DE2837414A1

DE2837414A1 - 25-alkylcholesterin-derivate

Info

Publication number: DE2837414A1
Application number: DE19782837414
Authority: DE
Inventors: Robert John Chorvat
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1977-08-29
Filing date: 1978-08-28
Publication date: 1979-03-08
Also published as: CH643566A5; IT7850879A0; ES472877A1; JPS5448751A; FR2401935A1; CA1113086A; GB2009180B; AU520334B2; IT1106121B; GB2009180A; DE2837414C2; AU3931878A; JPS6259720B2; FR2401935B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von 25-Alkylcholesterin-derivatender Formel

CH,

worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

Il

HO-C

Il c —

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, Y den Methylen- oder Carbonylrest, wobei, wenn Y der Carbonylrest ist, R₁ Wasserstoff bedeutet und wenn Y der Methylenrest ist, R, den Rest-OX bedeutet, worin X Wasserstoff, ein Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel

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ίί

HO-C

ff

-CE₉ i~C —

£· TL

ist, worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.

Eine Ausführungsform der Erfindung besteht in Verbindungen der Formel

CH.

worin Rp .einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und X Wasserstoff, Alkanoylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel .

HO-C-f-CH~

Il c —

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht aus Verbindungen der Formell

CH-

RO

worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff, R Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 2 bis 7

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■ - - 13 - ι"-

KoIileiLSfcoffatojrien oder einen Best der Formel

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die Wellenlinie E- oder S-Stereokonfiguration darstellen.

Die erfindungsgefflässen Verbindungen sind brauchbar aufgrund wertvoller pharmakologiseher Eigenschaften. So inhibieren sie zum Beispiel die Aktivität von B-Hydroxy-ß-methylglutaryl-Goenzym A {HMG-CoA)-Heduktase_i einem Enzym, das die Geschwindigkeit der Cholesterinsynthese in der Säugetierleber steuert (eine der beiden Hauptquellen für Serum-Cholesterin).

Ein wesentlicher Risikofaktor bei der Entwicklung atherosklerotischer Krankheiten und damit verbundener klinischer Zustände ist die Menge des zirkulierenden Serum-Cholesterins. Mit einem Anstieg des Gesamt-Serumcholesterins über l8o mg/ml nimmt auch das Risiko von Atherosklerose zu. Die Lipoproteine niedriger Dichte, die cholesterinreich sind, stellen den hauptsächlichen Träger für Cholesterin dar, das in Geweben abgelagert wird.

Die Hauptmenge des arteriellen Cholesterinsbei atherosklerotischen Patienten scheint endogenen Ursprungs zu sein. Eine Verminderung der Geschwindigkeit der Cholesterin-Biosynthese führt zu einer Senkung der Serum-Cholesterinspiegel. Die geschwindigkeit sbegrenzende Stufe bei der Biosynthese von Cholesterin ist die enzymatische Reduktion des ß-Hydroxy-ß-methylglutgtryl-CoA . (HMG-CoA) zu Mevalonsäure (MVA) durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase. Die Regulierung der Cholesterin-Bftosynthese durch Unterdrückung der Aktivität der HMG-CoA-Reduktase führt daher zu einer Senkung des Serum-Cholesterinspiegels.

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ORiGiNAL INSPECTED

Die erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die Aktivität der HMG-Reduktase. Diese Wirksamkeit ist besonders nützlich bei der Bekämpfung von Typ-II-Hypercholesterinämie, einer Erbkrankheit j die durch autosomaljdoininante Mutation einer einzigen Genstelle verursacht wird (Brown und Goldstein, S. 191, 150 (1976)).

Die Verminderung der Aktivität von HMG-CoA-Reduktase durch die erfindungsgemässen Verbindungen wird wie folgt demonstriert:

männliche Charles River-Ratten des CD-Stamms von anfangs 180 bis 250 g Gewicht werden mit üblicher Laboratoriumsnahrung gefüttert. Die Ratten werden 3 bis 6 Tage in einem Raum mit umgekehrtem Bleuchtungszyklus gehalten. 20,25-Diazacholesterin wird insgesamt 6 Tage in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (IG) verabreicht. An den letzten drei Tagen wird die Testverbindung zusammen mit dem 20,25-Diazacholesterin gegeben. Beide Verbindungen werden am letzten Tag zwei Stunden vor dem Test verabreicht. Die Ratten werden mit Ä'ther anästhetisiert und getötet, dann werden die Lebern entnommen. Nach Homogenisierung werden die Lebermikrosomen durch Differentialzentrifugierung gesammelt. Die Lebermikrosomen werden als Quelle für die HMG-CoA-Reduktase eingesetzt. Die Versuchsanordnung im einzelnen wurde von L.W. White und H. Rudney, Biochemistry 9± 2713 (1970); Brown et al., J. Biol. Chem. 248, 4731 (1973) und C. A. Edwards, Biochem. Biophys. Acta 409, 39 (1975) be-

