DE2837414C2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 5
beschriebenen 25-Alkylcholesterin-derivate, das im Patentanspruch
6 beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung und die
im Patentanspruch 7 beschriebenen pharmazeutischen oder
tiermedizinischen Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen 25-Alkyl-cholesterin-derivate haben
die allgemeine Formel
worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff oder einen Rest der Formel
worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, Y den
Methylen- oder Carbonylrest, wobei, wenn Y der Carbonylrest
ist, R₁ Wasserstoff bedeutet und wenn Y der Methylenrest ist,
R₁ den Rest -OX bedeutet, worin X Wasserstoff oder ein
Rest der Formel
ist, worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und
die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.
Eine Ausführungsform der Erfindung besteht in Verbindungen der
Formel
worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und X
Wasserstoff oder Reste der Formel
worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die
Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht aus Verbindungen
der Formel
worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁
Wasserstoff, R Wasserstoff oder einen Rest der Formel
worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet und die
Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar aufgrund
wertvoller pharmakologischer Eigenschaften. So inhibieren sie
zum Beispiel die Aktivität von β-Hydroxy-β-methylglutaryl-Coenzym A
(HMG-CoA)-Reduktase, einem Enzym, das die Geschwindigkeit
der Cholesterinsynthese in der Säugetierleber steuert
(eine der beiden Hauptquellen für Serum-Cholesterin).
Ein wesentlicher Risikofaktor bei der Entwicklung atherosklerotischer
Krankheiten und damit verbundener klinischer Zustände
ist die Menge des zirkulierenden Serum-Cholesterins. Mit einem
Anstieg des Gesamt-Serumcholesterins über 180 mg/ml nimmt auch
das Risiko von Atherosklerose zu. Die Lipoproteine niedriger
Dichte, die cholesterinreich sind, stellen den hauptsächlichen
Träger für Cholesterin dar, das in Geweben abgelagert wird.
Die Hauptmenge des arteriellen Cholesterins bei atherosklerotischen
Patienten scheint endogenen Ursprungs zu sein. Eine Verminderung
der Geschwindigkeit der Cholesterin-Biosynthese führt zu einer
Senkung der Serum-Cholesterinspiegel. Die geschwindigkeitsbegrenzende
Stufe bei der Biosynthese von Cholesterin ist die
enzymatische Reduktion des β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA
(HMG-CoA) zu Mevalonsäure (MVA) durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase.
Die Regulierung der Cholesterin-Biosynthese durch Unterdrückung
der Aktivität der HMG-CoA-Reduktase führt daher zu einer Senkung
des Serum-Cholesterinspiegels.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Aktivität
der HMG-CoA-Reduktase. Diese Wirksamkeit ist besonders nützlich
bei der Bekämpfung von Typ-II-Hypercholesterinämie, einer
Erbkrankheit, die durch autosomal dominante Mutation einer
einzigen Genstelle verursacht wird (Brown und Goldstein,
S. 191, 150 (1976)).
Die Verminderung der Aktivität von HMG-CoA-Reduktase durch
die erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt demonstriert:
männliche Charles-River-Ratten des CD-Stamms von anfangs 180 bis 250 g Gewicht werden mit üblicher Laboratoriumsnahrung gefüttert. Die Ratten werden 3 bis 6 Tage in einem Raum mit umgekehrtem Beleuchtungszyklus gehalten. 20,25-Diazacholesterin wird insgesamt 6 Tage in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (IG) verabreicht. An den letzten drei Tagen wird die Testverbindung zusammen mit dem 20,25-Diazacholesterin gegeben. Beide Verbindungen werden am letzten Tag zwei Stunden vor dem Test verabreicht. Die Ratten werden mit Äther anästhetisiert und getötet, dann werden die Lebern entnommen. Nach Homogenisierung werden die Lebermikrosomen durch Differentialzentrifugierung gesammelt. Die Lebermikrosomen werden als Quelle für die HMG-CoA-Reduktase eingesetzt. Die Versuchsanordnung im einzelnen wurde von L. W. White und H. Rudney, Biochemistry 9, 2713 (1970); Brown et al., J. Biol. Chem. 248, 4731 (1973) und C. A. Edwards, Biochem. Biophys. Acta 409, 39 (1975) beschrieben. Die prozentuale Veränderung der Bildung von [¹⁴C]-Mevalonsäure aus [¹⁴C]-HMG CoA wird als Maß der Enzymaktivität bei den behandelten Gruppen gegenüber den Vergleichsgruppen verwendet. Zeigen die behandelten Gruppen geringere Aktivität und ist die Verminderung bei P0,05 statistisch signifikant, so wird die Verbindung als aktiv betrachtet.
