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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren für das Herstellen eines Produkts,
insbesondere ein Verfahren für
das Fertigen von Konstruktionsteilen und insbesondere röhrenförmigen Konstruktionsteilen
aus Polymer mit komplexen und einzigartigen Morphologien in den
Wänden
und auf den Innen- und Außenflächen der
Konstruktionsteile.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Röhrenförmige Konstruktionsteile
sind schon durch eine Reihe von Techniken hergestellt worden, wobei
jede bei jeder Anwendung ihre Einschränkungen hat. Für biomedizinische
Anwendungen besteht eine Einschränkung
aus der sehr großen
Menge von Material, die zum Herstellen von Konstruktionsteilen begrenzter Größe und Gestalt
erforderlich ist, was sich als kostspielig erweisen kann. Für poröse Röhren aus
Polymer, die auch als Hohlfasermembranen (HFM) bekannt sind, werden
Röhren
mit Wanddicken im Größenmaßstab von Hunderten
von Mikron hergestellt. Es gibt kein geeignetes Verfahren zum Herstellen
konzentrischer, langer HFM mit dünnen
Wänden,
gleichgültig,
ob sie durch Tauchbeschichten, Aufschleudern oder Schleudergießen, unter
anderen Verfahren, hergestellt werden sollen. Wie in weiteren Einzelheiten
beschrieben werden wird, umfasst die Erfindung ein Verfahren zum
Herstellen von HFM oder irgendeines hohlen Konstruktionsteils mit einer
umfangreichen Reihe von Wand- und
Oberflächenmorphologien,
-dimensionen und -gestalten. Derartige Wandmorphologien gestatten
es, HFM mit wesentlich unterschiedlichen Transporteigenschaften
unter Beibehaltung ähnlicher
mechanischer Eigenschaften herzustellen.
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Im
Allgemeinen werden HFM durch Phasenumkehr durch eine ringförmige Düse (oder
Spinndüse) hergestellt,
wobei das Lösungsmittel-/Nichtlösungsmittelsystem
viele der dabei hervorgerufenen Eigenschaften, wie beispielsweise
die Morphologie der Wandstruktur, reguliert. Die Dimensionen werden
durch die Spinndüse
reguliert, die bezüglich
der Konzentrizität
genau eingestellt werden muss. Während
die Spinntechnik sich im Handel bewährt hat, erfordert sie sehr
große
Mengen an Material und eine gewisse Menge an verfügbarer Technik,
um reproduzierbare HFM herzustellen.
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Das
Schleudergießen
ist ein Verfahren, das zum Herstellen einer umfangreichen Reihe
von Konstruktionsteilen, sowohl röhrenförmiger als auch nicht konzentrischer
Art, verwendet wird (US-Patentschriften Nr. 5,266,325; 5,292,515).
Zum Fertigen röhrenförmiger Gestalten
wird eine zylindrische Form teilweise mit einem Monomer, einer Polymerschmelze
oder einer Monomerlösung
gefüllt
und in Anwesenheit von Luft innerhalb der Form beschichtet es bzw.
sie die Peripherie der Form unter der Wirkung der Zentrifugalkraft.
Das auf den Außenteil
der Form aufgeschleuderte Material wird dann unter Anwendung von
Temperaturänderungen
(Abkühlen),
Polymerisation oder Verdampfen des Lösungsmittels an Ort und Stelle
gehalten. Bei diesem Vorgang liegen zwei Phasen innerhalb der Form
(Luft und Flüssigkeit)
vor dem Schleudern vor; für
die röhrenförmige Gestaltung
ist eine Phasentrennung nicht erforderlich. Die Wandmorphologien
werden nur durch Zusatz eines Porogens (Salz, Ethylenglykol usw.)
erreicht, das nach der Polymerisierung herausgelaugt wird. Da Luft
in der Form zum Bilden einer Röhre
(im Vergleich mit einem Stab) erforderlich ist, ist es nicht möglich, Röhren von geringem
Durchmesser mit einem kleinen Innendurchmesser im Mikrometermaßstab zu
erreichen. Die Oberflächenspannung
zwischen der Flüssigkeit
und dem Gas innerhalb der Form verhindert die Miniaturisierung der
Innendurchmesser bei Röhren
einer Länge
von mehreren Dutzend Zentimetern.
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Bei
der Tauchbeschichtung werden Röhren
um einen Dorn gebildet, der nacheinander in eine Polymerlösung und
ein Nichtlösungsmittelsystem
getaucht wird, wodurch der Dorn mit dem Polymer durch einen Phasenumkehrvorgang
beschichtet wird. Als Alternative kann der Dorn in eine Polymerlösung getaucht
werden und man lässt
das Lösungsmittel
verdampfen. Durch diese Verfahren wird die Gleichförmigkeit
der Röhrenwand
der Länge
der Röhre
entlang nicht gut gesteuert.
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Es
hat auch schon andere gut bekannte Verfahren zum Herstellen verschiedener
Konstruktionsteile unter Anwendung von Zentrifugalkraft und Phasentrennung
gegeben.
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Die
Japanischen Patentzusammenfassung, Band 018, Nr. 557 (P-1817), 24.
Oktober 1994 & JPG
06 202087 A (Sumitomo Electric Ind Ltd.) ist auf ein Verfahren zum
Herstellen einer Verbundschicht gleichförmiger Durchlässigkeit
gerichtet. Das Verfahren umfasst das Lösen eines Materials von hohem
Polymergehalt und eines Flüssigkristallmaterials
in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel
zum Herstellen einer Beschichtungsflüssigkeit, die daraufhin auf
ein Substrat aufgebracht wird. Das beschichtete Substrat wird dann
in eine gasförmige
Strömung
von gasförmigem
Stickstoff positioniert oder gedreht, um das Lösungsmittel zu verdampfen.
Die beschichtete Oberfläche
wird durch die Windkraft der gasförmigen Strömung oder die Zentrifugalkraft,
die durch Rotieren erzeugt wird, geglättet, wodurch ein Konstruktionsteil
hergestellt wird, bei dem die Polymer- und Flüssigkristallmaterialien genau
phasengetrennt sind.
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Die
an Kim et al. vergebene US-Patentschrift Nr. 5,250,240 lehrt eine
wirtschaftliche Art des Herstellens einer hohlen, faserförmigen,
porösen
Trennungsmembran aus Polyolefinen durch thermisch induzierte Phasentrennung.
Das Verfahren umfasst das Schleudern einer Schmelzmischungslösung aus
einem Polyolefin eines gewissen Schmelzindexes in einem Verdünnungsmittel,
das aus der Gruppe ausgewählt
ist bestehend aus natürlichem
Sojabohnenöl,
reiner Linolsäure
und einer Mischung von Ölsäure, Linolsäure und
Palmitinsäure
unter Bildung einer hohlen, faserförmigen, porösen Polyole fintrennungsmembran;
Extrahieren des Lösungsmittels
gefolgt vom Coagulieren der Membran mit einem Coagulier- und Extrahierlösungsmittel;
und Entfernen des Lösungsmittels
durch Verdampfen zusammen mit irgendwelchen Rückständen des Verdünnungsmittels.
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Die
Japanischen Patentzusammenfassung, Band 013, Nr. 589 (C-670), 25.
Dezember 1989 &
JP 01 247435 (Sekisui Chem
Co Ltd) offenbaren ein Verfahren zum Herstellen eines porösen Gegenstands
ohne Anwendung irgendeines Lösungsmittels.
Das Verfahren umfasst die Hitzebehandlung einer innigen Mischung
eines linearen aromatischen Polyethersulfons und von Poly(2-oxazolin)
in einem spezifizierten Temperaturbereich zum Bewirken der Phasentrennung
dieser beiden Polymere im Zustand kontinuierlicher Phasen. Die Mischung
wird daraufhin auf die Glasübergangstemperatur
oder darunter abgekühlt
und das Poly(2-oxazolin) mit Wasser unter Bildung eines porösen Gegenstands
extrahiert.
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Die
Britische Patentanmeldung
GB
2 003 108 A (Sandoz Ltd) ist auf ein Verfahren zum Herstellen
von Mikrosphären
aus einem Kernmaterial und einem Polymer durch Anwendung eines Niedrigtemperatur-Phasentrennungsschritts
gerichtet. Das Verfahren umfasst das Zusetzen eines Phasentrennungsmittels
zu einem Medium, das eine Lösung
des Polymers und eine Lösung
oder Dispersion des Kernmaterials umfasst, bei einer Temperatur
von –40°C bis –100°C. Diese
Patentanmeldung lehrt, dass der Niedrigtemperatur-Phasentrennungsschritt
die unkontrollierte Agglomeration der Mikrosphären verhindert.
