FI64899B - Foerfarande foer framstaellning av mikrosfaerer bestaoende av en polymer och ett kaernmaterial - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av mikrosfaerer bestaoende av en polymer och ett kaernmaterial Download PDF

Info

Publication number
FI64899B
FI64899B FI782501A FI782501A FI64899B FI 64899 B FI64899 B FI 64899B FI 782501 A FI782501 A FI 782501A FI 782501 A FI782501 A FI 782501A FI 64899 B FI64899 B FI 64899B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
polymer
core material
solvent
microcapsules
microspheres
Prior art date
Application number
FI782501A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI782501A7 (fi
FI64899C (fi
Inventor
Jones Wing Fong
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI782501A7 publication Critical patent/FI782501A7/fi
Publication of FI64899B publication Critical patent/FI64899B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64899C publication Critical patent/FI64899C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A61K8/025—Explicitly spheroidal or spherical shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/85—Polyesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q13/00—Formulations or additives for perfume preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/08—Simple coacervation, i.e. addition of highly hydrophilic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/60—Particulates further characterized by their structure or composition
    • A61K2800/61—Surface treated
    • A61K2800/62—Coated
    • A61K2800/624—Coated by macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/60—Particulates further characterized by their structure or composition
    • A61K2800/65—Characterized by the composition of the particulate/core
    • A61K2800/654—The particulate/core comprising macromolecular material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Description

RSSF*1 M (11)KUULUTUSJULKAISU / i «gg
Mjfi lJ ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT θ4 0?7 • «S® c (45) rater. Ui uy.V.r. ‘.‘y n 32 1934 ^ ^ (51) Kv.ik.3/i«.a. 3 B 01 J 13/02, A 61 K 9/5Ο SUOMI—FINLAND (*) Patenttihakemus — PatentaiuBknlng 7 82 5 01 (22) Hekemlspllvi —AnsBknlnjKlag l6.O8.78 ' * (23) AlkupUvi — Giltighetsdif l6.O8.78 (41) Tullut |ulklMksl — Blivit offentllg 26.02.79
Patentti- ia rekisterihallitut .... . . . ,, , _ ^ * . (44) Nlhtlvikslpanon ja kuuLJulkalaun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Anattkan utiagd och uti.skriften pubiicerad 3i.lO.83 (32)(33)(31) Pyytlatty etuoikeus — Begird prlorltet 25.08.77 USA(UC) 827 710 (71) Sandoz A.G. , CH-1*002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jones Wing Fong, Parsippany, N.J., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5¼) Menetelmä polymeeristä ja sydänmateriaalista koostuvien mikropallojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av mikrosfärer bestäende av en polymer och ett kämmaterial
Keksintö koskee menetelmää polymeeristä ja kiinteästä sydänmateriaalista koostuvien mikropallojen valmistamiseksi faa-sierotusmenetelmällä.
Termillä "mikropalloja" tarkoitetaan sekä mikrokapseleita, jotka muodostuvat sydänmateriaalikappaleesta ja sitä ympäröivästä polymeerimateriaalikerroksesta, että mikrohelmiä, jotka muodostuvat sydänmateriaalin ja polymeerin homogeeneista seoksista. Termillä "mikropalloja" tarkoitetaan myös yksittäisiä mikrokapseleita tai mikrohelmiä sekä lähes pallomaisia aggregaatteja, jotka muodostuvat useista mikrokapseleista tai mikrohelmistä. Mikropallojen halkaisijat ovat 1-500 mikronia, tavallisesti 20-200 mikronia.
On tunnettua, että saadaan mikrokapseleita faasierotusmene-telmin, jolloin halutun hiukkaskoon omaava sydänmateriaali disper-goidaan polymeeripäällystysmateriaalin liuoksesta muodostuvaan jatkuvaan faasiin ja polymeerimateriaali kerrostetaan sydänmate-riaalille saostamalla polymeeriä vähitellen esim. lisäämällä 2 64899 yhteensopimatonta polymeeriä tai polymeerimateriaalin ei-liuotinta tai jäähdyttämällä kuuma liuos huoneenlämpötilaan. Usein tällaiset menetelmät johtavat kapseloitujen hiukkasten kontrolloimattomaan aggregoitumiseen ja siten ne eivät ole tyydyttäviä polymeerin ja sydänmateriaalin erillään olevien pyöreiden mikropallojen saamiseksi faasierotuksella.
Nyt on havaittu, että nämä ongelmat on voitettavissa suorittamalla faasierotus matalissa lämpötiloissa.
Keksintö koskee menetelmää polymeeristä ja sydänmateriaa-lista koostuvien mikropallojen valmistamiseksi lisäämällä faasi-erotusainetta väliaineeseen, joka koostuu polymeerin liuoksesta ja sydänmateriaalin dispersiosta tai liuoksesta, ja kovettamalla alle -40°C:n lämpötilassa. Menetelmälle on tunnusomaista, että myös faasierotus tapahtuu matalassa -40°C:n ja -100°C:n välisessä lämpötilassa.