r 14 ~t schrieben. Die prozentuale Veränderung der Bildung von/_ cl-

Γ 14 1
Mevalonsäure aus I Cj-HMG CoA wird als Maß der Enzymaktivität bei den behandelten Gruppen gegenüber den Vergleichsgruppen verwendet. Zeigen die behandelten Gruppen geringere Aktivität, und ist die Verminderung bei P^O, 05 statistisch signifikant, so wird die Verbindung als aktiv betrachtet.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen 25-Methylcholest-5-en-3J3,22-diol und 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on erwiesen sich in obigem Test in Dosen von 5 mg/kg (IG) als wirksam. Die entsprechenden Verbindungen der natürlichen Reihe,ohne 25-Methylgruppe, das heisst das Cholest-5-en-3ß,22-diol und Jß-Hydroxycholest-S-en^-on, waren beide in obigem Test bei Dosen von 30 mg/kg (IG) und (SC) inaktiv. Die Erklärung für die unterschiedliche biologische Aktivität der synthetischen gegenüber den natürlichen Reihen geht vermutlich zurück auf die unterschiedliche Abbaugeschwindigkeit der beiden Reihen, vergleiche Counsell et al., J. of Lipid Research, l8, Nr. 1, 24-31 (1977). Diese Ergebnisse sind überraschend im Hinblick auf die Arbeiten von M. S. Brown und J.L. Goldstein, J. of Biol.Chem, 249, Nr. 22_; 7306-731²I-, 7308 (197²O, wonach die Addition einer Methyl- oder Ethylgruppe an die Stellung 24 des Cholesterins die inhibierende Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase spürbar herabsetzt.

Die Verbindung 25-Methylcholest-5-en-3ßrol-3ß-acetat gemäss vorliegender Erfindung wurde von Eiser, W. et al.,, Mol.Crys. und Liq. Crys. 13, 255-270 (1971) beschrieben. In diesem Artikel wird das mesomorphe Verhalten abgewandelter Cholesterine beschrieben, wogegen kein Hinweis auf eine pharmazeutische Brauchbarkeit oder pharmazeutische Präparate gemacht wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in bekannter Weise mit pharmazeutisch zulässigen Trägern zu neuen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, Die Wirkstoffkonzentration in derartigen Zubereitungen ist nicht kritisch, beträgt jedoch vorzugsweise 1 bis 80 %* Diese Zubereitungen können oral verabreicht werden, wobei zweckmässige Formen zur derartigen Verabreichung unter anderen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen und Sirups sind. Pharma-

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zeutisch zulässige Träger sind zum Beispiel GeIatinekapseln, Zucker wie Lactose oder Rohrzucker, Stärken wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methyleelluilose oder Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talkum, Caleiußiphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricaleiumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi acacia, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat, Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Theobromaöl, Wasser, Agar, Alginsäure und Benzylalkohol und andere nicht-toxische und verträgliche, in pharmazeutischen Formulierungen übliche Substanzen.

Ausser der angegebenen Brauchbarkeit, können die erfindungsgemässen Verbindungen auch verwendet werden als Antiprotozoen-Mittel, insbesondere als Mittel gegen Trichomonas vaginalis.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden aus dem 6ß-Methoxy- >i,5-cyclo-5o4-23,24-bisnorcholan-22-al ^"Steroids, 15, (1970)7 der Formel

H₃C

CHO

OCE,

hergestellt. Das 6ß-Methoxy-^_c/_/,5-cyclo-5flL-23,24-bisnacholan-22-al wird alkyliert unter Addition eines 3,3-Dimethylalkyl-

magnesiumhalogenids der Formel \ ^CH3

ι I

X-Mg-CH₂-CH₂-C-R₂

i I

CH,

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worin. Ji -eiii Halogen und R₂ einen Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Der resultierende i-Steroidalkohol der Formel

OH

CH-

II

OCH

wird durch Erhitzen in wässrigem Dioxan mit einer Säure wie 4-Methylbenzolsulfonsäuremonohydrat umgelagert, wobei man ein erfindungsgemasses Diol der Formel

HoC

CH,

III

HO

erhält.

Erhitzt man eine Verbindung der Formel II mit einer Alkancarbonsäure, so erhält man einen erfindungsgemassen 3-Ester der Formel

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2837AU

IV

während man beim Erhitzen einer Verbindung der Formel III in Pyridin mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder -chlorid ein erfindungsgemässes Estergemisch der Formeln

VI

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erhält, das durch Chromatographieren an Silicagel unter Eluieren mit Methylbenzol und ,Gemischen aus Methylbenzol und steigenden Mengen Ethylacetat zerlegt werden kann. Erhitzt man eine Verbindung der Formel III in Pyridin mit einem Methyl—-i-chlor-H-oxoalkanoat, so erhält man ein Gemisch aus Estern der Formeln

O O

II Il
CH₃OC-alkylen -CO

H₃C

O O.