männliche Charles-River-Ratten des CD-Stamms von anfangs 180 bis 250 g Gewicht werden mit üblicher Laboratoriumsnahrung gefüttert. Die Ratten werden 3 bis 6 Tage in einem Raum mit umgekehrtem Beleuchtungszyklus gehalten. 20,25-Diazacholesterin wird insgesamt 6 Tage in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (IG) verabreicht. An den letzten drei Tagen wird die Testverbindung zusammen mit dem 20,25-Diazacholesterin gegeben. Beide Verbindungen werden am letzten Tag zwei Stunden vor dem Test verabreicht. Die Ratten werden mit Äther anästhetisiert und getötet, dann werden die Lebern entnommen. Nach Homogenisierung werden die Lebermikrosomen durch Differentialzentrifugierung gesammelt. Die Lebermikrosomen werden als Quelle für die HMG-CoA-Reduktase eingesetzt. Die Versuchsanordnung im einzelnen wurde von L. W. White und H. Rudney, Biochemistry 9, 2713 (1970); Brown et al., J. Biol. Chem. 248, 4731 (1973) und C. A. Edwards, Biochem. Biophys. Acta 409, 39 (1975) beschrieben. Die prozentuale Veränderung der Bildung von [¹⁴C]-Mevalonsäure aus [¹⁴C]-HMG CoA wird als Maß der Enzymaktivität bei den behandelten Gruppen gegenüber den Vergleichsgruppen verwendet. Zeigen die behandelten Gruppen geringere Aktivität und ist die Verminderung bei P0,05 statistisch signifikant, so wird die Verbindung als aktiv betrachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 25-Methylcholest-5-en-
3β,22-diol und 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on erwiesen
sich in obigem Test in Dosen von 5 mg/kg (IG) als wirksam.
Die entsprechenden Verbindungen der natürlichen Reihe, ohne
25-Methylgruppe, das heißt das Cholest-5-en-3β,22-diol und
3β-Hydroxycholest-5-en-7-on, waren beide in obigem Test bei
Dosen von 30 mg/kg (IG) und (SC) inaktiv. Die Erklärung für
die unterschiedliche biologische Aktivität der synthetischen
gegenüber den natürlichen Reihen geht vermutlich zurück auf
die unterschiedliche Abbaugeschwindigkeit der beiden Reihen,
vergleiche Counsell et al., J. of Lipid Research, 18, Nr. 1,
24-31 (1977). Diese Ergebnisse sind überraschend im Hinblick
auf die Arbeiten von M. S. Brown und J. L. Goldstein, J. of
Biol. Chem., 249, Nr. 22; 7306-7314, 7308 (1974), wonach die
Addition einer Methyl- oder Ethylgruppe an die Stellung 24
des Cholesterins die inhibierende Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase
spürbar herabsetzt.
Die Verbindung 25-Methylcholest-5-en-3β-ol-3β-acetat
wurde von Elser, W. et al., Mol. Chrys.