Mikrokapselien valmistamiseksi polymeeri liuotetaan liuot-timeen, joka ei liuota sydänmateriaalia, sydänmateriaalin mikrohiukkasia dispergoidaan polymeerilluokseen ja systeemiin lisätään faasierotusainetta -40°C:n ja -100°C:n lämpötilassa polymeerin saostamiseksi ja sydänmateriaalihiukkasten päällystämiseksi.
Mikrohelmien valmistamiseksi polymeeri ja sydänmateriaali liuotetaan yhteiseen liuottimeen ja liuokseen lisätään faasierotus-ainetta -40°C:n ja -100°C:n välisessä lämpötilassa hiukkasten saostamiseksi, jotka muodostuvat polymeerin ja sydänmateriaalin homogeenisesta seoksesta.
On huomattava, että menetelmävaihe, jossa systeemin lämpötila alennetaan -40°C:n ja -100°C:n väliseen lämpötilaan, ei ole kriittinen, kunhan faasierotus tapahtuu tällä lämpötila-alueella.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen mikropallojen sydänmateriaaleina voivat olla maataloudelliset aineet kuten insektisidit, fungisidit, herbisidit, rodentisidit, pestisidit, lannoitteet, virushiukkaset sadon suojaamiseksi jne., kosmeettiset aineet kuten deodorantit ja hajuvedet, elintarvikkeiden lisäaineet kuten makuaineet, öljyt ja rasvat, sekä farmaseuttiset aineet kuten lääkkeet. Mikropallot, jotka sydänmateriaalina sisältävät lääkkeitä, voivat toimia pitkävaikutteisina kestomuotoina annettaessa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse. Farma- 3 64899 seuttiset aineet kuten lääkkeet ovat erityisen suositeltavia sydän-materiaaleja ja keksintöä valaistaan seuraavassa käyttäen lääkkeitä sydänmateriaalina.
Termi "faasierotusaine" tarkoittaa sekä polymeerin ja sydän-materiaalin ei-liuottimia sekä polymeerimateriaaleja, jotka eivät sovi yhteen päällystyspolymeerin ja sydänmateriaalin kanssa. Faasi-erotusaineen ollessa yhteensopimaton polymeeri on samanaikaisesti tai myöhemmin myös lisättävä ei-liuotinta mikropallojen pinnan kovet-tamiseksi ja ei-toivotun agglomeraation estämiseksi. Kovettimena käytetyn ei-liuottimen lisäys tapahtuu myös -40°C:n ja -100°C:n välisessä lämpötilassa. Seuraavassa kuvauksessa käytetty termi "ei-liuotin" tarkoittaa sekä faasierotuSaineina käytettyjä ei-liuotti-mia että kovettimena käytettyjä ei-liuottimia faasierotusaineen ollessa yhteensopimaton polymeeri.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa faasierotusaineena on ei-liuotin eikä käytetä yhteensopimatonta polymeeriä.
Mikrokapseleiden muodostus perustuu polymeerin faasierotus-ilmiöihin. Kun faasierotusainetta aluksi lisätään lääkkeen disper-goituja kiintohiukkasia sisältävään polymeeriliuokseen, erottuva polymeeri on aluksi nestefaasina, joka saostuu päällysteenä dis-pergoiduille lääkehiukkasille. Lisäämällä tämän jälkeen ei-liuotinta päällyste kovettuu lääkehiukkasen täysin ympäröiväksi kap-seliseinämäksi.Vaihtelemalla menetelmäolosuhteita päällystetyt lääkehiukkaset voivat säilyä yksittäiskapseleina tai agglomeroitua kontrolloidulla tavalla mikrokapselien suuremmiksi agglomeraateik-si. Ei-toivottua, voimakasta agglomeraatiota ilmenee kapseloitujen hiukkasten adheroituessa ja kasvaessa yhteen kontrolloimattomasti saostuen. Keksinnön mukainen matalalämpötilamenetelmä tekee mikro-pallot riittävän koviksi estäen siten ei-toivotun agglomeraation.
Myös homogeeniset mikrohelmet muodostuvat faasierotuksen avulla. Lisättäessä polymeerin ja lääkkeen homogeeniseen liuokseen sekä polymeerin että lääkkeen faasierotusainetta sekä polymeeri että lääke saostuvat yhdessä muodostaen homogeenisia mikrohelmiä. Menetelmäolosuhteista riippuen ne saattavat jäädä yksittäispal-loiksi tai niiden voidaan antaa kontrolloidulla tavalla agglomeroitua suuremmiksi, homogeenisiksi mikrohelmiksi.
4 64899
Tuotteen lopullisesta käytöstä riippuen saattaa olla toivottavaa valmistaa yksittäismikropalloja suurempia mikropalloaggregaat-teja. Esim. ruoansulatuskaravan ulkopuoliseen antoon sopivan lääkkeen vapauttamiseksi kontrolloidusti mikropallojen koon on oltava riittävän suuri vapautumisen sopivan keston aikaansaamiseksi, mutta kuitenkin riittävän pieni, jotta ne läpäisevät käytetyt vakioruiske-neulat. Sitten n. 20 neulaa varten sopiva koko on n. 150 mikronia.
