DE2836044C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Mikrokapseln mit einem biologisch abbaubaren Polymer als Außenschicht und einem Arzneimittel als Kernmaterial gemäß Patentanspruch 1. Gemäß Patentanspruch 2 wird Poly-D,L-Milchsäure als Polymer und Bromocriptin als Kernmaterial bevorzugt.

Gemäß Anspruch 3 werden gemäß den vorhergehenden Ansprüchen herstellbare, Bromocriptin enthaltende Mikrokapseln beansprucht.

Zur Herstellung der Mikrokapseln wird das bioabbaubare Polymerisat beispielsweise die Poly-D,L-Milchsäure in einem Lösungsmittel, worin das Kernmaterial unlöslich ist, gelöst und darin das Kernmaterial in Mikropartikelform dispergiert. Bei Temperaturen zwischen -40 und -100°C wird ein Phasentrennungsmittel zugefügt, wodurch das Polymerisat präzipitiert und die Partikel des Kernmaterials überzogen werden.

Wann die Temperatur des Systems auf -40 bis -100°C gebracht wird, ist nicht kritisch, so lange nur die Phasentrennung innerhalb dieses Temperaturbereiches stattfindet.

Unter "Phasentrennungsmittel" wird nicht nur ein Lösungsmittel verstanden, in dem Polymerisat und Kernmaterial nicht löslich sind, sondern auch ein polymeres Material, das mit dem Überzugspolymerisat und dem Kernmaterial unverträglich ist.

Die Bildung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln basiert auf Polymerphasentrennung. Wenn einer Polymerisatlösung, in der feste Kernmaterialteilchen dispergiert sind, ein Phasentrennungsmittel zugefügt wird, trennt sich das Polymerisat zuerst als flüssige Phase ab und präzipitiert danach auf die dispergierten Teilchen des Kernmaterials. Falls das Phasentrennungsmittel auch das Lösungsmittel ist, läßt eine weitere Zufügung des Phasentrennungsmittels den Überzug als eine Kapselwand, die das ganze Kernmaterial umgibt, aushärten. Im Fall, daß das Phasentrennungsmittel aus polymerem Material besteht, muß gleichzeitig oder anschließend ebenfalls ein Lösungsmittel zugefügt werden, welches die Oberfläche der Mikrokapseln härtet, wodurch ein Zusammenballen vermieden wird. Durch Anpassen der Verfahrensbedingungen können die überzogenen Kernmaterialteilchen in kontrollierter Weise entweder als separate Kapseln oder als größere Agglomerate ausfallen. Unerwünschte massive Vereinigung tritt auf, wenn Adhäsion und Zusammenkleben der Kapseln unkontrolliert und schlagartig verlaufen. Das Verfahren bei niedriger Temperatur läßt die Mikrokapseln genügend fest werden und verhindert dadurch unerwünschtes Zusammenballen.

Im Zusammenhang mit der Verwendungsart des Produktes werden manchmal zusammengeballte Mikrokapseln, die größer als die separaten Mikrokapseln sind, bevorzugt. Die Mikrokapseln sollen so groß sein, daß die Freigabe des Kernmaterials während einer gewissen Zeitspanne gewährleistet ist und sie trotzdem eine Injektionsnadel passieren können. In solchem Fall ist die bevorzugte Größe etwa 150 µ für eine Nr. 20 Standardnadel.

Für andere Verwendungsmöglichkeiten kann die Agglomeration so kontrolliert durchgeführt werden, daß Mikrokapseln größer oder kleiner als 150 µ gebildet werden.

Der Temperaturbereich für das Verfahren zur Herstellung der Mikrokapseln liegt zwischen -40 und -100°C, vorzugsweise zwischen -40 und -75°C, besonders zwischen -50 und -70°C. Die oberste Grenze wird durch das Bestreben bestimmt, eine massive Agglomeration zu vermeiden. Im allgemeinen besteht bei niedrigeren Temperaturen ein größerer Spielraum, ohne daß eine unerwünschte Agglomeration stattfindet. Die unterste Temperatur wird durch den Gefrierpunkt der Lösungsmittel oder des Lösungsmittelgemisches bestimmt.

Zweifach verkapselte Mikrokapseln können gemäß der Phasentrennungs­ methode bei niedriger Temperatur hergestellt werden, wenn vorgebildete Mikrokapseln, in einer Lösung des Polymerisats beispielsweise von Poly-D,L-Milchsäure dispergiert, als Kernmaterial verwendet werden. In manchen Fällen ist es erforderlich, vor der Zugabe der vorgebildeten Mikrokapseln die Polymerisatlösung auf -40° bis -100°C abzukühlen, ansonsten die Mikrokapseln in der Polymerisatlösung gelöst werden. Wenn die anfängliche Freigabegeschwindigkeit gedrosselt und die Freigabedauer verlängert werden muß, ist die zweifache Verkapselung eine nützliche Methode, da eine zusätzliche Schicht des Polymerisats beispielsweise von Poly-D,L-Milchsäure die Freigabe hemmt. Diese Methode kann sogar mehrere Male angewendet und damit eine mehrfache Verkapselung erreicht werden.