Il · Il

CH₃OC-alkylen -CO

VII

CH₃

O-ti
alkylen -COCH₃

VIII

das ebenfalls, wie vorstehend beschrieben., durch Chromatographieren an Silicagel zerlegt werden kann. Erhitzt man einen Ester der Formel VIIoder Vlllmit Lithiumiodid in Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin, so erhält man einen erfindungsgemässen Ester der Formel

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CH-

HOC-alkyleru -

IX if ■ '

ftlkylenn-CQH 9=0

0 . 0

Il f!

HOC-alkylen .-CO

Erhitzt man eine Verbindung der Formel VI oder X mit Natriumbicarbonat in wässrigem Ethanol, so erhält man einen erfindungsgemässen 22-Ester der Formel

i OZ

CH,

XI

worin Z einen 1-Oxoalkyl- bzw.-ß-Carboxy-1-oxoalkylrest bedeutet. Schliesslieh erhält man beim Erhitzen einer Verbindung der Formel IX in Pyridin mit einem Alkanearbonsäureanhydrid oder -Chlorid einen erfindungsgemässen Mischester der Formel

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2837AH

, ο ο

¹ « Ii

. fiOC-alkylen-i-CO

Als Ausnahme zu obigem Verfahren wird eine "Verbindung der Formel XX, bei welcher der veresternde Rest ein 3-Carboxy-1-oxopropylrest ist, vorrzugsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III mit Butandisäureanhydrid in iyridin erhitzt. In sämtlichen Formeln I bis XII bedeutet Rp einen Alkylrest, vorzugsweise mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, und die Wellenlinie bedeutet R- oder S-Stereokonfiguration.

Die Alkylierung der Verbindung der Formel I kann auch gegebenenfalls durch Addition eines 3,3-Dimethylalkyltriphenylphosphoniumxodids erfolgen, wobei man eine Verbindung der Formel

OCH-

erhält, die bei der Hydrierung über 5 Verbindung der Formel

XIII

Palladium/Kohle eine

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OCH-

XIV

ergibt. Letztere kann umgelagert werden durch Erhitzen mit einer Alkancarbonsäure, wobei man Verbindungen der Formel

alkyl—CO

CH.

XV

erhält, die beim Kontakt mit Chromoxid und Pyridin in Methylenchlorid unter Stickstoff die erfindungsgemasse 7-Ketoverbindung der Formel

alkyl— CO

XVI

ergeben.

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28374H:

Erhitzt man einen Ester der Formel XVI mit Natriumbicarbonat in wäßrigem Ethanol, so erhält man die entsprechende ;5ß-Hydroxyverbindung gemäss vorliegender Erfindung, die die Formel

CH3

ι ·

H β—ic»—"CH₂CH₂CH₂C R

CHo

XVII

besitzt.

Erhitzt man eine Verbindung der Formel XVII in Pyridin mit einem Methyl—^--chlor-^-oxoallcanoat und den dabei resultierenden Mischester der Formel

O . O

11 Ii

CH₃OC-alkylen,--CO

XVIII ·

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mit Lithiumiodid in Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin, so erhält man einen erfindungsgemässen Ester der Formel

CH,

O ο

H Ii

HOC-alkylen «-CO

XIX

Als Ausnahme zu obigem Verfahren wird eine Verbindung der Formel XIX, worin der veresternde Rest der jJ-Carboxy-l-oxopropylrest ist, vorzugsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XVII mit Butandisaureanhydrid in Pyridin erhitzt.

In obigen Formeln XIII bis XIX bedeutet Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Wellenlinie bedeutet R- oder S-Stereokonfiguration.

In den folgenden Beispielen beziehen sich Materialmengen auf Gewichtsteile, falls nicht Volumenteile speziell genannt werden. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.

Beispiel 1

50 Vol.teile 1,35-molare 3,3-Dimethylbutylmagnesiumchloridlösung werden zu einer Lösung von Y3,4 Teilen 6ß-Methoxyj5aL5-cyclo-5d^23,24-bisnoreholan-22-al in 100 Vol.teilen Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0 bis 5 ⁰C zugetropft.

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Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 100 Vol.teile gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Zum hydrolysierten Reaktionsgemisch werden sodann 100 Vol. teile Ä'ther zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit einer weiteren Portion Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das 6ß-Methoxy-25-methyl-3cjli5-cyclo-5i^-cholestan-22-ol als öl, das in dieser rohen Form bei den folgenden Reaktionen eingesetzt wurde.