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DE 15 14 410 (Simens Schuckert
Werke AG) offenbart ein drehbares Konstruktionsteil, wie beispielsweise
eine magnetische runde Scheibe, die als Impulsübertrager für digitale Winkelschrittdrehmelder
geeignet ist. Das rotierende Konstruktionsteil wird durch Füllen einer
rotierbaren Form mit einer Mischung von Gießharz und einem zerkleinerten
magne tisierbaren Füllstoffmaterial
und Erhitzen der Mischung in der Form, um ihre Fluidität während des
Zentrifugierens beizubehalten, bis das Füllstoffmaterial an die periphere
Randzone getrieben wird, wo es der Peripherie entlang gleichförmig verteilt
wird, hergestellt. Daraufhin wird die Mischung erhärtet, indem
man sie sich auf normale Raumtemperatur abkühlen lässt.
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Es
wäre daher
vorteilhaft, Röhren
innerhalb eines Größensystems
mit einer Konzentrizität
und mehrschichtbildenden Fähigkeit
herzustellen, die zur Zeit mit den oben erwähnten Verfahren nicht erreichbar
sind.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren
zum Fertigen einer Vielfalt von Konstruktionsteilen bereitzustellen,
wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, röhrenförmige Konstruktionsteile aus
Polymer, das es gestattet, die Wand- und Oberflächenmorphologie, die Dimension
und Gestalt des Konstruktionsteils ohne Weiteres zu regulieren.
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Diese
Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann durch das Verfahren für das Herstellen
eines Produkts erreicht werden, umfassend:
- a)
das Füllen
eines Innenraums einer Form mit einer Lösung derart, dass im Wesentlichen
die gesamte Luft daraus verdrängt
wird, wobei die Lösung
mindestens zwei Komponenten umfasst, die durch ein Phasentrennungsmittel
in mindestens zwei Phasen phasengetrennt werden können;
- b) das Rotieren der Form, die die Lösung enthält, mit einer wirksamen Rotationsgeschwindigkeit
in Gegenwart des Phasentrennungsmittels, um die Phasentrennung zwischen
den mindestens zwei Komponenten in mindestens zwei Phasen auszulö sen, derart,
dass unter Rotation mindestens eine der Phasen sich auf einer Innenfläche der
Form absetzt und
- c) das Bilden des Produkts durch Stabilisieren mindestens einer
der Phasen, die auf der Innenfläche
der Form abgesetzt worden ist.
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Besondere
Ausführungsformen
dieser Erfindung sind der Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
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Das
durch dieses Verfahren gebildete Produkt kann aus der Form entfernt
werden oder alternativ in der Form bleiben, wobei das Produkt und
die Form für
verschiedene Anwendungen verwendet werden. Das Produkt kann ein
Polymermaterial sein, in welchem Falle die Lösung entweder Monomere oder
Polymere oder beide enthält.
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Das
Produkt kann eine Wandmorphologie aufweisen, die eine poröse Struktur,
eine Gelstruktur oder sich überschneidende
Regionen von poröser/Gelstruktur
enthält.
Das Polymerprodukt kann eine Wandmorphologie aufweisen, die eine überwiegende
Gelmorphologie mit porösen
Kanälen
enthält,
die von einer Peripherie zu einer Lumenseite führen, was zur Fleckenbildung
auf einer äußeren Wandfläche führt.
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Das
Polymerprodukt kann ein mehrschichtiges Produkt sein, das durch
mindestens einmaliges Wiederholen der Schritte a), b) und c) unter
Bildung eines mehrschichtigen Produkts hergestellt wird.
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Das
Polymerprodukt kann als Reservoir für die Abgabe von Arzneimitteln,
Therapeutika, Zellen, Zellprodukten, Genen, Virenvektoren, Proteinen,
Peptiden, Hormonen, Kohlehydraten, Wachstumsfaktoren verwendet werden.
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Das
Polymerprodukt kann Mikrosphären
enthalten, die vorgewählte
Bestandteile enthalten, und wobei das Produkt die Mikrosphären entweder
gleichförmig
verteilt oder in einem Gradienten innerhalb der Wandstruktur des
Produkts enthält.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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Folgendes
ist eine ausschließlich
beispielhafte Beschreibung des Verfahrens für das Herstellen von Röhren der
vorliegenden Erfindung gemäß, wobei
Bezug genommen wird auf die beiliegenden Zeichnungen, in denen:
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1a ein
Querschnitt einer zylindrischen Form ist, die zum Fertigen von Röhren der
vorliegenden Erfindung gemäß verwendet
wird;
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1b ein
Querschnitt einer alternativen Ausführungsform einer zylindrischen
Form ist;
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1c ein
Querschnitt einer anderen alternativen Ausführungsform einer zylindrischen
Form ist;
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1d ein
Querschnitt einer anderen alternativen Ausführungsform einer zylindrischen
Form ist;
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2a ein
Querschnitt einer Ausführungsform
einer zylindrischen Form mit Oberflächenmerkmalen der Länge der
inneren Oberfläche
der Form entlang ist;
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2b ein
Querschnitt einer alternativen Ausführungsform einer zylindrischen
Form mit Oberflächenmerkmalen
der Länge
der inneren Oberfläche
der Form entlang ist;
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2c ein
Querschnitt einer anderen alternativen Ausführungsform einer zylindrischen
Form mit Oberflächenmerkmalen
der Länge
der inneren Oberfläche
der Form entlang ist;
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2d ein
Querschnitt einer anderen alternativen Ausführungsform einer zylindrischen
Form mit Oberflächenmerkmalen
der Länge
der inneren Oberfläche
der Form entlang ist;
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3a bis 3c die
Schritte des Füllens
einer zylindrischen Form mit einer Flüssigkeit zeigen, 3a zeigt,
wie die Durchstechnadel (D) angewendet wird, um Luft aus der Form
herauszulassen, während eine
mit Lösung
(E) gefüllte
Spritze durch eine Nadel (C) injiziert wird, die die untere Injektionsöffnung durchsticht; 3b das
Füllen
der Form mit der flüssigen
Lösung
zeigt, Luft tritt aus der Nadel (D) aus, während die Lösung die Form füllt, und 3c die
vollständig
mit der Lösung
gefüllte
Form zeigt, wobei die sichtbare Luft vollständig verdrängt ist;
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4a ein
Verfahren zum Rotieren der zylindrischen Form zeigt, wobei die gefüllte Form
(A) in einen Bohrerhalter (F) eingesteckt ist und die Rotation der
Form beginnt;
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4b ein
anderes Verfahren zum Rotieren der zylindrischen Form zeigt, wobei
die gefüllte
Form (A) an den beiden Enden einer Drehbank (G) befestigt ist und
die Rotation der Form beginnt;
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4c ein
anders Verfahren zum Rotieren der zylindrischen Form zeigt, wobei
die gefüllte
Form (A) in einen Adapter (H) eingesteckt ist, derart, dass sie
in einen Bohrhalter (F) positioniert werden kann und die Rotation
der Form beginnt und wobei O-Ringe (I) die Position der Form (A)
innerhalb des Adapters (H) aufrechterhalten;
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5a eine
perspektivische Ansicht ist, die eine Form (A) zeigt, die mit einer
flüssigen
Mischung (E) gefüllt
ist und mit einer geeigneten Geschwindigkeit um eine Achse rotiert
wird, um die Phase zu zentrifugieren, die sich schließlich abtrennt;
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5b die
Mischung (E) aus 5a zeigt, wie sie während des
Rotierens beginnt, sich phasenzutrennen, die dichte Phase (J) an
die Peripherie der Form zentrifugiert wird, wo sie die Gestalt der
inneren Oberfläche
der Form (K) annimmt;
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6 eine
durch ein Rasterelektronenmikroskop aufgenommene Umgebungsmikrographie
(UREM) einer gelähnlichen
Beschichtung auf der Innenseite einer Glasform zeigt, die mit der
Mischungsrezeptur von 1% HEMA, 99% Wasser, 0,01% APS, 0,01% SMBS,
40000 UpM (in Tabelle 1 auch als Beispiel 1 angegeben) hergestellt
ist.