Muuhun käyttöön saattaa olla toivottavaa sallia kontrolloitu agglomeraatio mikropalloiksi, joiden koko on suurempi tai pienempi kuin 150 mikronia.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä lämpötila-alue on noin -40°C:n ja -100°C:n, edullisesti -40°C:n ja -75°C:n, edullisemmin -50°C:n ja -70°C:n välillä. Voimakkaan agglomeraation estäminen määrää lämpötilan ylärajan. Toimiminen alemmassa lämpötilassa suo yleensä laajemman marginaalin ei-toivotun agglomeraation suhteen. Käytetyn liuottimen, ei-liuottimen tai kahden tällaisen muodostaman seoksen jäätymispiste määrää lämpötilan ylärajan.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä mikropallojen valmistamiseksi voidaan käyttää luonnon ja synteettisiä polymeerejä. Näitä ovat esim. selluloosapolymeerit, polyvinyyliasetaatti, polyvinyyli-alkoholi, polyvinyylikloridi, luonnon ja synteettiset kumit, poly-akrylaatit ja polystyreeni. Käytettäessä tämän keksinnön mikropal-loja farmaseuttisissa ruiskeissa voidaan käyttää luonnossa hajoavia polymeerejä kuten polymaitohappoa, polyglykolihappoa ja poly-hydroksivoihappoa ja niiden sekapolymeerejä. Polymeerin on tietenkin sovittava yhteen käytetyn sydänmateriaalin kanssa.
Moninkertaisesti kapseloituja mikrokapseleita voidaan valmistaa keksinnön mukaisella matalalämpötilafaasierotusmenetelmän avulla käyttämällä sydänmateriaalina polymeerilluokseen dispergoituja, esimuodostettuja mikrokapseleita tai mikrohelmiä. Eräissä tapauksissa saattaa olla välttämätöntä alentaa polymeeriliuos -40°C:n ja -100°C:n väliseen lämpötilaan ennen esimuodostettujen mikropallojen lisäämistä näiden liukenemisen estämiseksi polymeerilluokseen. Tämä tapa on erityisen käyttökelpoinen vähennettäessä alkuperäistä vapautumisnopeutta ja siten lisättäessä vapautumisen kestoa, jolloin esimuodostetuille mikropalloille saostetaan suojaksi polymeerin lisäkerros. Tätä tekniikka voidaan käyttää monikerrosmikro-pallojen valmistamiseksi.
5 64899
Moninkertaista kapselointia voidaan myös käyttää uusien mik-rokapselien valmistamiseksi, jotka on saatu sellaisen polymeeri-liuoksen faasierotuksella, joka dispergoituneena sisältää yhden tai usemmanlaista esimuodostettua mikropalloa sekä yhtä tai useampaa lääkettä hiukkasmuodossa tai ilman näitä lääkkeitä. Esim. kahta tai useampaa lääkettä voidaan mikrokapseloida erikseen joko yhteensopimattomuuden vuoksi tai siksi, että kaikille lääkekomponenteille ei ole yhteistä mikrokapselointimenetelmää. Sitten nämä esimuodostetut mikrokapselit voidaan sekoittaa yhteen ja dispergoida polymeeriliuok-seen toista mikrokapselointia varten, jolloin saadaan aikaisemmin kapseloituja lääkehiukkasia sisältäviä uusia mikrokapseleita. Fysikaaliseen seokseen verrattuna tällaisten osastoiksi jaettujen mik-rokapselien etuna on jatkuva tasalaatuisuus, koska komponentit eivät voi laskeutua epätasaisesti varastoinnin aikana.
Osastoiksi jaettujen mikrokapselien toisena käyttömuotona voisi olla yhden tai useamman reagoivan aineen erottaminen myöhemmin tarvittavaa reaktiota varten. Vapauttaminen reaktiota varten voi tapahtua painerikkomalla, saattamalla alttiiksi vedelle, ilmalle, valolle tai lämmölle tai muun vapauttamismekanismin avulla.
Mikrokapselien valmistamiseksi valitun liuottimen on liuotettava polymeeri mutta ei dispergoitua sydänmateriaalia, esim. lääkehiukkasia. Tämä vaatimus on helpommin täytettävissä matalissa lämpötiloissa, koska näissä lääkkeen liukoisuus tavallisesti vähenee. Homogeenisten mikrohelmien valmistamiseksi liuottimen on liuotettava sekä polymeeri että lääkeaine hyvin matalassa lämpötilassa. Sekä mikrokapselien että mikrohelmien valmistuksessa liuottimen on oltava suhteellisen haihtuva, reagoimaton sekä polymeerin että lääkkeen suhteen. Sen jäätymispisteen on oltava riittävästi tarvittavan käyttölämpötilan alapuolella ja sen on myös sekoituttava ei-liuot-timeen ko. matalassa lämpötilassa.
Tarpeen mukaan voidaan käyttää liuotinseoksia esim. edullisen liuottimen jäätymispisteen alentamiseksi toiminnan mahdollistamiseksi sen normaalijäätymispisteen alapuolella. Jos kapseloitava lääke jossain määrin liukenee valittuun polymeeriliuottimeen, voidaan lisätä riittävä määrä toista liuotinta vähentämään lääkkeen liukoisuutta vaikuttamatta merkitsevästi polymeerin liukoisuuteen. Haluttaessa valmistaa mikrohelmiä eikä löydetä yhtä yhteistä liuotinta lääkkeelle ja polymeerille, liuotinsysteemi voi toisaalta toimia 64899 sopivana yhteisenä liuottimena.