Als Lösungsmittel verwendet man in dem obigen Verfahren Toluol, Xylol, Chloroform, Methylendichlorid, Aceton, Aethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Hexafluorisopropanol und deren Gemische.

Das in dem Verfahren verwendete Phasentrennungsmittel soll flüchtig oder leicht durch Waschen mit einem anderen flüchtigen, für die Phasentrennung geeigneten Lösungsmittel entfernbar sein, einen Gefrierpunkt unter der Verfahrenstemperatur haben und bei dieser Temperatur mit dem Polymerisatlösungsmittel mischbar sein.

Das betreffende Phasentrennungsmittel kann non-polar sein, polare werden vorgezogen. Beispiele der non-polaren Phasentrennungsmittel sind die Alkankohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan oder Cycohexan. Beispiele der polaren Mittel sind Wasser, Alkohole, wie Isopropanol oder Isobutylalkohol, Aether, Polyalkohole, wie 1,2-Glykole, z. B. Propylenglykol oder 1,3-Glykole, wie Trimethylenglykol, oder Triole, wie Glycerin, oder auch Aether und Ester der Polyalkohole. Polyalkohole werden besonders bevorzugt zur Herstellung von Aggregaten mit größeren Durchmessern. Auch Fluorkohlenwasserstoffe sind geeignet.

Als Phasentrennungsmittel können ebenfalls Lösungsmittelgemische verwendet werden, beispielsweise wenn der Gefrierpunkt eines Lösungsmittels erniedrigt werden muß, damit bei sehr niedriger Temperatur gearbeitet werden kann, oder wenn das Kernmaterial im Phasentrennungsmittel für das Polymerisat eine gewisse Löslichkeit aufweist. So kann z. B. das non-polare Heptan zugefügt werden, um die Löslichkeit des Kernmaterials in Isopropanol zu vermindern. Dem Phasentrennungsmittel kann eine Komponete hinzugefügt werden, die die Mischbarkeit von Phasentrennungsmitteln und Polymerisatlösungsmitteln gewährleistet.

Ein Phasentrennungsmittel in Form eines Polymerisats, das sich nicht mit der Überzugspolymerisat und dem Kernmaterial verträgt, soll mit dem Lösungsmittel dieser beiden Komponenten mischbar sein. Vorzugsweise ist das polymere Phasentrennungsmittel auch mit dem Lösungsmittel mischbar, das für die Härtung verwendet wird, wodurch Spuren des polymeren Phasentrennungsmittels aus den Mikrokapseln entfernt werden können.

Verwendbare polymere Phasentrennungsmittel sind u. a. Polybutadien und Polydimethylsiloxan.

Beispiel

1,4 g Poly-D,L-Milchsäure, die im Hexafluorisopropanol bei 25°C eine Strukturviskosität von 2,32 aufweist, wird in 55 ml Toluol gelöst und in einem Bad aus Isopropanol und fester Kohlensäure bis auf -70°C abgekühlt. Unter Rühren (140 u/min) wird 0,6 g in Mikroform vermahlenes Bromocriptin in der Lösung des Polymeren dispergiert. 100 ml eines Gemisches von Heptan und Isopropanol (25 : 75 v/v) werden der Dispersion zugetropft mit anschließender Zugabe von 50 ml Heptan. Das Kühlbad wird entfernt. Die gebildeten Mikrokapseln präzipitieren aus und die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Der Rückstand wird zweimal mit Heptan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,71 g (86%) kugelförmige Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 15 bis 40 µ. Mikroskopisch wird, wenn die Mikrokapseln in Oel aufgeschwemmt und mit polarisiertem Licht bestrahlt werden, wahrgenommen, daß ihre Arzneimittelteilchen durch die Kapselwand schillern.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein biologisch abbaubares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe von Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polyhydroxybuttersäure oder eines Copolymeren davon in einem Lösungsmittel löst, darin als Kernmaterial ein Arzneimittel in Mikropartikelform dispergiert und durch Zugabe eines Phasentrennungsmittels bei einer Temperatur zwischen -40 und -100°C eine Präzipitation des Polymers unter Ausbildung eines Überzugs auf den Partikeln des Kernmaterials erreicht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer Poly-D, L-Milchsäure und das Arzneimittel Bromocriptin ist.

3. Kugelförmige, Bromocriptin enthaltende Mikrokapseln herstellbar unter Verwendung des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 1 und 2.