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7a eine
mit einem Rasterelektronenmikroskop (REM) hergestellte Mikrographie
der äußeren Oberfläche einer
porösen
Beschichtung zeigt, die auf die Innenseite einer Glasform aufgebracht
ist, die mit der Mischungsrezeptur von 1,9% HEMA, 0,1% PEGMA, 98%
Wasser, 0,02% APS, 0,02% SMBS, 2700 UpM (in Tabelle 1 auch als Beispiel
2 angegeben) hergestellt ist.
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7b eine
REM-Mikrographie der inneren Oberfläche einer porösen Beschichtung
zeigt, die auf die Innenseite einer Glasform aufgebracht ist, die
mit der Mischungsrezeptur von 1,9% HEMA, 0,1% PEGMA, 98% Wasser,
0,02% APS, 0,02% SMBS, 2700 UpM hergestellt ist (in Tabelle 1 auch
als Beispiel 2 angegeben);
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8a einen
porösen
Pfropfen (L) zeigt, der in die Form aus 5a vor
dem Injizieren einer flüssigen Mischung
eingesteckt wird; nach der Phasentrennung und Gelbildung wird die äußere Oberfläche des
porösen Materials
mit einer phasengetrennten Mischung beschichtet, ohne die innere
Porosität
zu beeinflussen;
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8b eine
REM-Mikrographie einer Beschichtung zeigt, die auf ein poröses Poly(milchsäure-Coglykolsäure-[75:25] Material
aufgebracht ist, das in die Form aus 8a vor
der Phasentrennung eingegeben und mit der Mischungsrezeptur von
7% HEMA, 93% Wasser, 0,05% APS, 0,04% SMBS, 4000 UpM (in Tabelle
auch als Beispiel 3 angegeben) hergestellt worden ist.
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9a eine
REM-Mikrographie eines Querschnitts der Wand einer zellinvasiven
porösen
Röhre zeigt, die
mit der Mischungsrezeptur von 15,75% HEMA, 2,25% MMA, 82% Wasser,
0,02% EDMA, 0,08% APS, 0,06% SMBS, 2700 UpM (in Tabelle 1 auch als
Beispiel 4 angegeben) hergestellt ist;
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9b eine
UREM-Mikrographie eines Querschnitts der Wand einer zellinvasiven
porösen
Röhre zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur von 20% HEMA, 80% Wasser, 0,02% EDMA,
0,1% APS, 0,04% TEMED, 2700 UpM (in Tabelle 1 auch als Beispiel
5 angegeben) hergestellt ist;
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10a eine UREM-Mikrographie eines Querschnitts
der Wand einer vorwiegend gelähnlichen
Röhre zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur von 20% HEMA, 80% Wasser, 0,02% EDMA,
0,1% APS, 0,06% SMBS, 10.000 UpM hergestellt ist (in Tabelle 1 auch
als Beispiel 6 angegeben);
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10b eine UREM-Mikrographie eines Querschnitts
der Wand einer vorwiegend gelähnlichen
Röhre zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur von 23,25% HEMA, 1,75% MMA, 75% Wasser,
0,025% EDMA, 0,125% APS, 0,1% SMBS, 2500 UpM hergestellt worden
ist (in Tabelle 1 auch als Beispiel 7 angegeben);
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11a eine REM-Mikrographie eines Querschnitts der
Wand einer gemischten porösen/gelähnlichen
Röhre zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur von 28,3% HEMA, 58,3% Wasser, 5,3%
MMA, 8,3% Ethylenglykol, 0,125% APS, 0,1% SMBS, 2700 UpM hergestellt
worden ist (in Tabelle 1 auch als Beispiel 8 angegeben);
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11b eine REM-Mikrographie eines Querschnitts der
Wand einer gemischten porösen/gelähnlichen
Röhre zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur von 27% HEMA, 3% MMA, 70% Wasser,
0,1% APS, 0,075% SMBS, 4000 UpM hergestellt ist (in Tabelle 1 auch
als Beispiel 9 angegeben);
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12a eine optische Mikrographie eines Querschnitts
der Wand einer gemischten porösen/gelähnlichen
Röhre mit
radialen Poren ist, die in einer Glasform mit der Mischungsrezeptur
von 27% HEMA, 3% MMA, 70% Wasser, 0,15% APS, 0,12% SMBS, 2700 UpM
hergestellt worden ist (in Tabelle 1 auch als Beispiel 10 angegeben);
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12b eine UREM-Mikrographie eines Querschnitts
der Wand einer gemischten porösen/gelähnlichen
Röhre mit
radialen Poren zeigt, die in einer Glasform mit der Mischungsrezeptur
von 27% HEMA, 3% MMA, 70% Wasser, 0,15% APS, 0,12% SMBS, 2700 UpM
hergestellt worden ist (in Tabelle 1 auch als Beispiel 10 angegeben);
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12c eine optische Mikrographie der äußeren Längsansicht
einer gemischten porösen/gelähnlichen
Röhre mit
radialen Poren zeigt, die in einer Glasform mit der Mischungsrezeptur
von 27% HEMA, 3% MMA, 70% Wasser, 0,15% APS, 0,12% SMBS, 2700 UpM
hergestellt worden ist (in Tabelle 1 auch als Beispiel 10 angegeben);
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12d eine optische Mikrographie der äußeren Längsansicht
einer gemischten porösen/gelähnlichen
Röhre ohne
radiale Poren zeigt, die in einer mit Silan behandelten Glasform
mit der Mischungsrezeptur von 27% HEMA, 3% MMA, 70% Wasser, 0,15%
APS, 0,12% SMBS, 2700 UpM gefertigt worden ist (in Tabelle 1 auch
als Beispiel 10 angegeben). Das hohle Konstruktionsteil wurde mit
der gleichen Rezeptur wie in 12(a–c) synthetisiert,
jedoch in einer mit Silan behandelten Glasform geschleudert.
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13a eine UREM-Mikrographie eines Querschnitts
einer vorwiegend gelähnlichen
Wand mit radialen Poren zeigt, die mit der Mischungsrezeptur von
20% HEMA, 80% Wasser, 0,1% APS, 0,04% SMBS, 2700 UpM (in Tabelle
1 auch als Beispiel 11 angegeben) hergestellt ist.
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13b eine REM-Mikrographie eines Querschnitts einer
vorwiegend porösen
wand mit radialen Fasern zeigt, die mit der Mischungsrezeptur von
2% HEMA, 98% Wasser, 0,02% APS, 0,02% SMBS, 30 UpM (in Tabelle 1
auch als Beispiel 12 angegeben) hergestellt ist.
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14 eine
REM-Mikrographie eines Querschnitts der Wand einer mehrschichtigen
Röhre zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur der (1sten (äußeren) Schicht von 1,8% HEMA,
0,2 PEGDMA, 98% Wasser, 0, 002% APS, 0, 002% SMBS, 2700 UpM; der
2ten (inneren) Schicht von 27% HEMA, 3% MMA, 70% Wasser, 0,12% APS,
0,09% SMBS, 4000 UpM (in Tabelle 1 auch als Beispiel 13 angegeben)
hergestellt ist.
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15 eine
UREM-Mikrographie des inneren Lumens einer Röhre mit einer glatten inneren
Oberfläche
zeigt, die mit der Mischungsrezeptur von 20% HEMA, 80% Wasser, 0,02%
EDMA, 0,1% APS, 0,04% SMBS, 2700 UpM (in Tabelle 1 auch als Beispiel
14 angegeben) hergestellt ist.