Kun polymeeri on esim. luonnossa hajoava kuten polymaitohappo, polyglykolihappo tai näiden sekapolymeeri, sopiva liuotin on esim. tolueeni, ksyleeni, kloroformi, metyleenikloridi, asetoni, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, dioksaani, heksafluori-isopropanoli ja näiden seokset.
Käytetyn ei-liuottimen, joko faasierotusvaiheessa tai myöhemmässä kovetusvaiheessa, on oltava sekä polymeerin että lääkkeen ei-liuotin ainakin käyttölämpötilassa.
Lisäksi ei-liuottimen on oltava suhteellisen haihtuva tai helposti poistettava pesemällä toisella ei-liuottimella, kemiallisesti inertti sekä polymeerin että lääkkeen suhteen. Sen jäätymispisteen on oltava riittävästi tarvittavan käyttölämpötilan alapuolella ja sen on myös sekoituttava liuottimeen ko. matalassa lämpötilassa.
Joskin voidaan käyttää sekä polaarisia että ei-polaarisia ei-liuottimia, polaariset ei-liuottimet ovat edullisia. Esimerkkejä ei-polaarisista ei-liuottimista ovat alkaanihiilivedyt (esim. hek-saani, heptaani ja sykloheksaani). Esimerkkejä polaarisista ei-liuottimista ovat vesi, alkoholit (esim. isopropanoli ja isobutyy-lialkoholi), eetterit, moniarvoiset alkoholit (esim. 1,2-glykolit kuten propyleeniglykoli; 1,3-glykolit kuten trimetyleeniglykoli ja kolmiarvoiset alkoholit kuten glyseroli) sekä moniarvoisten alkoholien eetterit ja esterit. Moniarvoiset alkoholit ovat erityisen edullisia ei-liuottimia suuremman halkaisijan omaavien mikropallo-aggregaattien valmistamiseksi. Muita käyttökelpoisia ei-liuottimia ovat fluorihiilivedyt (esim. Freon-11 ja Freon-113, valmistaja DuPont).
Ei-liuottimen ei tarvitse rajoittua yksikomponenttisysteemiin ja voidaan käyttää sekoitettuja ei-liuotinsysteemejä esim. ei-liuot-timen jäätymispisteen alentamiseksi hyvin matalan käyttölämpötilan mahdollistamiseksi. Toinen esimerkki on tapaus, jossa lääkeaine jossain määrin liukenee polymeerin edulliseen ei-liuottimeen, jolloin voidaan lisätä riittävä määrä toista ei-liuotinta lääkkeen liukoisuuden vähentämiseksi. Esim. voidaan lisätä ei-polaarista ei-liuotinta kuten heptaania vähentämään lääkkeen liukoisuutta isopropanoliin. Voidaan myös käyttää yhteistä ei-liuotinta edullisen ei-liuottimen ja suositeltavan liuottimen sekoittamiseksi.
Faasierotusaineen ollessa yhteensopimaton polymeeri polymeerisen faasierotusaineen on oltava yhteensopimaton sekä päällystyspoly- 7 64899 meerin että sydänmateriaalin kanssa ja sen pitää sekoittua liuotti-meen. Polymeerisen faasierotusaineen tulee edullisesti sekoittua ko-vetusvaiheessa käytettyyn ei-liuottimeen, jolloin ei-liuotin poistaa polymeerisen faasierotusaineen tähteitä mikropalloista.
Käyttökelpoisia polymeerisiä faasierotusaineita ovat poly-butadieeni, polydimetyylisiloksaani ja vastaavat.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli 1,0 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä (sisäinen viskositeetti 2,32 heksafluori-isopropanolissa 25°C:ssa) 50 ml:ssa tolueenia jäähdytettiin n. -65°C:een kuivajää-isopropanoli-hauteessa. Polymeeriliuokseen dispergoitiin sekoittaen 160 kierr/min. 0,5 g mikronoitua Mellaril-pamoaattia (tioridatsiini, Sandoz, Inc.). Dispersioon lisättiin tiputtaen 150 ml isopropanolia, jolloin ensimmäiset 50 ml lisättiin yhdessä tunnissa ja loput 100 ml puolessa tunnissa. Kuivajäähaude poistettiin ja mikrokapselien annettiin laskeutua ennen supernatantin dekantoimista.Tuotetta pestiin kahdesti hep-taanilla, kuivattiin ja saatiin 1,15 g (saanto 77 %). Mikroskooppinen tutkimus (210 x) osoitti, että tuote oli pyöreiden mikrokapselien muodossa, halkaisija n. 25-30 mikronia.
Esimerkki 2
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että käytettiin 150 ml isobutyylialkoholia (2-metyyli-l-propanolia) isopropanolin asemesta ei-liuottimena. Sitten lisättiin 50 ml heptaania kymmenen minuutin aikana kapseliseinämän kovetuksen edistämiseksi. Saanto oli 1,37 g (91 %) pyöreitä mikrokapseleita, halkaisija 20-30 mikronia.