Beispiel 2

17>2 Teile der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurden zu 75 Vol.teilen Eisessig zugesetzt und 3 Std. auf einem Dampfbad erhitzt. Das'Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 300 Vol.teilen Wasser versetzt, wobei ein öliger Feststoff entstand. Dieser ölige Feststoff wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden mit 5 $iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis der wässrige Extrakt basisch blieb. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das feste Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei zwei Fraktionen erhalten wurden. Durch Chromatographieren der Mutterlaugen wurde eine weitere Produktfraktion gewonnen. Erneutes Umkristallisieren aus Aceton ergab das analysenreine 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-j5-acetat vom F. I85 bis 187 C.

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Beispiel 3

0,1 Teil Tosylsäurehydrat wurde zu einer Lösung von 2,5 Teilen 6ß-Methoxy-25-methyl-3₀(,,5-cyclo-5oi_rcholestan-22-ol ⁱⁿ 6° Vol. teilen Dioxan und 20 Vol.teilen Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Std. auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wurde Wasser-zum Reaktionsgemisch zugesetzt und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und man erhielt ein öl, das beim Verreiben mit Ethanol ein festes Produkt ergab. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol wurde das reine 25-Methylcholest-5-en-j5ß,22-diol vom F. 191 bis 193 °C erhalten. 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol wurde auch auf folgende Weise hergestellt: 5 Vol.teile 5 $ige Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,0 Teil 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-\5-acetat in 20 Vol.teilen Ethanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Std. am Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit wenig Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen fiel das Produkt in zwei Fraktionen an. Durch Umkristallisieren aus Ethanol wurde die reine Verbindung vom F. I87 bis I9I °C erhalten.

Beispiel

Zu 1,6 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol in 25 Vol.teilen Pyridin wurde 1,0 Teil Berns Ans äureanhydr id zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde l8 Std. auf dem Dampfbad erhitzt. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und ein öl schied sich ab, welches sich beim Rühren verfestigte. Der Feststoff wurde aus wässrigem Ethanol und dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, dabei wurde das 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol 3ß-hemisuccinat vom F. I90 bis 193 °C erhalten.

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Beispiel 5

Zu 2,5 Teilen 25-Methylcholest-5-en-;5ß,22-diol-;5ß-aceta.t ■ in 20 Vol.teilen Pyridin wurden 10 "Vol.teile Acetanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Gemisch auf dem Dampfbad 1 Std. erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 200 Vol. teile Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben. Der sich bildende Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, dabei wurde das 25-Methyleholest-5-en-3ß,22-diol-;5ß,22-diacetat vom P. 175 bis 177 °C erhalten.

Beispiel 6

Zu 200 Vol.teilen Methylenchlorid, das 15,8 Teile Pyridin enthielt, wurden in Stickstoffatmosphäre portionsweise bei Raumtemperatur 10 Teile Chromsäure (vorgängig über Phosphorpentoxid getrocknet) zugegeben. Die burgunderrote Lösung wurde 350 Min. gerührt, dann wurden 2,7 Teile 25-Methylcholest-5-en-5ß,22-diol-3ß,22-diacetat in 15 Vol.teilen Methylenchlorid rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann vom unlöslichen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wurde mehrmals mit A'ther gewaschen, die Äther-Waschlösungen wurden mit dem Dekantat vereinigt. Diese Ä'therlösung wurde mit "Plorex" behandelt und durch . Diatomeenerde filtriert. Das Piltrat wurde mit 1 n-Salzsäure und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der rohe Peststoff wurde aus Ethanol umkristallisierfc. Dabei wurde das reine JB,22-Dihydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3ß,22-diacetat vom P. 260 bis 262 °C erhalten.

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Beispiel J

Zu 1,3 Teilen 3ß,22-Dihydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3ß,22-diacetat in 1J50 Vol. teilen Ethanol wurden IjJ Vol. teile 5 #ige Natriumbicarbonatlosung zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch 21/2 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die orangefarbene Lösung mit wenig Essigsäure angesäuert und mit 200 Vol.teilen Wasser versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde aus Ethanol in zwei Fraktionen umkristallisiert. Diese wurden vereinigt und zweimal aus Äther/Hexan umkristallisiert, dabei wurde das 3ß*22-Dihydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-22-acetat vom F. 217 bis 218 °C erhalten.

Beispiel 8

5,0 Vol.teile 5 $ige Natriumbicarbonatlosung wurden zu 50 Vol. teilen Ethanol zugegeben, das 1,0 Teil 25-MethyIcholest-5-en-3ß,22-diol-3ßi22-diacetat enthielt, dann wurde das Gemisch 2 1/2 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von Wasser wurde das feste Produkt gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, dabei erhielt jnan das 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-22-acetat vom F. 210 bis 211,5 °C.