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16a eine REM-Mikrographie des inneren Lumens einer
Röhre mit
einer rauen inneren Oberfläche zeigt,
die mit der Mischungsrezeptur von 28,3% HEMA, 58,3% Wasser, 5,3%
MMA, 8,3% Ethylenglykol, 0,15% APS, 0,12% SMBS, 2700 UpM (in Tabelle
1 auch als Beispiel 15 angegeben) hergestellt ist;
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16b eine REM-Mikrographie eines lateralen Querschnitts
der Wand der in 16a gezeigten Röhre in der
Nähe der
Form-/Polymergrenzfläche
zeigt, die eine gelähnli che/poröse Wandmorphologie
und eine mit Grübchen
versehene raue innere Oberfläche
aufweist;
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17a eine REM-Mikrographie eines lateralen Querschnitts
der Wand der Röhre
in der Nähe
der Form-/Polymergrenzfläche zeigt,
die eine gelähnliche/poröse Wandmorphologie
und ein einzigartiges zellähnliches
Oberflächenmuster
auf der inneren Oberfläche
zeigt und mit einer Rezeptur von 27,3% HEMA, 2,7% MMA, 70% Wasser,
0,03% EDMA, 0,12% APS, 0,09% SMBS, 4000 UpM hergestellt ist (in
Tabelle 1 auch als Beispiel 16 angegeben);
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17b eine REM-Mikrographie von zellähnlichen
Oberflächenmustern
auf der inneren Oberfläche einer
in 17a gezeigten Röhre zeigt;
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18 eine
REM-Mikrographie von Mikroröhren
von sehr kleinem Durchmesser zeigt, die mit der Mischungsrezeptur
von 22,5% HEMA, 2,5% MMA, 75% Wasser, 0,125% APS, 0,1% SMBS, 4000
UpM hergestellt (in Tabelle 1 auch als Beispiel 17 angegeben), die
als Kapillarröhren
von geringem Durchmesser mit einem Innendurchmesser von 450 μm hergestellt
sind; und
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19 eine
optische Mikrographie eines nicht gleichförmig gestalteten Konstruktionsteils
ist, der mit der Mischungsrezeptur von 23,25% HEMA, 1,75% MMA, 75%
Wasser, 0,125% APS, 0,1% SMBS, 2500 UpM gefertigt ist (in Tabelle
1 auch als Beispiel 17 angegeben), wobei die Formgröße keinen
gleichförmigen
Innendurchmesser aufweist.
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GENAUE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Kräfte,
die die röhrenförmigen Konstruktionsteile
bei diesem neuartigen Verfahren bilden, sind mit dem Schleudern
einer Form assoziierte Trägheitskräfte. Eine
Form wird mit einer homogenen Lösung
gefüllt, die
mindestens zwei Kompo nenten enthält,
die phasengetrennt werden können,
wobei im Wesentlichen die gesamte sichtbare Luft innerhalb der Form
verdrängt
wird. Die Form wird dann mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit
beispielsweise durch Eingeben in eine Rotationsvorrichtung wie beispielsweise
einen Bohrerhalter oder eine Drehbank, rotiert. Die Phasentrennung
dieser homogenen Lösung
wird durch ein Phasentrennungsmittel ausgelöst, während die Form geschleudert
wird.
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Durch
das Schleudern wird nur eine der Phasen an die innere Oberfläche der
Form geschickt; aus diesem Grund muss allgemein gesprochen diese
Phase, die die Form der inneren Oberfläche der Form annimmt, stabilisiert
werden, um das Produkt herzustellen. Spezifisch muss die getrennte
Phase stabilisiert werden, um sie daran zu hindern, von der Oberfläche der
Form abzufallen und zur Lösung
zurückzukehren
und im Allgemeinen hängt
das Stabilisationsverfahren von der Natur des Materials in der getrennten
Phase ab.
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Wenn
die Produkte polymer sind, können
die Komponenten der Lösung
Monomere oder Polymere oder beides enthalten. Der Phasentrennungsvorgang
kann durch Änderungen
der Löslichkeit
hervorgerufen werden, wie sie durch Änderung der Polymerkettenlänge, Änderungen
der Temperatur, die Bildung eines chemischen Produkts innerhalb
der Form, Änderungen
des pH-Werts oder Aussetzen Licht gegenüber oder elektrischen oder
magnetischen Feldern ausgelöst
werden. Die höhere
Dichte einer der phasengetrennten Phasen führt dazu, dass die Phase die
Gestalt der inneren Oberfläche
der Form annimmt.
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Durch
die Gelbildung der getrennten Phase wird die Morphologie des gebildeten
Produkts fixiert und die Lösungsphase
bleibt in der Mitte der Form. Bei gewissen Typen Material kann die
Gelbildung der abgesetzten phasengetrennten Phase durch Anwendung
einer Anzahl von Verfahren, einschließlich, jedoch nicht darauf
beschränkt,
fortgesetzte Polymerisie rung der getrennten Phase (wo die abgesetzte
Phase Monomere umfasst), Kühlen
oder Erhitzen der Form, die Bildung eines chemischen Reaktionsprodukts
innerhalb der Form, Ändern
des pH-Werts der phasengetrennten Mischung und Aufleuchten einer
Frequenz von ultraviolettem/sichtbarem Licht auf die phasengetrennte
Mischung erreicht werden. Durch Regulieren der Rotationsgeschwindigkeit,
der Chemie der Rezeptur, der Oberflächenchemie und der Dimensionen
der Form kann bzw. können
die dabei entstehende Morphologie mechanischen und Porositätseigenschaften
des dabei entstehenden Produkts manipuliert werden.
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Röhren, die
erfindungsgemäß gefertigt
wurden, wurden in spezialangefertigten wegwerfbaren Formen, die
in den 1a bis 4c gezeigt
sind, auf synthetischem Weg hergestellt. Unter Bezugnahme auf 1a wurde
die Form, bei der es sich um eine Glasröhre A mit einem Innendurchmesser
(ID) zwischen 0,02 und 100 mm handeln kann, auf eine erwünschte Länge im Größenmaßstab von
Dutzenden von Zentimetern zugeschnitten. Eine Scheidewand B, die
zur Zeit aus Kautschuk hergestellt wird, wurde über jedes Ende der Glasröhre geschoben,
um als Injektionsöffnung
zu dienen. Unter Bezugnahme auf die 3a bis 3c wird die
Röhre A
unter Anwendung einer Nadel D gefüllt, die durch die obere Injektionsöffnung gedrückt wird,
um das Entweichen von Luft während
der Injizierung der Flüssigkeit
zu erlauben. Die erwünschte
homogene Flüssigkeit
wurde durch eine Nadel C durch die Scheidewand B am unteren Ende
der Form injiziert, wodurch die gesamte Luft innerhalb der Form
verdrängt
wurde. Das Herausziehen der Nadeln D und daraufhin C führt zu einer
dicht geschlossenen, mit Flüssigkeit
gefüllten
Form. Zur Erreichung der Konzentrizität und einer gleichförmigen Röhre der
gesamten Länge
entlang wurde die dicht geschlossene Form in die Haltevorrichtung
eines Bohrers eingegeben, die unter Anwendung einer Nivellierwaage
horizontal montiert worden war.
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Die 1b, 1c und 1d zeigen
alternative Ausführungsformen
verschieden gestalteter Formen, die zum Herstellen verschieden gestalteter
Röhren
verwendet werden können.
Beispielsweise zeigt die 1d eine
Form mit mehreren Variationen des Durchmessers der Länge der
Form entlang, die zum Herstellen von Röhren der gleichen Gestalt verwendet
wurde.
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2a zeigt
eine zylindrische Form, die Innenflächencharakteristiken, wie beispielsweise
rechteckige Vorsprünge,
auf der inneren Oberfläche
enthält
und zum Fertigen von Röhren
mit rechteckigen Vertiefungen in der Außenwand der Röhren verwendet
wird. 2b zeigt eine zylindrische Form,
die Innenflächencharakteristiken,
wie beispielsweise konvexe kugelartige Brocken, auf der inneren
Oberfläche
enthält
und zum Fertigen von Röhren
mit konkaven kugelförmigen
Vertiefungen in der Außenwand
der Röhren
verwendet wird. 2c zeigt eine zylindrische Form,
die Innenflächencharakteristiken,
wie beispielsweise spitze Grübchen, auf
der inneren Oberfläche
enthält
und zum Fertigen von Röhren
mit Grübchen
in der Außenwand
der Röhren verwendet
wird. 2d zeigt eine zylindrische Form,
die Innenflächencharakteristiken,
wie beispielsweise konkave kugelartige Brocken, auf der inneren
Oberfläche
enthält
und zum Fertigen von Röhren
verwendet wird, wobei diese charakteristischen Merkmale in der Wand
der dabei entstehenden Röhren
eingebettet sind. Bei allen diesen Ausführungsformen können die
Oberflächencharakteristiken
symmetrischer oder nichtsymmetrischer Art sein und verschiedene
Oberflächencharakteristiken
können
in irgendeiner Kombination verwendet werden.