Esimerkki 3
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että lisättiin 150 ml 50:50 (t/t) n-propanoli-isopropanolia isopropanolin asemesta nopeudella ensimmäiset 50 ml 40 minuutin aikana ja loput 100 ml 35 minuutin aikana. Sitten lisättiin 50 ml heptaania. Saanto oli 1,42 g (95 %) pyöreitä mikrokapseleita, halkaisija 20-40 mikronia.
Esimerkki 4
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että käytettiin 150 ml heptaania isopropanolin asemesta ja dispersion annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan neljän tunnin aikana jatkuvasti sekoittaen.
8 64899
Tuotteen paino oli 1,22 g (saanto 81 %). Saatiin aggregoituneita mikropalloja, halkaisija 50-200 mikronia.
Esimerkki 5
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että käytettiin 150 ml 15:85 (t/t) heptaani-isopropanolia isopropanolin asemesta. Saanto oli 1,1 g (73 S) pyöreitä mikrokapseleita, halkaisija 25-35 mikronia.
Esimerkki 6
Valmistettiin hieman suurempia mikrokapselei»ta käyttäen propyleeniglykoli-isopropanolia ei-liuottimena. Liuos, jossa oli 1,0 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä (sisäinen viskositeetti 2,32 heksafluori-isopropanolissa 25°C:ssa) 50 ml:ssa tolueenia jäähdytettiin -50°C:een (käytettiin hieman korkeampaa lämpötilaa propyleeniglykolin jäätymisen estämiseksi, jäätymispiste -59°C) kuivajää-iso-propanolihauteessa. Polymeeriliuokseen dispergoitiin sekoittaen 160 kierr./min 0,5 g mikronoitua Mellaril-pamoaattia. Dispersioon lisättiin tiputtaen 100 ml 33:67 (t/t) propyleeniglykoli-isopropanolia nopeudella ensimmäiset 50 ml yhden tunnin aikana ja loput 50 ml 20 minuutin aikana. Tämän jälkeen lisättiin 50 ml heptaania 10 minuutin aikana. Kuivajäähaude poistettiin ja mikrokapselien annettiin laskeutua ennen supernatantin dekantoimista. Tuotetta pestiin kerran 1:1 (t/t) heptaani-isopropanolilla, kahdesti isopropanolilla ja kahdesti heptaanilla. Lyhyen ilmassa kuivauksen jälkeen mikroskooppinen tutkimus osoitti tuotteen muodostuvan hyvämuotoisista, pyöreistä mikrokapseleista, halkaisija 50-150, suurimmaksi osaksi 100-125 mikronia. Mutta kun oli kuivattu neljä tuntia vakuumiuunissa 50°-60°C:ssa kapselien halkaisija pieneni 50-75 mikroniin ja ne tulivat sahalaitaisiksi. Kuivattu tuote painoi 1,16 g (saanto 77 %) ja sisälsi 14,4 % Mellaril-pamoaattia.
Esimerkki 7
Homogeeninenliuos, jossa oli 1,0 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä ja 0,5 g Mellaril-pamoaattia 50 mltssa 1:1 (t/t) tolueeni-kloroformia, jäähdytettiin -65°C:een sekoittaen 160 kierr./min. Tolu-eenilisäys mahdollisti työskentelyn -65°C:ssa kloroformin jäätymättä (jäätymispiste -63°C).
Lisättiin tiputtaen 150 ml isopropanolia nopeudella ensimmäi- 64899 set 100 ml 1,5 tunnin aikana ja loput 50 ml puolen tunnin aikana. Tuotetta pestiin kahdesti heptaanilla, kuivattiin ja saatiin 1,4 g (saanto 93 %). Mikroskooppinen tutkimus osoitti muodostuneiden homo-geenien mikrohelmien halkaisijan olevan 20-50 mikronia.
Esimerkki 8
Valmistettiin suurempia mikrohelmiä käyttämällä ei-liuottimena propyleeniglykoli-isopropanolia.Homogeeninen liuos,jossa oli 1,0 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä ja 0,5 g Mellaril-pamoaattia 50 ml:ssa kloroformia, jäähdytettin -50°C:een sekoittaen 160 kierr./ min. Yllä olevaan liuokseen lisättiin tiputtaen 100 ml 35:65 (t/t) propyleeniglykoli-isopropanolia nopeudella ensimmäiset 50 ml 70 minuutin aikana ja loput 50 ml 20 minuutin aikana. Tämän jälkeen lisättiin 50 ml heptaania 15 minuutin aikana.
Supernatantin dekantoimisen jälkeen tuotetta pestiin kerran 1:1 (t/t) heptaani-isopropanolilla, kahdesti isopropanolilla ja kahdesti heptaanilla. Kuivauksen jälkeen paino oli 1,44 g (saanto 96 %). Mikroskooppinen tutkimus osoitti, että muodostuneiden homo-geenien mikrohelmien halkaisija oli 100-125 mikronia. Tuotteen todettiin sisältävän 15,1 % Mellaril-pamoaattia.
