薬剤。 ７ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿１とＲ＿２が水素でＲ＿３が塩素のエチル２−（
４−クロロフエニル）−アロフアネートである特許請求
の範囲第１項記載の薬剤。 ８ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿２とＲ＿３が水素で、Ｒ＿１がブロムのエチル２
−（２−ブロモフエニル）−アロフアネ−トである特許
請求の範囲第１項記載の薬剤。 ９ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般式
中Ｒ＿１とＲ＿３が水素で、Ｒ＿２がブロムのエチル２
−（３−ブロモフエニル）−アロフアネートである特許
請求の範囲第１項記載の薬剤。 １０ エチル２−（４−ブロモフエニル）−アロフアネ
ートが前記一般式中Ｒ＿１とＲ＿２が水素で、Ｒ＿３が
ブロムである特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 １１ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般
式中Ｒ＿２とＲ＿３が水素で、Ｒ＿１がＣＦ＿３のエチ
ル２−（２−トリフルオロメチルフエニル）−アロフア
ネートである特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 １２ エチル２−アリール−アロフアネートが前記一般
式中Ｒ＿１とＲ＿３が水素で、Ｒ＿２がＣＦ＿３のエチ
ル２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−アロフア
ネートである特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7735907A FR2409752A1 (fr) | 1977-11-29 | 1977-11-29 | Medicament agissant notamment sur le systeme nerveux central a base d'aryl-2 allophanates d'ethyle |
| FR7735907 | 1977-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5492939A JPS5492939A (en) | 1979-07-23 |
| JPS606331B2 true JPS606331B2 (ja) | 1985-02-18 |
Family
ID=9198212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53147065A Expired JPS606331B2 (ja) | 1977-11-29 | 1978-11-28 | エチル２−アリ−ル−アロフアネ−トに基づく主として中枢神経系に作用する薬剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606331B2 (ja) |
| BE (1) | BE872163A (ja) |
| CH (1) | CH635746A5 (ja) |
| DE (1) | DE2851495C2 (ja) |
| FR (1) | FR2409752A1 (ja) |
| GB (1) | GB2010812B (ja) |
| IE (1) | IE47594B1 (ja) |
| IT (1) | IT1107673B (ja) |
| LU (1) | LU80573A1 (ja) |
| NL (1) | NL7811642A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2572726B1 (fr) * | 1984-11-08 | 1986-12-19 | Francaise Sucrerie | Phenyl-2 allophanate d'isopropyle, son procede d'obtention et son application dans le domaine pharmaceutique |
-
1977
- 1977-11-29 FR FR7735907A patent/FR2409752A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-21 BE BE191846A patent/BE872163A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-23 GB GB7845728A patent/GB2010812B/en not_active Expired
- 1978-11-24 LU LU80573A patent/LU80573A1/xx unknown
- 1978-11-27 NL NL7811642A patent/NL7811642A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-28 IE IE2353/78A patent/IE47594B1/en unknown
- 1978-11-28 DE DE2851495A patent/DE2851495C2/de not_active Expired
- 1978-11-28 IT IT52098/78A patent/IT1107673B/it active
- 1978-11-28 JP JP53147065A patent/JPS606331B2/ja not_active Expired
- 1978-11-28 CH CH1218578A patent/CH635746A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU80573A1 (fr) | 1979-06-15 |
| IE782353L (en) | 1979-05-29 |
| DE2851495C2 (de) | 1982-06-24 |
| JPS5492939A (en) | 1979-07-23 |
| CH635746A5 (fr) | 1983-04-29 |
| IE47594B1 (en) | 1984-05-02 |
| IT7852098A0 (it) | 1978-11-28 |
| IT1107673B (it) | 1985-11-25 |
| DE2851495A1 (de) | 1979-05-31 |
| FR2409752A1 (fr) | 1979-06-22 |
| GB2010812A (en) | 1979-07-04 |
| GB2010812B (en) | 1982-05-19 |
| BE872163A (fr) | 1979-05-21 |
| FR2409752B1 (ja) | 1982-11-12 |
| NL7811642A (nl) | 1979-05-31 |
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