and Liq. Chrys. 13, 255-270 (1971) beschrieben. In diesem
Artikel wird das mesomorphe Verhalten abgewandelter Cholesterine
beschrieben, wogegen kein Hinweis auf eine pharmazeutische
Brauchbarkeit oder pharmazeutische Präparate gemacht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in bekannter Weise
mit pharmazeutisch zulässigen Trägern zu neuen pharmazeutischen
Zubereitungen verarbeitet. Die Wirkstoffkonzentration in derartigen
Zubereitungen ist nicht kritisch, beträgt jedoch vorzugsweise
1 bis 80%. Diese Zubereitungen können oral verabreicht
werden, wobei zweckmäßige Formen zur derartigen Verabreichung
unter anderen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees,
Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen und Sirups sind. Pharmazeutisch
zulässige Träger sind zum Beispiel Gelatinekapseln,
Zucker wie Lactose oder Rohrzucker, Stärken wie Maisstärke
oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Ethylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat,
Gelatine, Talkum, Calciumphosphate wie
Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat,
Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi acacia, Polyvinylalkohol,
Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat,
Öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl,
Maisöl, Theobromaöl, Wasser, Agar, Alginsäure und Benzylalkohol
und andere nicht-toxische und verträgliche, in pharmazeutischen
Formulierungen übliche Substanzen.
Außer der angegebenen Brauchbarkeit können die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch verwendet werden als Antiprotozoen-Mittel,
insbesondere als Mittel gegen Trichomonas vaginalis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus dem 6β-Methoxy-
3α,5-cyclo-5α-23,24-bisnorcholan-22-al [Steroids, 15, 113
(1970)] der Formel
hergestellt. Das 6β-Methoxy-3a,5-cyclo-5α-23-24-bisnorcholan-22-al
wird alkyliert unter Addition eines 3,3-Dimethylalkylmagnesiumhalogenids
der Formel
worin X ein Halogen und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellen. Der resultierende i-Steroidalkohol
der Formel
wird durch Erhitzen in wäßrigem Dioxan mit einer Säure wie
4-Methylbenzolsulfonsäuremonohydrat umgelagert, wobei man ein
erfindungsgemäßes Diol der Formel
erhält.
Erhitzt man eine Verbindung der Formel V mit einer Alkancarbonsäure,
so erhält man einen 3-Ester der Formel
aus dem man durch Erhitzen mit Natriumhydroxid in
wäßrigem Alkohol am Rückfluß ein erfindungsgemäßes Diol
der Formel VI erhalten kann.
Erhitzt man eine Verbindung der Formel VI in Pyridin mit
einem Methyl-Ω-chlor-Ω-oxoalkanoat, so erhält man ein
Gemisch aus Estern der Formel
durch Chromatographieren an Silicagel unter Eluieren mit Methylbenzol
und Gemischen aus Methylbenzol und steigenden Mengen
Ethylacetat zerlegt werden kann. Erhitzt man einen Ester der
Formel VIII oder IX mit Lithiumjodid in Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin
oder 2,4,6-Trimethylpyridin, so erhält man einen erfindungsgemäßen
Ester der Formel
Erhitzt man eine Verbindung der Formel XI mit Natriumbicarbonat
in wäßrigem Ethanol, so erhält man einen erfindungsgemäßen
22-Ester der Formel
worin Z einen Ω-Carboxy-1-oxoalkylrest bedeutet.
Abweichend von obigem Verfahren wird eine Verbindung der
Formel X, bei welcher der veresternde Rest ein 3-Carboxy-
1-oxopropylrest ist, vorzugsweise hergestellt, indem man
eine Verbindung der Formel VI mit Butandisäureanhydrid in
Pyridin erhitzt. In sämtlichen Formeln IV bis XII bedeutet
R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die
Wellenlinie bedeutet R- oder S-Stereokonfiguration.
Die Alkylierung der Verbindung der Formel IV kann auch gegebenenfalls
durch Addition eines 3,3-Dimethylalkyltriphenylphosphoniumjodids
erfolgen, wobei man eine Verbindung der
Formel
erhält, die bei der Hydrierung über 5% Palladium/Kohle eine
Verbindung der Formel
ergibt. Letztere kann umgelagert werden durch Erhitzen mit
einer Alkancarbonsäure, wobei man Verbindungen der Formel
erhält, die beim Kontakt mit Chromoxid und Pyridin in Methylenchlorid
unter Stickstoff die 7-Ketoverbindungen
der Formel
ergeben.
Erhitzt man einen Ester der Formel XVI mit Natriumbicarbonat
in wäßrigem Ethanol, so erhält man die entsprechende 3β-Hydroxyverbindung
gemäß vorliegender Erfindung, die die Formel
besitzt.