Beispiel 9

Zu 0,4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-3ß-acetat, die in 15 Vol.teilen Aceton von Raumtemperatur suspendiert waren, wurden 0,35 Teile Jones-Reagenz zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Min. gerührt wurde. Überschüssiges Reagens wurde mit wenig Isopropanol zerstört, dann wurde das Reaktionsgemisch vom unlöslichen Rückstand abdekantiert. Beim Zusatz von Wasser zum Dekantat bildete sich ein Feststoff, der gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man das 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-22-on-3ß-aeetat vom F. 187 bis 187,5 ⁰C.

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Beispiel 10

Zu 1,3 Teilen 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-22-on-3ß-acetat in 40 YoI*teilen Ethylenglycol werden 7>0 Teile_#Hydrazinhydrat (65 % Hydrazin) und 10 Vol.teile Ethanol zugegeben, dann wird das Reaktionsgemiseh 1 Std. am Rückfluss erhitzt, worauf es homogen ist. 3,0 Teile Kaliumhydroxid-Pellets werden zugesetzt und die Lösung wird auf 190 ⁰C erhitzt und in Stickstoffatmosphäre l6 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Danach werden weitere j5.»0 Teile Natriumhydroxid zugegeben, worauf nochmals 2h Std. erhitzt wird. Zur abgekühlten Lösung wird Wasser zugegeben und der Niederschlag wird gesammelt. Er wird in einem l:l-£ther/Pentan-Gemisch gelöst und die Lösung wird durch einen Kuchen aus Magnesiumsulfat filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Piltrat entfernt und das feste Produkt wird aus Aceton und dann aus Methonal umkristallisiert. Dabei erhält man das 25-Methyleholest-5-en-3ß-ol vom P. 153 bis 156. °C.

Beispiel 11

Zu 0,9 Teilen 25-Methyleholest-5-en-3ß-ol in 12 Vol.teilen Pyridin werden 5*0 Vol.teile Acetanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird l6 Std. stehengelassen. Dann wird Wasser zugesetzt, der Niederschlag wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 25-MethyIcholest-5-en-3ß-ol-3ß-acetat vom P. 146 bis 148 ⁰C erhält.

Beispiel 12

Zu 70 Vol.teilen Methylenchlorid, das 7,8 Teile Pyridin enthält, werden in Stickstoffatmosphäre 5,0 Teile Chromoxid bei Raumtemperatur portionsweise zugesetzt. Nach l/2stündigem Rühren der burgunderroten Lösung wird 1,0 Teil 25 Methylcholest-5-en-j5ß-ol-3ß-acetat in 5 Vol. teilen Methylenchlorid zugegeben

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land das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt. Dann werden 3 Volumina Äther zum Reaktionsgeir.isch zugesetzt und die Lösung wird vom unlöslichen Rückstand abdekantiert. Zur Lösung wird "Plorex" zugesetzt* dann wird durch Diatomeenerde filtriert. Das Piltrat wird mit 1 η-Salzsäure, dann mit 5 /Siger Natriumbicarbonatlösung und danach mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Beim Umkristallisieren aus wenig Wasser enthaltendem Ethanol erhält man das 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-j5ß-acetat vom P. 183 bis I86 ⁰C.

Beispiel

Zu 0,48 Teilen 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3ß-acetat in 40 Vol.teilen Ethanol werden 4,0 Vol.teile 5 $ige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Base mit wenig Essigsäure neutralisiert, dann erfolgt Zusatz von 50 Vol. teilen Wasser, worauf sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird gesammelt und an Woelm-Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat in Benzol chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Ethanol erhält man das 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on vom P. 176 bis 178 ⁰C.

Beispiel 14

Zu 0,2 Teilen 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on in 6 Vol. teilen Pyridin werden 0,5 Teile Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird l8 Std. auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird V/asser zugesetzt und anschliessend erfolgt Zusatz von 1 η-Salzsäure. Der Feststoff wird gesammelt und in Ä'ther gelöst. Die Ätherlösung wird mit 1 η-Salzsäure und

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gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3ßhemisuccinat vom F. 211 bis 212 ⁰C.

Beispiel 15

Zu 7.» 8 Teilen ^i^-Dimethylbutyltriphenyl-phosphoniumiodid in 75 Vol.teilen Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 9,4 Vol.teile einer 1,75-molaren Phenyllithiumlösung im Verlauf von 5 Min. zugegeben, dann wird die orange-rote Lösung bei Raumtemperatur 15 Min. gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf -70 ⁰C erfolgt Zusatz von 4,0 Teilen 6ß-Methoxy-3c6,5-cyclo-5.36-25,24-b!snorcholan-22-al in 25 Vol. teilen Tetrahydrofuran im Verlauf von 5 Min., dann wird das Reaktionsgemisch bei -70 ⁰C 30 Min. gerührt, anschliessend wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach erfolgt Zusatz von gesättigter Ammoniumchloridlösung und anschliessend von Äther, danach werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit weiterem Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfatlösung getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das in Pentan aufgenommen wird und nach mehrminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Piltratvolumen wird auf die Hälfte verringert und der .erneut entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Dieser Niederschlag besteht aus Triphenylphosphinoxid. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Piltrat erhält man das 6ß-Methoxy-25-methyl-j5Q(#5-cyclo-5ö&· cholest-22-en als öl, das in roher Form für die weiteren Umsetzungen verwendet wurde.