Esimerkki 9
Liuos, jossa oli 0,22 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä 50 ml:ssa tolueenia jäähdytettiin n. -65°C:een kuivajää-isopropanoli-hauteessa. Polymeeriliuokseen dispergoitiin sekoittaen 160 kierr./min 0,75 g mikrokapseleita (halkaisija n. 35 mikronia, valmistettu aikaisemmin esimerkin 1 mukaan sisältämään 33 % Mellaril-pamoaattia). Dispersioon lisättiin tiputtaen 150 ml isopropanolia ja jatkossa seurattiin esimerkin 1 menetelmää. Saanto oli 0,73 g (75 %). Tutkimalla huolellisesti mikroskoopilla (210 x) havaittiin, että jokaista mik-rokapselia ympäröi ohut, läpinäkyvä poly-(D,L-maitohappo)-polymeeri-seinämä.
Esimerkki 10 Tämän esimerkin arvot osoittivat, että mikrokapseloitu lääke-Mellaril-pamoaatti vapautti hitaammin lääkettä kuin kapseloimaton Mellaril-pamoaatti. Lisäksi kaksoiskapseloitujen Mellaril-pamoaatti-mikrokapselien (25-40 mikronia) vapauttamisnopeus oli aluksi selvästi pienempi kuin kerran kapseloiduilla mikrokapseleilla (50-200 mikronia).
10 64899
Kaksoiskapseloidun aineksen lyhyempi vapauttamiskesto johtuu sen pienemmästä koosta.
Vapautuminen %
Tuntia Kapseloimaton Kerran kapseloitu Kaksoiskapseloitu lääke lääke lääke esimerkki 4 esimerkki 9 1 48 42 23 4 — 42 37 6 — 44 46 24 100 65 78 30 — 75 100 48 — 77 72 — 100
Menetelmä Näyte, joka määrältään vastasi 4,0 mg Mellaril-pamoaattia, asetettiin liuotuskolviin, jossa oli 1000 ml 0,2-m fosfaattipuskuria, pH 7,4. Seosta pidettiin 37°C:ssa ja sekoitettiin 500 kierr./ min. Eri aikavälein otettiin näytteitä ia absorbanssi mitattiin kohdassa 224 nm UV-epektrofotometrillä. Vapautuneen lääkkeen prosenttimäärä perustui kunkin näytteen mitattuun maksimiabsorbanssiin.
Esimerkki 11
Liuos, jossa oli 0,25 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä 50 ml:ssa tolueenia jäähdytettiin -65°C:een kuivajää-isopropanolihau-teessa. Polymeeriliuokseen dispergoitiin sekoittaen 160 kierr./min esimerkin 8 mukaan valmistettuja, 16 % Mellaril-pamoaattia sisältäviä mikrohelmiä. Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että käytettiin 100 ml 20:80 (t/t) heptaani-isopropanolia ja 50 ml hep-taania isopropanolin asemesta. Saanto oli 0,89 g (89 %) kaksoiskapseloitu ja mikrohelmiä, halkaisija 100-150 mikronia ja sisältäen 10,8 % Mellaril-pamoaattia.
Esimerkki 12
Dispersiota, jossa oli 0,6 g bromikriptiinia (Sandoz, Inc.) liuoksessa, jossa oli 1,4 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä 55 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin 140 kierr./min. jäähdyttäen -70°C:ecn kuiva-jää-isopropanolihauteessa. Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä 11 64899 erolla, että käytettiin 100 ml 25:75 (t/t) heptaani-isopropanolia ja 50 ml heptaania isopropanolin asemesta. Saanto oli 1,71 g (86 %) pyöreitä mikrokapseleita, halkaisija 15-40 mikronia, öljyyn upotettujen mikrokapselien mikroskooppinen tutkimus polaroidussa valossa osoitti, että mikrokapselit sisälsivät lääkehiukkasia, joiden säteily näkyi kapseliseinämän läpi.
Esimerkki 13
Dispersiota, jossa oli 1,0 g pindololia (Sandoz, Inc.) (jauhettu huolellisesti huhmareella ja pistillillä) liuoksessa, jossa oli 1,0 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä 100 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin 150 kierr./min jäähdyttäen -70°C:een kuivajää-isopropa-nolihauteessa. Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että käytettiin 50 ml 5:95 (t/t) heptaani-isopropanolia ja 50 ml heptaania isopropanolin asemesta. Saanto oli 1,82 g (91 %) pyöreitä mikrokapseleita, halkaisija 50-75 mikronia, öljyyn upotettujen mikrokapselien mikroskooppinen tutkimus polaroidussa valossa osoitti, että mikro-kapselit sisälsivät lääkehiukkasia, joiden säteily näkyi kapseliseinämän läpi.