Erhitzt man eine Verbindung der Formel XVII in Pyridin mit
einem Methyl-Ω-chlor-Ω-oxoalkanoat und den dabei resultierenden
Mischester der Formel
mit Lithiumjodid in Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin,
so erhält man einen erfindungsgemäßen Ester
der Formel
Abweichend von obigem Verfahren wird eine Verbindung der
Formel XIX, worin der veresternde Rest der 3-Carboxy-1-oxopropylrest
ist, vorzugsweise hergestellt, indem man eine
Verbindung der Formel XVII mit Butandisäureanhydrid in Pyridin
erhitzt.
In obigen Formeln XIII bis XIX bedeutet R₂ einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Wellenlinie bedeutet R-
oder S-Stereokonfiguration.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemäßen
Verbindungen können Streckmittel verwendet
werden. Hierzu gehören folgende:
Zucker wie Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Ethylenglycolpolymere, β-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in pharmazeutischen Formulierungen üblich sind.
Zucker wie Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Ethylenglycolpolymere, β-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in pharmazeutischen Formulierungen üblich sind.
Bei der Herstellung von Suppositorien aus erfindungsgemäßen
Verbindungen können zahlreiche Träger und Grundstoffe verwendet
werden. Hierzu gehören:
Triglyceride von Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, vertzweigtkettige gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C₁₂-C₁₈-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-stearat und Polyethylen-4-sorbitan monostearate und Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen können wie Bienenwachs oder Spermacet.
Triglyceride von Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, vertzweigtkettige gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C₁₂-C₁₈-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-stearat und Polyethylen-4-sorbitan monostearate und Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen können wie Bienenwachs oder Spermacet.
Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus erfindungsgemäßen
Verbindungen können zahlreiche Träger und Löslichkeitsvermittler
verwendet werden. Hierzu gehören:
Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin, Formal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Ethanol.
Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin, Formal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Ethanol.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Materialmengen auf
Gewichtsteile, falls nicht Volumenteile speziell genannt
werden. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen
entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.
A. 50 Vol.teile 1,35-molare 3,3-Dimethylbutylmagnesiumchloridlösung
werden zu einer Lösung von 13,4 Teilen 6β-Methoxy-
3α,5-cyclo-5α-23,24-bisnorcholan-22-al in 100 Vol.teilen
Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0 bis 5°C zugetropft.
Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt, und das
Reaktionsgemisch wird etwa 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden 100 Vol.teile gesättigte Ammoniumchloridlösung
zugegeben. Zum hydrolysierten Reaktionsgemisch werden
sodann 100 Vol.teile Äther zugesetzt, und die Phasen werden
getrennt. Die wäßrige Phase wird mit einer weiteren Portion
Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit
gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man
das 6β-Methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholestan-22-ol als
Öl, das in dieser rohen Form bei den folgenden Reaktionen
eingesetzt wurde.
B. 17,2 Teile der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung
wurden zu 75 Vol.teilen Eisessig zugesetzt und 3 Std. auf
einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt
und mit 300 Vol.teilen Wasser versetzt, wobei ein öliger
Feststoff entstand. Dieser ölige Feststoff wurde mit Äther
extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, bis der wäßrige Extrakt basisch
blieb. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet
und vom Lösungsmittel befreit. Das feste Produkt
wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei zwei Fraktionen erhalten
wurden. Durch Chromatographieren der Mutterlaugen wurde
eine weitere Produktfraktion gewonnen. Erneutes Umkristallisieren
aus Aceton ergab das analysenreine 25-Methylcholest-
5-en-3β,22-diol-3-acetat vom F. 185 bis 187°C.
C. 5 Vol.teile 5%ige Natriumhydroxidlösung wurden zu einer
Lösung von 1,0 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol-3-acetat
in 20 Vol.teilen Ethanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch
wurde 1½ Std. am Rückfluß erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch
wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit wenig Wasser
versetzt. Nach dem Abkühlen fiel das 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol
in zwei Fraktionen an. Durch Umkristallisieren
aus Ethanol wurde die reine Verbindung vom F. 187 bis 191°C
erhalten.