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Beispiel l6

4,8 Teile 6ß-Methoxy-25-methyl-3n£,5-cyclo-5c£-cholest-22-en in 200 Vol.teilen Ethanol, wurden bei 2,45 kg/cm und Raumtemperatur über 4,8 Teilen 5 % Palladium/Kohle hydriert bis zum Verbrauch von 1 Äquivalent Wasserstoff. Der Katalysator wurde abfiltriert und nach Entfernung des Lösungsmittels aus dem Piltrat erhielt man das 6ß-Methoxy-25-methyl->£, 5-cyclo-

Beispiel 17

4,3 Teile rohes 6ß-Methoxy-25-methyl-3<£,5-cyclo-5c«i-cholestan in J>0 Vol. teilen Eisessig wurden 2 Std. auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wurden zur Lösung 3>0 Teile Methanol zugegeben, und nach dem Abkühlen wurde ein kristallines Produkt erhalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt aus Äther/Methanol umkristallisiert, dabei erhielt man das reine 25-Methylcholest-5-en-3ß-ol-3ß-acetat vom P. 152 bis 153 °C.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol in 25 Teilen Pyridin wurde eine Lösung von 1 Teil Acetylchlorid in 5 Teilen Pyridin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ä'ther extrahiert, der Extrakt wurde nacheinander mit 5 #iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, anschliessend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgestreift. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen und die Methylbenzollösung wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylbenzol und Gemischen aus Methylbenzol und steigenden Mengen Ethylacetat zur Entwicklung. Aus den dünn-

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2837AU

schichtenchromatgraphiseh ausgewählten und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreiten Eluaten wurden 25-Methylcholest-5-en-3B_J22-diol-3-acetat und 25-Methyleholest-5-en-5ß>22-diol-5,22-diacetat als Rückstände isoliert, die nach dem Umkristallisieren aus Ethanol bei I85 bis 187 bzw. 175 bis 177 °C schmolzen (der weniger polare Diester wurde zuerst eluiert).

Beispiel I9

A. Zu einer Lösung von 4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-2ß,22-diol in 25 Teilen Pyridin wurde eine Lösung von 2 Teilen ^-Methoxy-jJ-oxopropanoylchlorid in 5 Teilen Pyridin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde J3 Std. bei 90 bis 95 °C gerührt und dann mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt. Dann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde nacheinander mit 5 #iger Salzsäure und Wasser gewaschen und durch Vakuumdestillation wurde das Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen, die Methylbenzollösung wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylbenzol und Gemischen aus Methylbenzol und steigenden Mengen Ethylacetat zur Entwicklung. Aus den durch Dünnschichtenchromatographie ausgewählten und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreiten Eluaten wurden das 25-Methyleholest-5-en-3-ß, 22-diol-3- O-methoxy-jS-oxopropanoat) und -3>22-bis(3-methoxy-;5-oxopropanoat) als Rückstände isoliert (der weniger polare Diester wurde zuerst eluiert).

B. Sin Gemisch aus 4 Teilen 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-3,22-bis(j5-methoxy-3-oxopropanoat), 12 Teilen Lithiumiodid und 30 Teilen 2,6-Dimethylpyridin wurde unter Rühren über Nacht unter Rückfluss gekocht, worauf eine gleiche Volumenmenge Wasser zugegeben wurde. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert,

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mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese · Weise wurde das 25-Methylcholest-5-en-3ß*22-diol-3-(hydrogenpropandioat) isoliert.

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 1 Teil 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-3ß-,hemisuccinat , 10 Teilen pyridin und 5 Teilen Acetanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt. Der sich bildende Feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise wurde das 25-Methylcholest-5-en-j5ß,22-diol-22-acetat-j5ß-hemisuccinat isoliert.

Beispiel 21

A. Zu einer Lösung von 4 Teilen 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on in 25 Teilen Pyridin wurde eine Lösung von

2 Teilen j5-Methoxy-3-oxopropanoylchlorid in 5 Teilen zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Std. bei 9o bis 95 ⁰C gerührt und dann mit der gleichen Volumenmenge Wasser verdünnt. Danach wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde nacheinander mit 5 ^iger Salzsäure und Wasser gewaschen und dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Als Rückstand wurde das 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3-(3-methoxy-3-oxopropanoat) erhalten.