Esimerkki 14
Dispersiota, jossa oli 1,0 g dihydroergotamiinimesylaattia (Sandoz, Inc.) (jauhettu huolellisesti huhmareella ja pistillillä) liuoksessa, jossa oli 1,0 g poly-(D,L-maitohappo)-polymeeriä 100 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin 140 kierr./min jäähdyttäen -70°C:een kuivajää-isopropanolihauteessä. Seurattiin esimerkin 1 menetelmää sillä erolla, että käytettiin 100 ml isopropanolia ja 100 ml heptaania pelkän isopropanolin asemesta. Saanto oli 1,98 g (99 %) pyöreitä mikrokapseleita, halkaisija 75-150 mikronia, öljyyn upotettujen mikrokapselien mikroskooppinen tutkimus polaroidussa valossa osoitti, että mikrokapselit sisälsivät lääkehiukkasia, joiden säteily näkyi kapseliseinämän läpi.

Claims (13)

1. Menetelmä polymeeristä ja sydänmateriaalista koostuvien mikropallojen valmistamiseksi lisäämällä faasierotusainetta väliaineeseen, joka koostuu polymeerin liuoksesta ja sydänmateriaalin dispersiosta tai liuoksesta, ja kovettamalla alle -40°C:n lämpötilassa, tunne t tu siitä, että myös faasierotus tapahtuu matalassa -40°C:n ja -100°C:n välisessä lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan mikrokapseleita, jotka käsittävät polymeeripäällysteen, joka ympäröi kiinteän sydänmateriaalikappa-leen, lisäämällä faasierotusainetta väliaineeseen, joka koostuu sydänmateriaalin mikrohiukkasten dispersiosta polymeerin liuoksessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan polymeerin ja sydänmateriaalin homogeenisesta seoksesta koostuvia mikrohelmiä lisäämällä faasierotusainetta polymeerin ja sydänmateriaalin yhteiseen liuokseen.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sydänmateriaali on lääkeaine.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sydänmateriaali käsittää esi-muodostettuja mikropalloja.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että polymeeri on biologisesti hajoava polymeeri.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että polymeeri on polymaitohappo, polyglykolihappo, polyhydroksivoihappo tai niiden sekapolymeerejä.
8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että faasierotusaine on polymeerin ja sydänmateriaalin ei-liuotin.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että faasierotusaine on polaarinen ei-liuotin.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että aggregoituneet mikropallot valmistetaan käyttämällä moniarvoista alkoholia polaarisena ei-liuottimena.
11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että faasierotusaine on polaarisen ja ei-polaarisen ei-liuottimen seos. 13 64899
12. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että faasierotusaine lisätään -40°C:n ja -75°C:n välisessä lämpötilassa.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että faasierotusaine lisätään -50°C:n ja -70°C:n välisessä lämpötilassa.
FI782501A 1977-08-25 1978-08-16 Foerfarande foer framstaellning av mikrosfaerer bestaoende av en polymer och ett kaernmaterial FI64899C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82771077A 1977-08-25 1977-08-25
US82771077 1977-08-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782501A7 FI782501A7 (fi) 1979-02-26
FI64899B true FI64899B (fi) 1983-10-31
FI64899C FI64899C (fi) 1984-02-10

Family

ID=25249947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782501A FI64899C (fi) 1977-08-25 1978-08-16 Foerfarande foer framstaellning av mikrosfaerer bestaoende av en polymer och ett kaernmaterial

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5455717A (fi)
AT (1) AT372019B (fi)
AU (1) AU522215B2 (fi)
BE (1) BE869915A (fi)
CA (1) CA1122077A (fi)
CH (2) CH649217A5 (fi)
DE (1) DE2836044A1 (fi)
DK (2) DK361878A (fi)
ES (1) ES472800A1 (fi)
FI (1) FI64899C (fi)
FR (1) FR2400950A1 (fi)
GB (1) GB2003108B (fi)
IE (1) IE47255B1 (fi)
IL (1) IL55418A (fi)
IT (1) IT1098111B (fi)
NL (1) NL7808613A (fi)
NZ (1) NZ188232A (fi)
PH (1) PH15447A (fi)
PT (1) PT68473A (fi)
SE (1) SE431942B (fi)
ZA (1) ZA784855B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045845B2 (ja) * 1979-10-31 1985-10-12 田辺製薬株式会社 医薬物質含有マイクロカプセルの製法
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
JPS5933214A (ja) * 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
AT382076B (de) * 1982-10-15 1987-01-12 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von presslingen mit retardierter wirkstofffreisetzung
DE3417576A1 (de) * 1984-05-11 1985-11-14 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Retardformen des alpha-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ss-glycinamidoaethanols und verfahren zu ihrer herstellung
DE3428372A1 (de) * 1984-08-01 1986-02-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Mikrokapseln von regulatorischen peptiden mit kontrollierter freisetzung, verfahren zu ihrer herstellung und injektionszubereitungen
CH660302A5 (fr) * 1984-10-17 1987-04-15 Debiopharm Sa Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles.
CH669506A5 (en) * 1986-01-13 1989-03-31 Hugo Degen Oscillating and reclining furniture
DE3712095A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-20 Lentia Gmbh Bindemittelfreies granulat mit verzoegerter wirkstoffabgabe
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
FR2657255B1 (fr) * 1989-12-27 1992-04-24 Sederma Sa Description de preparations cosmetiques originales dont les principes actifs sont pieges dans un reseau polymerique greffe a la surface de particules de silice.