0,1 Teile Tosylsäurehydrat wurde zu einer Lösung von 2,5 Teilen 6b-Methoxy-
25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholestan-22-ol (aus Beispiel 1A) in 60 Vol.teilen
Dioxan und 20 Vol.teilen Wasser zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wurde 5 Std. auf dem Dampfbad erhitzt. Dann
wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Lösung
wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und man
erhielt ein Öl, das beim Verreiben mit Ethanol ein festes
Produkt ergab. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem
Ethanol wurde das reine 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol
vom F. 191 bis 193°C erhalten.
Zu 1,6 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol in 25 Vol.teilen
Pyridin wurde 1,0 Teile Bernsteinsäureanhydrid zugesetzt, und das
Reaktionsgemisch wurde 18 Std. auf dem Dampfbad erhitzt. Zum
abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, und ein Öl
schied sich ab, welches sich beim Rühren verfestigte. Der Feststoff
wurde aus wäßrigem Ethanol und dann aus Ethylacetat/Hexan
umkristallisiert, dabei wurde das 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol-
3β-hemisuccinat vom F. 190 bis 193°C erhalten.
A. Zu 0,4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol-3β-acetat (aus Beispiel 1B),
die in 15 Vol.teilen Aceton von Raumtemperatur suspendiert
waren, wurden 0,35 Teile Jones-Reagenz zugesetzt, worauf
das Reaktionsgemisch 30 Min. gerührt wurde. Überschüssiges
Reagens wurde mit wenig Isopropanol zerstört, dann wurde das
Reaktionsgemisch vom unlöslichen Rückstand abdekantiert.
Beim Zusatz von Wasser zum Dekantat bildete sich ein Feststoff,
der gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert wurde. Dabei
erhielt man das 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-22-on-3b-acetat
vom F. 187 bis 187,5°C.
B. Zu 1,3 Teilen 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-22-on-3β-acetat
in 40 Vol.teilen Ethylenglycol werden 7,0 Teile Hydrazinhydrat
(65% Hydrazin) und 10 Vol.teile Ethanol zugegeben, dann wird
das Reaktionsgemisch 1 Std. am Rückfluß erhitzt, worauf es
homogen ist. 3,0 Teile Kaliumhydroxid-Pellets werden zugesetzt,
und die Lösung wird auf 190°C erhitzt und in Stickstoffatmosphäre
16 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Danach werden
weitere 3,0 Teile Natriumhydroxid zugegeben, worauf nochmals
24 Std. erhitzt wird. Zur abgekühlten Lösung wird Wasser zugegeben,
und der Niederschlag wird gesammelt. Er wird in einem
1 : 1-Äther/Pentan-Gemisch gelöst, und die Lösung wird durch einen
Kuchen aus Magnesiumsulfat filtriert. Das Lösungsmittel wird
aus dem Filtrat entfernt, und das feste Produkt wird aus Aceton
und dann aus Methonal umkristallisiert. Dabei erhält man das
25-Methylcholest-5-en-3β-ol vom F. 153 bis 156°C.
C. Zu 0,9 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3β-ol in 21 Vol.teilen
Pyridin werden 5,0 Vol.teile Acetanhydrid zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wird 16 Std. stehengelassen. Dann wird
Wasser zugesetzt, der Niederschlag wird gesammelt und aus
Methanol umkristallisiert, wobei man das 25-Methylcholest-
5-en-3β-ol-3β-acetat vom F. 146 bis 148°C erhält.
D. Zu 70 Vol.teilen Methylenchlorid, das 7,8 Teile Pyridin enthält,
werden in Stickstoffatmosphäre 5,0 Teile Chromoxid bei
Raumtemperatur portionsweise zugesetzt. Nach ½stündigem
Rühren der burgunderroten Lösung wird 1,0 Teile 25-Methylcholest-
5-en-3β-ol-3β-acetat in 5 Vol.teilen Methylenchlorid zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt.
Dann werden 3 Volumina Äther zum Reaktionsgemisch zugesetzt,
und die Lösung wird vom unlöslichen Rückstand abdekantiert.