B. Ein Gemisch aus 4 Teilen 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3-(3-methoxy-3-oxopropanoat), 12 Teilen Lithiumiodid und 30 Teilen 2, 6-Dimethylpyridin wurde unter Rühren

über Nacht am Rückfluss gekocht, dann wurde eine gleiche Volumenmenge Wasser zugegeben und der sich bildende feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft ge-

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trocknet. Auf diese Weise wurde das j5ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3>-(j5-hydrogenpropandioat) isoliert.

Beispiel 22

Auf folgende Weise wurden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt, wobei die Mengen auf 1 000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenterale Produkte bezogen sind.

Tabletten

500 g eines Wirkstoffs, zum Beispiel 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol, wurden mit 265 g Lactose, 200 g Maisstärke und 30 g Polyvinylpyrrolidon vereinigt, sorgfältig gemischt und durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert;auf Horden ausgebreitet und 16 Std. bei 49 °C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde erneut gesiebt, die Körnchen wurden sorgfältig" mit 5 g Magnesiumstsarat vermischt und das Gemisch wurde zu Tabletten entsprechender Grosse verpresst. Auf diese Weise wurden 1 000 Tabletten mit 500 mg Wirkstoff/Tablette hergestellt.

Kapseln

500 g 25-Methylcholest-5-en-j5ß, 22-diol wurden sorgfältig mife 87*5 g Maisstärke und 87*5 g Lactose vermascht, durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. Dann wurden 75 g Talkum zugesetzt und das Gemisch wurde sorgfältig gemischt und von Hand oder maschinell in harte Gelatinekapseln der Grosse 00 in einer Menge von 750 mg/Kapsel eingefüllt. Dabei wurde ein Produkt mit 500 mg Wirkstoff/Kapsel erhalten.

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Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemässen Verbindungen können Streckmittel verwendet werden. Hierzu gehören folgende:

Zucker wie Lactose, Rphrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in pharmazeutischen Formulierungen üblich sind.

Suppositorien

500 g Kakaobutter werden in einem Wasser- oder Dampfbad (zum Vermeiden lokaler Überhitzung) geschmolzen, dann werden 500 g 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schliesslich wird die Masse in chromplattierte, gekühlte Metallformen gegossen, worin sich die Suppositorien schnell verfestigen. Man erhält auf diese Weise 1 000 Suppositorien mit 500 mg Wirkstoff pro Stück.

Bei der Herstellung von Suppositorien aus erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Grundstoffe verwendet werden. Hierzu gehören:

Triglyceride von ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigtkettige gesättigt Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnussöltriglyceride von C-^-C^g-Fettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-

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40-stearat und Polyethylen-4-sorbitan-monostearate und Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen können wie Bienenwachs, Spermacet und dergleichen.

Parenterale Produkte

10 g 25-Methylcholest-5-en-j5ß,22-diol werden in 1 000 ml Ethylalkohol gelöst und mit Sesamöl wird ein Gesamtvolumen von 5 000 ml hergestellt. Das Gemisch wird filtriert und in Ampullen eingefüllt, die verschlossen werden. Die Ampullen werden auf geeignete Weise sterilisiert. Man erhält so 1 000 Ampullen mit einer Konzentration von 10 mg Wirkstoff pro 5 Ml·

Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Löslichkeitsvermittler verwendet werden. Hierzu gehören: Pflanzenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin, Formal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Ethanol.

Für: G. D. SearIe & Co.

Skokie, III·., V.St.A.

/ι I

Dp. J\ Wolff Rechtsanwalt

909810/0835

Claims

BEiI., & BEIL

RECHTSÄNWÄLffc

«233 flWflffURT AM MM 80 ■ « 7. AUS,

Patentansprüche:

28374Π

.1./ Verbindung der Formel

worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, R Viasserstoff oder einen Rest der Formel

worin η eine ganze Zahl von weniger als H bedeutet,

Y den Methylen- oder Carbonylrest, wobei, wenn Y der Carbonylrest ist, R-, Wasserstoff bedeutet, und wenn

Y der Methylenrest ist, R-, den Rest-OX bedeutet, worin X Wasserstoff oder ein Rest der Formel

! . ο ο

i Il Il .

j ^H0C ^hCH2 ^;n ^C

I- ■ ■

ist, worin η eine ganze Zahl von v/eniger als H bedeutet, und die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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28374H

CH,

R-

CH.

worin FU einen Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen und R und X Wasserstoff oder Reste der Formel

PIOC-

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.

Verbindung nach Anspruch 1 der Formel : ' R,

CH.

R,

^CH

worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff und R Wasserstoff oder einen Rest der

Formel

Il

HOC-

-CH₂-*

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die Wellenlinie R- oder S-Stereokonfiguration darstellen.

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4. 2 5-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol.

28374H

-diol-5. 25-Methylchoiest-5-en-5ß,22-3ß-hemisuccinat.

6. 25-Methylcholest-5-en-;5ß.>22-diol-3- (hydrogenpropandioat).