-
Die
innere Oberfläche
der Form kann unter Anwendung einer physikalischen oder chemischen
Oberflächenbehandlung
modifiziert werden, die die Morphologie der Wand des hohlen Konstruktionsteils
beeinflusst. Beispielsweise kann die getrennte Phase, da sie flüssigkeitsähnlicher
Natur sein kann, dazu gebracht werden, sich perlförmig zu
verhalten und Tröpfchen
auf der inneren Oberfläche
zu bilden, wodurch die Wandmorphologie beeinflusst wird. Desgleichen
kann die erwünschte
Oberflächenbehandlung
es der getrennten Phase ermöglichen,
sich über
die innere Oberfläche
auszubreiten und ebenfalls die Wandmorphologie zu beeinflussen.
-
Die 4a, 4b und 4c zeigen
verschiedene Schemas für
das Rotieren der gefüllten
Form (A). In 4a wird die Form A in einen
Bohrerhalter (F) eingesteckt und die Rotation der Form begonnen.
In 4b wird die gefüllte Form (A) an den beiden
Enden einer Drehbank (G) befestigt und die Rotation der Form begonnen.
In 4c wird die gefüllte Form A in einen Adapter
(H) eingeschoben, derart, dass sie auf einen Bohrerhalter (F) aufgebracht
werden kann, und die Rotation der Form wird begonnen. O-Ringe (I)
halten die Position der Form (A) innerhalb des Adapters (H) aufrecht.
-
Die 5a und 5b zeigen
den Vorgang der Phasentrennung während
der Rotation der Form. In 5a wird
die mit einer homogenen Mischung (E) gefüllte Form A mit einer geeigneten
Geschwindigkeit um eine Achse rotiert, um die Phase zu zentrifugieren,
die sich schließlich
trennt. 5b zeigt die Mischung, wie sie
während
der Rotation beginnt, sich phasenzutrennen. Die dichte Phase (J)
wird an die Peripherie der Form zentrifugiert, wo sie die Gestalt
der Form (K) annimmt.
-
Es
wird den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten im Klaren
sein, dass das vorliegende Verfahren nicht auf zylindrische Formen
oder das Herstellen von Röhren
daraus beschränkt
ist. Irgendein hohles Konstruktionsteil kann als Form verwendet
werden, so lange es um irgendeine Achse rotiert werden kann, um
Zentrifugalkräfte
auszunutzen.
-
Durch
Rotieren der die homogene Flüssigkeit
enthaltenden Form wurde die Phasentrennung der Mischung ausgelöst unter
Bildung von mindestens zwei Phasen aus der Flüssigkeit innerhalb der Form.
Die Phasentrennung kann entweder zu Flüssigkeits-Flüssigkeits-
oder viskoelastischen Feststoff-Flüssigkeitsgrenzflächen oder
beiden innerhalb der Form führen.
Die Phasentrennung kann durch Anwendung einer Reihe verschiedener
Techniken und Umgebungsänderungen
ausgelöst
werden. Der Zusatz eines Fortpflanzungsradikals zu einer homogenen
Monomerlösung
kann die Phasentrennung auslösen,
wie auch Änderungen
der Temperatur, des pH-Werts, das Aussetzen der Form Licht, elektrischen
und magnetischen Feldern gegenüber es
ebenfalls können.
-
Nach
Auslösen
verschiedener Phasen innerhalb der homogenen Lösung wird bzw. werden eine
oder mehrere der Phasen an die Peripherie gedrückt, wenn die Dichten der Phasen
verschieden sind. Die phasengetrennten Teilchen machen dann zusammen
durch kovalentes oder physikalisches Verbinden eine Gelbildung durch
unter Bildung eines dreidimensionalen Netzwerks zwischen den bzw.
der getrennten Phase(n). Die Gelbildung der Teilchen muss nach Einsetzen
der Phasentrennung innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens zu einem endlichen
Zeitpunkt stattfinden.
-
Bei
einem porösen
Material kann eine Außenbeschichtung
unter Anwendung dieser Technologie darauf aufgebracht werden. vor
dem Injizieren einer homogenen Mischung in die Form wird ein Pfropfen
von porösem
Material in die Form eingeführt
(8a). Nach dem Einführen des porösen Konstruktionsteils
in die Form wird eine homogene Mischung in die Form injiziert und
mit der erwünschten
Geschwindigkeit rotiert. Die phasengetrennte Phase wird durch die
Poren des eingeführten
Pfropfens zentrifugiert und bildet ein Konstruktionsteil auf der äußeren Oberfläche des
porösen
Pfropfens, wodurch das Material versiegelt wird, ohne dass die internen
Poren blockiert werden.
-
Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung enthält
die homogene Lösung mindestens
zwei oder mehr Phasen, wobei eine ein Monomer oder Polymer und die
andere ein Lösungsmittel ist.
-
Bei
homogenen Lösungen,
die zu initiierendes Monomer enthalten, kann das Initiierungsmittel
aus Radikalinitiatoren, Wärmeinitiatoren
und Redoxinitiatoren bestehen. Beispiele von Initiatoren umfassen
Ammoniumpersulfat oder Kaliumpersulfat mit Natriumbisulfit, oder
Tetramethylendiamin oder Ascorbinsäure, Azonitrile und Derivate
derselben, Alkylperoxide und Derivate derselben, Acylperoxide und
Derivate derselben, Hydroperoxide und Derivate derselben; Ketonperoxide
und Derivate derselben, Perester und Derivate derselben und Peroxycarbonate
und Derivate derselben.
-
Die
homogene Lösung
könnte
auch je nach der Struktur des erwünschten Endprodukts und dem
Polymermaterial, das gebildet wird, ein Vernetzungsmittel umfassen.
Das Vernetzungsmittel kann ein multifunktionelles Molekül mit mindestens
zwei reaktiven Funktionalitäten
sein und multifunktionelle Methacrylate oder multifunktionelle Acrylate,
multifunktionelle Acrylamide oder multifunktionelle Methacrylamide
oder multifunktionelle Sternpolymere von Polyethylenglykol und bevorzugt,
jedoch nicht darauf beschränkt,
eines von Ethylenglykoldimethacrylat (EDMA), Hexamethylendimethacrylat
(HDMA), Poly(ethylenglykoldimethacrylat, 1,5-Hexadien-3,4-diol (DVG), 2,3-Dihydroxybutandiol-1,4-dimethacrylat
(BHDMA), 1,4-Butandioldimethacrylat (BDMA), 1,5-Hexadien (HD), Methylenbisacrylamid
(MGAm), multifunktionelle Sternpolymere von Poly(ethylenoxid) oder
Kombinationen derselben sein.
-
Eine
beispielhafte, nicht einschränkende
Liste von Monomeren, die in der homogenen Mischung vorhanden sein
können,
umfasst irgendeines von Acrylaten, Methacrylaten und Deri vaten derselben
wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, 2-Hydroxyethylmethacrylat,
Methylmethacrylat, 2-Polyethylenglykolethylmethacrylat, Ethylacrylat,
2-Hydroxyethylacrylat, Acrylsäure,
Methacrylsäure,
2-Chlorethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Glycidylmethacrylat,
Hydroxypropylmethacrylat; Acrylamide und Derivate derselben wie
beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Methacrylamid, Hydroxypropylmethacrylamid,
N,N-Diethylacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid,
2-Chlorethylacrylamid, 2-Nitrobutylacrylamid; N-Vinylpyrrolidon,
Acenaphthalin, N-Vinylacetamid, Phenylacetylen, Acrolein, Methylacrolein,
N-Vinylpyridin, Vinylacetat, Vinylchlorid, Vinylfluorid, Vinylmethylketon,
Vinylidenchlorid, Styrol und Derivate derselben, Propen, Acrylnitril,
Methacrylnitril, Acryloylchlorid, Allylacetat, Allylchlorid, Allylbenzol,
Butadien und Derivate derselben, N-Vinylcaprolactam, N-Vinylcarbazol,
Cinnamate und Derivate derselben, Citraconimid und Derivate desselben,
Crotonsäure,
Diallylphthalat, Ethylen und Derivate derselben wie beispielsweise,
jedoch nicht darauf beschränkt,
1,1-Diphenylethylen, Chlortrifluorethylen, Dichlorethylen, Tetrachlorethylen;
Fumarate und Derivate derselben, Hexen und Derivate desselben, Isopren
und Derivate desselben wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Isopropenylacetat,
Isopropenylmethylketon, Isopropenylisocyanat; Itaconat und Derivate
desselben; Itaconamid und Derivate desselben; Diethylmaleat, 2-(Acryloyloxy)ethyldiethylphosphat,
Vinylphosphonate und Derivate derselben, Maleinsäure, Maleimid, Siliconpolymere
und Derivate derselben; und irgendeine Kombination derselben.