Zur Lösung wird Fullererde zugesetzt, dann wird durch Diatomeenerde
filtriert. Das Filtrat wird mit 1 n-Salzsäure, dann mit
5%iger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter
Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man einen
öligen Rückstand erhält. Beim Umkristallisieren aus wenig
Wasser enthaltendem Ethanol erhält man das 3β-Hydroxy-25-
methylcholest-5-en-7-on-3β-acetat vom F. 183 bis 186°C.
E. Zu 0,48 Teilen 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3β-acetat
in 40 Vol.teilen Ethanol werden 4,0 Vol.teile 5%ige Natriumbicarbonatlösung
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Std.
am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit
wenig Essigsäure neutralisiert, dann erfolgt Zusatz von 50 Vol.teilen
Wasser, worauf sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag
wird gesammelt und an Woelm-Silicagel unter Eluieren
mit Ethylacetat in Benzol chromatographiert. Beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Ethanol erhält man das 3b-Hydroxy-25-methyl-
cholest-5-en-7-on vom F. 176 bis 178°C.
Zu 0,2 Teilen 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on in 6 Vol.teilen
Pyridin werden 0,5 Teile Bernsteinsäureanhydrid zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird 18 Std. auf dem Dampfbad
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugesetzt, und anschließend
erfolgt Zusatz von 1 n-Salzsäure. Der Feststoff wird gesammelt
und in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit 1 n-Salzsäure und
gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Das Lösungsmittel wird entfernt,
und das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, dabei
erhält man das 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3β-hemisuccinat
vom F. 211 bis 212°C.
A. Zu einer Lösung von 4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol
in 25 Teilen Pyridin wurde eine Lösung von 2 Teilen
3-Methoxy-3-oxopropanoylchlorid in 5 Teilen Pyridin zugegeben.
Das resultierende Gemisch wurde 3 Std. bei 90 bis
95°C gerührt und dann mit einer gleichen Volumenmenge Wasser
verdünnt. Dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, der
Extrakt wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure und Wasser
gewaschen, und durch Vakuumdestillation wurde das Lösungsmittel
abgestreift. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen,
die Methylbenzollösung wurde an Silicagel chromatographiert
unter Verwendung von Methylbenzol und Gemischen aus Methylbenzol
und steigenden Mengen Ethylacetat zur Entwicklung. Aus
den durch Dünnschichtenchromatographie ausgewählten und durch
Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreiten Eluaten wurden
das 25-Methyleholest-5-en-3β,22-diol-3-(3-methoxy-3-oxopropanoat)
und -3-22-bis(3-methoxy-3-oxopropanoat) als Rückstände
isoliert (der weniger polare Diester wurde zuerst eluiert).
B. Ein Gemisch aus 4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-34β,22-diol-
3,22-bis(3-methoxy-3-oxopropanoat), 12 Teilen Lithiumiodid
und 30 Teilen 2,6-Dimethylpyridin wurde unter Rühren über
Nacht unter Rückfluß gekocht, worauf eine gleiche Volumenmenge
Wasser zugegeben wurde. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese
Weise wurde das 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol-3-(hydrogenpropandioat)
isoliert.
A. Zu einer Lösung von 4 Teilen 3β-Hydroxy-25-methylcholest-
5-en-7-on in 25 Teilen Pyridin wurde eine Lösung von
2 Teilen 3-Methoxy-3-oxopropanoylchlorid in 5 Teilen zugegeben.
Das resultierende Gemisch wurde 3 Std. bei 90 bis 95°C
gerührt und dann mit der gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt.
Danach wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde
nacheinander mit 5%iger Salzsäure und Wasser gewaschen und
dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Als
Rückstand wurde das 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3-
(3-methoxy-3-oxopropanoat) erhalten.
B. Ein Gemisch aus 4 Teilen 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-
en-7-on-3-(3-methoxy-3-oxopropanoat), 12 Teilen Lithiumiodid
und 30 Teilen 2,6-Dimethylpyridin wurde unter Rühren
über Nacht am Rückfluß gekocht, dann wurde eine gleiche Volumenmenge
Wasser zugegeben, und der sich bildende feste Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Auf diese Weise wurde das 3β-Hydroxy-25-methyl
cholest-5-en-7-on-3-(3-hydrogenpropandioat) isoliert.