DE4127757A1 (de) * 1991-02-06 1992-08-13 Hoechst Ag Neue pflanzenschutzmittel-formulierungen
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2408638C (en) * 2000-05-12 2009-07-28 Paul D. Dalton Method of producing structures using centrifugal forces
US6969480B2 (en) 2000-05-12 2005-11-29 Matregen Corp. Method of producing structures using centrifugal forces
US6824822B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
WO2009075652A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Nanyang Technological University Hollow multi-layered microspheres for delivery of hydrophilic active compounds
US8574669B2 (en) * 2008-05-21 2013-11-05 Toray Industries, Inc. Method for producing polymer fine particle comprising contacting an emulsion with a poor solvent
CN103828801B (zh) * 2014-01-15 2016-01-27 福建农林大学 多杀菌素/甲氨基阿维菌素苯甲酸盐微球及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT631615A (fi) * 1960-02-26
US3427250A (en) * 1963-03-25 1969-02-11 Polaroid Corp Microscopic capsules and process for their preparation
US3531418A (en) * 1965-08-18 1970-09-29 Ncr Co En masse encapsulation process
FR1497584A (fr) * 1966-08-11 1967-10-13 Roussel Uclaf Procédé de fabrication de microcapsules
US3703474A (en) * 1967-08-21 1972-11-21 Ncr Co Encapsulation process
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
JPS51125675A (en) * 1975-02-13 1976-11-02 Asahi Chem Ind Co Ltd A porous capsule structvre and a process for manufacturing turing it

Also Published As

Publication number Publication date
PH15447A (en) 1983-01-18
PT68473A (fr) 1978-09-01
AT372019B (de) 1983-08-25
AU522215B2 (en) 1982-05-20
JPS645005B2 (fi) 1989-01-27
FR2400950B1 (fi) 1983-10-07
DK618189A (da) 1989-12-07
JPS5455717A (en) 1979-05-04
NL7808613A (nl) 1979-02-27
FI782501A7 (fi) 1979-02-26
GB2003108A (en) 1979-03-07
CH649217A5 (de) 1985-05-15
DE2836044A1 (de) 1979-03-01
IT1098111B (it) 1985-09-07
AU3923678A (en) 1980-02-28
DE2836044C2 (fi) 1988-06-23
IL55418A0 (en) 1978-10-31
NZ188232A (en) 1980-12-19
DK618189D0 (da) 1989-12-07
IL55418A (en) 1981-07-31
GB2003108B (en) 1982-03-24
DK361878A (da) 1979-02-26
ATA612478A (de) 1983-01-15
FI64899C (fi) 1984-02-10
CH644768A5 (de) 1984-08-31
ZA784855B (en) 1980-04-30
IE781708L (en) 1979-02-25
CA1122077A (en) 1982-04-20
FR2400950A1 (fr) 1979-03-23
SE431942B (sv) 1984-03-12
IE47255B1 (en) 1984-02-08
BE869915A (fr) 1979-02-23
SE7808759L (sv) 1979-02-26
ES472800A1 (es) 1979-10-16
IT7826961A0 (it) 1978-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64899B (fi) Foerfarande foer framstaellning av mikrosfaerer bestaoende av en polymer och ett kaernmaterial
US4166800A (en) Processes for preparation of microspheres
Venkatesan et al. Microencapsulation: a vital technique in novel drug delivery system
Singh et al. Microencapsulation: A promising technique for controlled drug delivery
US6120787A (en) Sustained release particles
CA1218306A (en) Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
Dhakar et al. Variables influencing the drug entrapment efficiency of microspheres: A pharmaceutical review
CN101940554B (zh) 一种用于负载水溶性小分子药物的多核芯粘附微球及其制备方法
JP3179132B2 (ja) 非粘着性皮膜形成法
JPS63252542A (ja) 重合混合物で不安定物質を保護する方法およびその応用
JPS63307813A (ja) マイクロカプセル化法
PT1536883E (pt) Microcápsulas para a preparação de borracha e processo para a sua preparação.
US5858531A (en) Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces
Seo et al. Study on in vitro release patterns of fentanyl-loaded PLGA microspheres
JPS6143119A (ja) マイクロカプセルおよびそれらの製法ならびに注射組成物
Riekes et al. Development and evaluation of poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) and polycaprolactone microparticles of nimodipine
Jelvehgari et al. Preparation and determination of drug-polymer interaction and in-vitro release of mefenamic acid microspheres made of celluloseacetate phthalate and/or ethylcellulose polymers
EP1216091B1 (fr) Procede d'encapsulation de matieres actives par coacervation de polymeres en solvant organique non-chlore
Singh et al. Sustained drug delivery using mucoadhesive microspheres: the basic concept, preparation methods and recent patents
JPH0372097B2 (fi)
Chaware et al. Bioadhesive microspheres: a review on preparation and in-vitro characterization
Sun et al. Research progress on temperature-controlled release microcapsules
Fetih Formulation and characterization of Gelucire pellets for sustained release of Ibuprofen
US9040080B2 (en) Processing of heat-sensitive active agents
KR102181231B1 (ko) 로티고틴 함유 고분자 미립자의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANDOZ AG