-
Eine
beispielhafte, nicht einschränkende
Liste von Polymeren, die in der homogenen Mischung vorliegen können, umfasst
irgendeines von Polyacrylaten, Polysulfon, Peptidsequenzen, Proteinen,
Oligopeptiden, Collagen, Fibronectin, Laminin, Polymethacrylaten
wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Poly(methylmethacrylat),
Poly(ethoxyethylmethacrylat), Poly(hydroxyethylmethacrylaten); Polyvinylacetaten,
Polyacetaten, Polyestern, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyanhydriden,
Polyaminosäuren,
wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, Poly(N-vinylpyrrolidinon),
Poly(vinylacetat), Poly(vinylalkohol), Poly(hydroxypropylmethacrylamid),
Poly(caprolacton), Poly(dioxanon), Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Copolymeren
von Milch- und Glykolsäuren
und Polytrimethylencarbonaten, Poly(butadien), Polystyrol, Polyacrylnitril,
Poly(chloropren), Neopren, Poly(isobuten), Poly(isopren), Polypropylen,
Polytetrafluorethylen, Poly(vinylidenfluorid), Poly(chlortrifluorethylen),
Poly(vinylchlorid), Poly(oxymethylen), Poly(ethylenterephthalat),
Poly(oxyethylen), Poly(oxyterephthaloyl), Polyamiden wie beispielsweise,
jedoch nicht darauf beschränkt,
Poly[imino(1-oxohexamethylen)], Poly(iminoadipoyliminohexamethalen),
Poly(iminohexamethyleniminosebacoyl), Poly[imino(1-oxododecamethylen)],
Cellulose, Polysulfonen, Hyalonsäure,
Natriumhyaluronat, Alginat, Agarose, Chitosan, Chitin und Mischungen
derselben.
-
Eine
nicht einschränkende
beispielhafte Liste von Lösungsmitteln
in der homogenen Mischung für
das Monomer und/oder die Polymere umfasst irgendein nucleophiles
oder elektrophiles Molekül
einschließlich,
jedoch nicht notwendigerweise darauf beschränkt, Wasser, Alkohole, Ethylenglykol,
Ethanol, Aceton, Poly(ethylenglykol), Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Alkane und Derivate derselben, Acetonitril, Essigsäure, Benzol,
Essigsäureanhydrid,
Benzylacetat, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, n-Butanol, 2-Chlorethanol, Chloroform,
Cyclohexan, Cyclohexanol, Dichlormethan, Diethylether, Di(ethylenglykol),
Di(ethylenglykol)monomethylether, 1,4-Dioxan, N,N'-Dimethylacetamid,
N,N'-Dimethylformamid,
Ethylacetat, Formaldehyd, n-Heptan, Hexachlorethan, Hexan, Isobutanol,
Isopropanol, Methanol, Methylethylketon, Nitrobenzol, n-Octan, n-Penta nol, Propylacetat,
Propylenglykol, Pyridin, Tetrahydrofuran, Toluol, Trichlorethylen,
o-Xylol und p-Xylol, oder die oben erwähnten Monomere oder Vernetzungsmittel
oder Mischungen derselben.
-
Das
Lösungsmittel
kann so gewählt
werden, dass es das Monomer löslich
macht, jedoch kein Polymer oder vernetztes Polymer, das von dem
Monomer gebildet wird. Eine der Komponenten kann ein in einem Lösungsmittel
gelöstes
Polymer enthalten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
kann ein sich verjüngendes
hohles Konstruktionsteil mit sich ändernden Dimensionen seiner
Länge entlang
gefertigt werden, wobei die dicht geschlossene Form in einem vorbestimmten
Winkel zwischen 0 und 90° von
der horizontalen Ebene rotiert wird.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
kann das Regulieren der viskoelastischen Eigenschaften der getrennten
Phase und/oder der Rotationsgeschwindigkeit zur Bildung von zellinvasiven
hohlen Konstruktionsteilen führen.
Wenn die getrennte Phase im Wesentlichen elastische Eigenschaften
aufweist, wird sie nicht koaleszieren und nach der Gelbildung ist
das poröse
Netzwerk zwischen der Phase groß genug
für das
Eindringen der Zellen in das Konstrukt.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
können
mehrschichtige Konstruktionsteile durch so vielmaliges Wiederholen
des Vorgangs, wie erwünscht
ist, gebildet werden. Nach Bilden der ersten Schicht kann die Lösungsmittelphase
entfernt und eine andere homogene Mischung in die Form injiziert
werden. Die erste Beschichtungsschicht der Form wird effektiv die
Form für
die nächste
Beschichtung und das zweite Gebildete dringt in die erste Beschichtung
ein, wodurch sie nach der Gelbildung miteinander verbunden werden.
Die mehrschichtigen hohlen Konstruktionsteile können unter Anwendung irgendeiner
oder aller der Typen von Röhren
gefertigt werden, die in den Beispielen beschrieben sind, und von
irgendeinem Material, ähnlichen oder
verschiedenen Materialien und in irgendeiner erforderlichen Reihenfolge,
wie oft auch erforderlich ist, gefertigt werden. Eine schichtförmige (d.h.
gelähnliche
und poröse)
Wandstruktur kann durch mehrfache Rezepturen und mehrfaches Rotieren
oder in einer Formulierung/einer Rotierung hergestellt werden.
-
Die
Fertigung sowohl physikalisch als auch chemisch vernetzter Röhren ist
mit dieser Technik möglich, sowie
auch die Fertigung sowohl abbaubarer als auch nichtabbaubarer Röhren aus
Polymer. Denjenigen, die mit dem Stand der Technik vertraut sind,
werden die vielen Anwendungen, für
die die durch das vorliegende Verfahren hergestellten Konstruktionsteile
verwendet werden können,
im Klaren sein. Die Fähigkeit,
die Morphologie, Porosität
und Wanddicke dieser Röhren
zu regeln, ermöglicht
ihre Verwendung als Arzneimittelabgabevehikel, wenn die Strukturen
aus physiologisch akzeptablen Materialien bestehen. Arzneimittel
können auch
in andere Materialien eingearbeitet werden, die in die Röhre oder
in die Röhrenwand
selbst eingearbeitet werden. Beispielsweise kann die Röhre mit
einem Material wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, einem
Hydrogel gefüllt
werden, in dem Arzneimittel dispergiert sind. Als Alternative kann
die Wandstruktur als Reservoir für
das Arzneimittel dienen, das in ein anderes Material/Arzneimittelreservoir,
wie beispielsweise das Arzneimittel freisetzende Mikrosphären, eingearbeitet
sein kann. Das Arzneimittel kann gleichförmig oder in einem Gradienten
abgegeben werden. Durch Feineinstellen des Systems kann ein Gradient
festgesetzt werden. Das Arzneimittel kann Proteine, Peptide, Gene,
Vektoren, Wachstumsfaktoren, Hormone, Oligonucleotide, Zellprodukte
oder Zellen oder Kombinationen derselben enthalten, ist jedoch nicht
darauf beschränkt.
-
Es
ist auch möglich,
hohle Konstruktionsteile herzustellen, die es Molekülen gestatten,
durch die Wandstruktur hindurch zu diffundieren. Auch können hohle
Konstruktionsteile hergestellt werden, die selektiv die Diffusion
von Molekülen
auf der Basis der Größe und/oder
der Gestalt erlauben, damit sie durch die Wandstruktur hindurch
diffundieren und bevorzugt eine direktionelle Arzneimittelabgabe
gestatten. Die Erfindung kann auch röhrenförmige Konstruktionsteile mit
den geeigneten mechanischen Eigenschaften für ihre Endanwendung – beispielsweise
zum Abstimmen der mechanischen Eigenschaften des Gewebes, in das
sie implantiert werden sollen, bereitstellen.
-
Das
vorliegende Verfahren kann zum Herstellen von röhrenförmigen Konstruktionsteilen
verwendet werden, die eine äußere Gelphase
und eine innere poröse
Phase aufweisen. Das vorliegende Verfahren kann auch zum Bereitstellen
eines röhrenförmigen Konstruktionsteils
mit sich überschneidenden
Regionen von poröser
Phase/Gelphase verwendet werden.
-
Ein
wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung kann zum Herstellen
hohler Konstruktionsteile verschiedener Dimensionen mit Innendurchmessern
von 10 μm
bis 100 cm verwendet werden.