Auf folgende Weise wurden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt,
wobei die Mengen auf 1000 Tabletten, Kapseln,
Suppositorien oder parenterale Produkte bezogen sind.
500 g eines Wirkstoffs, zum Beispiel 25-Methylcholest-5-en-
3b,22-diol, wurden mit 265 g Lactose, 200 g Maisstärke und
30 g Polyvinylpyrrolidon vereinigt, sorgfältig gemischt und
durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Das
Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Horden
ausgebreitet und 16 Std. bei 49°C getrocknet. Das getrocknete
Granulat wurde erneut gesiebt, die Körnchen wurden sorgfältig
mit 5 g Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wurde zu
Tabletten entsprechender Größe verpreßt. Auf diese Weise
wurden 1000 Tabletten mit 500 mg Wirkstoff/Tablette hergestellt.
500 g 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol wurden sorgfältig mit
87,5 g Maisstärke und 87,5 g Lactose vermischt, durch ein Sieb
von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt.
Dann wurden 75 g Talkum zugesetzt, und das Gemisch wurde sorgfältig
gemischt und von Hand oder maschinell in harte Gelatinekapseln
der Größe 00 in einer Menge von 750 mg/Kapsel eingefüllt.
Dabei wurde ein Produkt mit 500 mg Wirkstoff/Kapsel erhalten.
500 g Kakaobutter werden in einem Wasser- oder Dampfbad
(zum Vermeiden lokaler Überhitzung) geschmolzen, dann werden
500 g 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol in der Schmelze emulgiert
oder suspendiert. Schließlich wird die Masse in chromplattierte,
gekühlte Metallformen gegossen, worin sich die
Suppositorien schnell verfestigen. Man erhält auf diese Weise
1000 Suppositorien mit 500 mg Wirkstoff pro Stück.
10 g 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol werden in 1000 ml
Ethylalkohol gelöst, und mit Sesamöl wird ein Gesamtvolumen
von 5000 ml hergestellt. Das Gemisch wird filtriert und
in Ampullen eingefüllt, die verschlossen werden. Die Ampullen
werden auf geeignete Weise sterilisiert. Man erhält
so 1000 Ampullen mit einer Konzentration von 10 mg Wirkstoff
pro 5 ml.
Claims (7)
1. 25-Alkylcholesterin-derivate der allgemeinen Formel
worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff oder einen Rest der Formel
worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet,
Y den Methylen- oder Carbonylrest, wobei, wenn Y der
Carbonylrest ist, R₁ Wasserstoff bedeutet, und wenn
Y der Methylenrest ist, R₁ den Rest-OX bedeutet, worin
X Wasserstoff oder ein Rest der Formel
ist, worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet,
und die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.
2. 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol.
3. 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol-3β-hemisuccinat.
4. 25-Methylcholest-5-en-3β,22-diol-3-(hydrogenpropandioat).
5. 3β-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3β-hemisuccinat.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Wasser in Gegenwart von Tosylsäurehydrat umsetzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
- (b) eine Verbindung der Formel worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff oder einen Rest der Formel worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, darstellen, mit Lithiumjodid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X′ Wasserstoff oder einen Rest der Formel worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, darstellt und, falls X′ einen Rest der Formel bedeutet, gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat in wäßrigem Alkohol erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X′ einen Rest der Formel darstellt,
- (c) eine Verbindung der Formel worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Natriumhydroxid in wäßrigem Alkohol am Rückfluß erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls anschließend mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R einen Rest der Formel darstellt, worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet,
- (d) eine Verbindung der Formel worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ Wasserstoff darstellen, mit Natriumbicarbonat in wäßrigem Alkohol am Rückfluß erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls anschließend mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder
- (e) eine Verbindung der Formel worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff und Z einen Rest der Formel worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, darstellen, mit Lithiumjodid in Gegenwart von Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel worin R₂ und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R einen Rest der Formel darstellt, worin n eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet.
7. Pharmazeutische oder tiermedizinische Zubereitungen, enthaltend
ein oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche
1 bis 5.
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