7· 3ß-Hydroxy-25-inethylcholest-5-en-7-on-3ß-hemisuccinat.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R-,

worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder einen Rest der Formel

I!

HOC-

Il

c —

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, Ύ den Methylen- oder Carbonylrest, wobei, wenn Y der Carbonylrest ist, R, Wasserstoff bedeutet, und wenn Y der Methylenrest ist, R-, einen Rest-OX bedeutet, worin X Viasserstoff oder ein Rest der Formel

Il

HOC-

JL *n

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28374H

ist, worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, und die Wellenlinie R- oder S-Stereoiconfiguration darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel

; OH

. CH.,

-R,

CH.

: OCH₃

worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Wasser in Gegenwart von Tosylsäurehydrat umsetzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

CH.

worin Rp die-vorstehend angegebene Bedeutung besitzt_; und gegebenenfalls mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter

Bildung von Verbindungen der Formel i ^- ' OH

CII.,

-R.

CH.

COOH

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worin Rp die vors teilend angegebene Bedeutung "besitzt,

(b)" eine Verbindung der Formel

CI

worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff oder einen Rest der Formel ' ,' - - O . ο

H ■ : II·

CH₃O-

-f CH₂

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet,

darstellen, mit Lithiumiodid in Gegenwart von Pyridin er-

/Bildiing von
hitzt unterverbinaungen der Formel

CH.

CH-

worin Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X¹ Wasserstoff oder einen Rest der Formel

O₀

. Il

HO-

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worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, darstellt und, falls X'einen Rest der Formel

>' · ο ο

Il Il

ι HO —C (- CH₂ -f- C

bedeutet, gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat in Wässrigem Alkohol erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

OX'

CH„

R,

j HO - ■

worin Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X' einen Rest der Formel

O O

HO-C-

:C —

darstellt,
(c) eine Verbindung der Formel

OH

I H ..CCO

CH,

R,

CH-

worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Natriumhydroxid in wässrigem Alkohol am Rückfluß

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28374U

erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

.CH.

^U3

worin R_? die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls anschiiessend mit einem geeigneten Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

OH

CH

CH.

worin PU die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R einen Rest der Formel

0.0

Il Il

^: HO-C t-CH--)- C

2 η

! ■

darstellt, worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet,

(d) eine Verbindung der Formel

Il

. H₃C C-Ö

CH-

^R2

CH,

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28374U

worin Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff darstellen, mit Na.fcri.uinbicarbonat in wässrigem Alkohol am Rückfluss erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

^Rl

CH.

CH.

worin R^ und

die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls anschliessend mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinylchlorid in Gegenwart von Pyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

CH.

CH.

worin R, und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

(e) eine Verbindung der Formel

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28374U

worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ■R, Wasserstoff und Z einen Rest der Formel

O O

: ii u '

HC-OC KGH₀-} C —

worin η eine ganze Zahl von weniger als 4 bedeutet, darstellen, mit Lithiumiodid in Gegenwart von iyridin, 2.₃ 6-BiIBethylpyridin oder 2,4,6-Trimethylpyridin erhitzt unter Bildung von Verbindungen der Formel

r^CH3

i — -^ -

^R2

I .

worin Rp und R, die vorstehend angegebene Bedeutung

besitzen und R-, einen Rest der Formel

Γ I! Il

¹ HOC KCH_n 4- C

darstellt, worin η eine ganze Zahl von weniger als bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 8 (Variante a) zur Herstellung von 25-Methylcholest-5-en-;3ß>22-diol, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ß-Methoxy-25-methyl->jt,5-cyclo-5oteholestan-22-ol mit Wasser in Gegenwart von Tosylsaurehydrat umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 8 (Variante c) zur Herstellung von 25-Methylcholest-5-en-.5ß, 22-diol, dadurch gekennzeichnet, dass man 25-Methylcholest-$-en-j5ß,22-diol-\3-acetat mit Natriumhydroxid in wässrigem Alkohol am Rückfluss erhitzt.

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28374H

11. Verfahren nach Anspruch 8, Variante a, zur Herstellung von 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-3ß-hemisuccinat, dadurch gekennzeichnet, dass man 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinylchlorid in Gegenwart von Py.ridin umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 8, Variante b, zur Herstellung von 25-Methylcholest-5-en-3ß,22-diol-3-(hydrogen-propandioat), dadurch gekennzeichnet, dass man 25-Methylcholest-

. 5-en-3ß,22-diol-3,22-bis(3-methoxy-3-oxopropanoat) mit Lithiumiodid in Gegenwart von Pyridin erhitzt.

13· Verfahren nach Anspruch , Variante d, zur Herstellung von 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on-3ß-hemisuccinat_J dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-on mit Bernsteinsäureanhydrid oder Succinylchlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.

14. Pharmazeutische oder tiermedizinische Zubereitungen, enthaltend ein oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7.

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