-
Die
vorliegende Erfindung wird nun durch mehrere nicht einschränkende Beispiele
veranschaulicht. Die ersten Beispiele betreffen 2-Hydroxyethylmethacrylatpolymere
und -copolymere, die in einer rotierenden Form synthetisch hergestellt
(und vernetzt) werden, wobei die Phasentrennung der Gelbildung von
gebildeten Polymernetzwerken vorausgeht, was aufgrund von Zentrifugalkräften zu
einer Röhre
führt.
Derartige Morphologien, die als Beispiele von 2-Hydroxyethylmethacrylat
und dessen Copolymeren aufgeführt
sind, sind auch für
irgendein Monomer- oder Polymersystem relevant, das zum Phasentrennen
in einer mit Flüssigkeit
gefüllten
rotierenden Form gebracht werden kann.
-
Beispiel 1
-
2-Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA) wurde in Gegenwart von überschüssigem Wasser
mit einem Vernetzungsmittel, bevorzugt, jedoch nicht darauf beschränkt, Ethylendimethacrylat
(EDMA) unter Anwendung eines Radikalinitiatorsystems und bevorzugt
eines Ammoniumpersulfat-(APS)/Natriummetabisulfit-(SMBS)
Redoxinitiatorsystems polymerisiert. Eine homogene Mischung, deren
Komponenten in Tabelle 1 aufgeführt
sind, wurde in eine zylindrische Glasform, wie sie für das Verfahren
beschrieben ist, das 2-Hydroxyethylmethacrylat involviert,
injiziert. Die homogene Mischung wurde durch Eingeben der relevanten
Mengen HEMA und Wasser in eine Glasphiole und Mischen in der Glasphiole
hergestellt. Das Mischen der Lösung
wurde wiederholt, nachdem die entsprechende Menge 10%-iger APS-Lösung, die
in Tabelle 1 aufgeführt
ist, zugegeben worden war. Das entsprechende Volumen 10%-iger SMBS-Lösung wurde
dieser Mischung hinzugegeben, die weitere 30 Sekunden lang gemischt
wurde. Die homogene Monomermischung wurde dann in eine Luer-Lok-Spritze
mit Hilfe einer 20-Gauge-Nadel hineingezogen. Die Nadel wurde von
der Spritze entfernt und unter Anwendung einer neuen Nadel von 20-Gauge
und eines Filters von 0,8 μm
wurde die Monomermischung in die Polymerisationsformen injiziert.
-
Die
dicht verschlossene Form wurde in die Einspannklemme eines Doppelbereichrührbohrers
RZR-1 variierbarer Geschwindigkeit (Heidolph, Deutschland) eingegeben,
der horizontal unter Anwendung einer Nivellierwaage montiert worden
war. Die Rotationsgeschwindigkeit betrug 2700 UpM, wie in Tabelle
1 angegeben. Die dabei gebildete gelähnliche Beschichtung auf der
inneren Oberfläche
der Form ist in 6 gezeigt und ca. 10 ± 3 μm dick. 6 zeigt
eine durch ein Umweltrasterelektronenmikroskop (UREM) hergestellte
Mikrographie einer gelähnlichen
Beschichtung auf der Innen seite einer Glasform, in der die Mischungsrezeptur aus
1% HEMA, 99% Wasser, 0,01% APS, 0,01% SMBS, 4000 UpM bestand.
-
Beispiel 2
-
Eine
Beschichtung mit sowohl gelähnlichen
als auch porösen
Morphologien wurde durch die gleiche Methodologie wie in Beispiel
1 hergestellt. Die verwendete Monomermischung enthielt ebenfalls
Poly(ethylenglykol)methacrylat als Comonomer. Die Monomermischung
und die Rotationsbedingungen, die in Beispiel 2 angewendet wurden,
sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Das dabei gebildete poröse
Material/die gelähnliche
Hybridbeschichtung auf der inneren Oberfläche der Form sind in den 7a und 7b gezeigt,
wobei die äußere gelähnliche
Beschichtung (die Oberfläche,
die gegen die Innenseite der Form aufliegt) in 7a nach
vorne gerichtet ist und die innere poröse Struktur (die dem Wasser
zu gerichtete) in 7b nach vorne gerichtet ist. Die
Dicke der Beschichtung beträgt
ca. 30 ± 5 μm. Die Mikrographien
in den 7a und 7b wurden
nach Entfernen der Beschichtung aus der Glasform aufgenommen. Noch
spezifischer zeigt 7a eine durch ein Rasterelektronenmikroskop
(REM) hergestellte Mikrographie der äußeren Oberfläche einer
porösen
Beschichtung, die auf die Innenseite einer Glasform aufgebracht
worden ist, bei der die Mischung aus 1,9% HEMA, 0,1% PEGMA, 98%
Wasser, 0,02% APS, 0,02% SMBS, 2700 UpM besteht. Die 7b zeigt
die innere Oberfläche
einer porösen
Beschichtung, die auf die Innenseite einer Glasform aufgebracht
ist, bei der die Mischungsrezeptur aus 1,9% HEMA, 0,1% PEGMA, 98%
Wasser, 0,02% APS, 0,02% SMBS, 2700 UpM besteht.
-
Beispiel 3
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Auf
ein poröses
Material kann eine äußere Beschichtung
unter Anwendung dieser Technologie aufgebracht werden. Die Beschichtung,
die entweder gelartig sein oder eine poröse Morphologie aufweisen kann oder
beides, wurde mit einer ähnlichen
Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt. Vor dem Injizieren einer
homogenen Mischung in die Form wird ein Pfropfen aus porösem Material
in die Form eingeführt
(8a). Poröses
PLGA wird unter Anwendung der oben beschriebenen Techniken (Holy
et al, Biomaterials, 20, 1177–1187,
1999) gefertigt, jedoch kann das poröse Material aus irgendeinem
Material, einschließlich
Polymeren, Keramikmaterialien, Metallen, Verbundstoffen oder Kombinationen
derselben bestehen. Nach dem Einführen des porösen Konstruktionsteils
in die Form wird die homogene Mischung, die in Tabelle 1 als Beispiel 3
aufgeführt
ist, in die Form injiziert und die Form mit der in Tabelle 1 angegebenen
Geschwindigkeit rotiert. Das dabei gebildete beschichtete poröse Material,
das von der Form entfernt wird, ist in 8b gezeigt.
Auf der Innenseite des porösen
Materials war keine Beschichtung oder keine blockierten Poren vorhanden;
auf der Außenseite
war nur die Beschichtung sichtbar. Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche äußere Beschichtung (und
das Versiegeln) eines porösen
Materials, ohne die Morphologie des porösen Materials zu beeinflussen.
-
Beispiel 4–5
-
Eine
poröse
zellinvasive Röhre
kann mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt
werden, mit der Ausnahme, dass die verwendete Monomermischung Methylmethacrylat
(MMA) als Comonomer enthält.
In Beispiel 5 wird auch SMBS durch TEMED als zweiter Komponente
in dem Initiatorsystem ersetzt. Die Monomermischung und die Rotationsbedingungen,
die in den Beispielen 4–5
angewendet werden, sind in Tabelle 1 aufgegeführt und beide führen zu
zellinvasiven, porösen
Röhren.
In diesem spezifischen Fall ist die Verwendung eines schnelleren
Initiatorsystems wie beispielsweise, jedoch nicht darauf beschränkt, des APS/TEMED-Redoxsystems oder
erhöhte
Konzentrationen von Initiator in der homogenen Mischung vorteilhaft,
um das poröse
Konstruktionsteil zu erreichen. Die 9a und 9b zeigen
eine poröse
Wandmorphologie der Beispiele 4 und 5. Die Bildung ist auf die plötzliche
Phasentrennung zusätzlich
zum Trennen der viskoelastischen Teilchen, die nicht koaleszieren,
zurückzuführen.
-
Beispiele 6–7
-
Eine
halbporöse,
zellundurchlässige
Röhre kann
mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
mit der Ausnahme, dass die verwendete Monomermischung Methylmethacrylat
(MMA) als Comonomer enthalten kann. Die Monomermischung und Rotationsbedingungen,
die in den Beispielen 6–7
angewendet werden, sind in Tabelle 1 angegeben, und beide führen zu
halbdurchlässigen,
nicht zellinvasiven Röhren.
In Beispiel 6 beträgt
die Rotationsgeschwindigkeit 10.000 UpM; durch die hohe Rotationsgeschwindigkeit wird
das phasentrennende Konstruktionsteil gegen die Röhrenwand
gedrückt,
was zu einer gelartigen Wandmorphologie mit geschlossenzelligen
Poren führt,
die die Diffusion durch die Wandmembran beeinflussen (10a).
-
Im
Falle von Beispiel 7 kann das Initiatorsystem als Phasentrennungsmittel
in einer geringeren Konzentration vorliegen, da eine langsamere
Phasentrennung vorteilhaft ist, um die nichtporöse gelähnliche Struktur bei niedrigereren
Rotationsgeschwindigkeiten (10b)
zu erreichen.
-
Beispiele 8–9
-
Eine
gemischte poröse/gelähnliche
Röhre kann
mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
mit der Ausnahme, dass die verwendete Monomermischung MMA und/oder
Ethylenglykol (EG) enthalten kann, was die Phasentrennung beeinflusst.
Die Monomermischung und Rotationsbedingungen, die in den Beispielen
8–9 angewendet
werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt
und beide führen
zu gemischten porösen
und gelähnlichen
Röhren,
die durch eine Polymerisation hergestellt werden. Die Doppelschichtmorphologie
des Querschnitts von Beispiel 8, in 11a zu
sehen, ist dem Ausfällen
einer flüssigkeitsähnlichen
Phase zu Beginn der Phasentrennung, gefolgt von einer viskoelastischen
Ausfällung
gegen Ende der Phasentrennung, zuzuschreiben. Lösungshilfsmittel, bei denen
es sich nicht um Wasser handelt, wie beispielsweise EG, sind deshalb
nützlich,
um die Phasentrennung zu verzögern
oder zu beschleunigen, und aus diesem Grund die doppelschichtige
Morphologie der Wand zu steuern.
-
Bei
Beispiel 9 kann eine poröse/gelähnliche
Röhre mit
der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
mit der Ausnahme, dass schnellere Geschwindigkeiten in Kombination
mit einer langsameren Phasentrennung die Morphologie in 11b auslösen
können.
-
Beispiel 10
-
Eine
gemischte poröse/gelähnliche
Röhre mit
einer radialen Porosität
kann mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt
werden, wenn die dichtere Trennungsphase perlförmig als Tröpfchen auf der inneren Oberfläche der
biegesteifen Form gebildet werden kann. Der Kontaktwinkel der sich
abtrennenden Phase kann durch Oberflächenmodifikation der biegesteifen
Form oder Ändern
des Materials auf der Innenseite der Form beeinflusst werden. Die
Wandmorphologie kann daher durch die Oberflächenchemie der Form beeinflusst
werden. Die Monomermischung und die Rotationsbedingungen, die in
Beispiel 10 angewendet werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt, können Hilfslösungsmittel
wie Methylmethacrylat oder Ethylenglykol enthalten, um die Löslichkeit
der abgetrennten Phase zu beeinflussen. 12a und 12b sind Mikrographien der porösen/gelartigen Röhre mit
radialem Porositätsquerschnitt,
wobei die 12c die äußere Morphologie in Längsrichtung
der gleichen Rezeptur zeigt. Das in der optischen Mikrographie in 12d gezeigte hohle Konstruktionsteil wurde mit
der gleichen Rezeptur wie in Beispiel 10 synthetisch hergestellt,
wurde jedoch in einer mit Silan behandelten Glasform gebildet. Das
Silaniermittel war Sigmacote von Sigma-Aldrich. Die Sigmacote-Lösung wurde
in Glasformen hineingezogen und dann in einem Ofen getrocknet, um
das Lösungsmittel
zu verdampfen. Studien des Kontaktwinkels auf Glasobjektträgern zeigten,
dass der Wasserkontaktwinkel sich nach der Oberflächenmodifikation
von 44,7 ± 3°/11,6 ± 1,8° zu 47 ± 0,3°/44 ± 0,4° änderte.
Die Glasform wurde dann mit der in Tabelle 1 als Beispiel 10 aufgeführten Rezeptur
verwendet. Die Hohlfasermembranen besaßen Gleichgewichtswassergehalte
zwischen 42% und 57%; Elastizitätsmodule
zwischen 22 kPa und 400 kPa und diffuse Durchlässigkeiten zwischen 10–7 und
10–9 cm2s–1 für Vitamin B12 und Dextran 10
kD. Ähnliche mechanische
Festigkeiten der Röhrenwände konnten
mit wesentlich anderen Durchlässigkeiten
erreicht werden, was ihre intrinsischen Mikrostrukturen widerspiegelt.
Die in Beispiel 10 beschriebene Perlbildung erlaubt hochdiffusive
hohle Konstruktionsteile, während
eine gute mechanische Festigkeit beibehalten wird.
-
Beispiel 11
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Eine
poröse
Röhre mit
Poren, die radialer Natur sind, kann mit der gleichen Methodologie
wie in Beispiel 1 mit einer Monomerrezepturmischung und Rotationsbedingungen,
die in Tabelle 1 als Beispiel 11 aufgeführt sind, gefertigt werden.
Die Wandmorphologie ist hauptsächlich
ein Gel mit Kanälen
oder Poren, die auf radiale Weise eindringen, was keine Perlbildung,
wie in Beispiel 10, erfordert. Ein Beispiel dieser Morphologie ist
in 13a gezeigt.
-
Beispiel 12
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Eine
poröse
Röhre mit
Fasern, die radial sind, kann mit der gleichen Methodologie wie
in Beispiel 1 mit einer Monomerrezepturmischung und Rotationsbedingungen
hergestellt werden, die in Tabelle 1 für Beispiel 12 aufgeführt sind.
Die Wandmorphologie besteht hauptsächlich aus Raum mit Fasern,
die auf radiale Weise eindringen. Das innere Lumen des gebildeten
hohlen Konstruktionsteils ist mit Bezug auf die Wanddicke relativ
klein und ein Beispiel dieser Morphologie ist in 13b gezeigt. Bei diesem Beispiel wurde die Verhinderung
des Absetzens geringer Konzentrationen durch eine langsame Rotationsrate
erreicht. Dieses erstaunliche Ergebnis zeigt die tiefgreifende Wirkung
der Rotationsrate auf die Wandmorphologie, insbesondere im Vergleich
mit Beispiel 2 (7a und 7b), das ähnliche
Monomerkonzentrationen, jedoch wesentlich andere Rotationsraten
aufweist.
-
Beispiel 13
-
Die
Morphologie eines Querschnitts der Wand einer mehrschichtigen Röhre mit
der Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als Beispiel 13 angegeben
ist. Diese mehrschichtigen Röhren
können
mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
wobei sie so oft wie erforderlich wiederholt werden kann. Beispiel
13 in Tabelle 1 bezieht sich auf die erste, äußere gebildete Schicht (o)
und die zweite, innere gebildete Schicht (i). Mehrschichtige hohle
Konstruktionsteile sind durch Bilden einer Schicht und Anwenden
des ersteren hohlen Konstruktionsteils als Oberflächenbeschichtung
der Form, und Wiederholen des hohlen Konstruktionsteilsvorgangs
so oft wie erwünscht,
möglich.
Die mehrschichtigen hohlen Konstruktionsteile können unter Anwendung irgendeines
oder aller Typen von Röhren,
die in den Beispielen beschrieben sind, aus irgendeinem Material, ähnlichen
oder verschiedenen Materialien in irgendeiner erforderlichen Reihenfolge
so oft wie erforderlich hergestellt werden. Ein Beispiel ist in 14 gezeigt.
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Beispiel 14
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Die
glatte Oberflächenmorphologie
der inneren Schicht einer Röhre
mit der Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als Beispiel 14 angegeben
ist, kann mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt
werden. Eine Röhre
mit einer glatten Innenfläche
ist in 15 gezeigt.
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Beispiel 15
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Die
mit Grübchen
versehene/raue Oberflächenmorphologie
auf der Innenschicht einer Röhre,
die unter Anwendung der Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als
Beispiel 15 angegeben ist, hergestellt werden kann, kann mit der
gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden. Eine
Röhre mit
einer mit Grübchen versehenen/rauen
Innenfläche
ist in 16a gezeigt. Ein seitlicher
Querschnitt der Röhre,
der eine gelartige/poröse
Wandmorphologie und eine mit Grübchen
versehene/raue Innenfläche
zeigt, ist in 16b gezeigt.
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Beispiel 16
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Die
einzigartige Oberflächenmorphologie
des inneren Lumens einer Röhre
mit einzigartigen zellähnlichen
Oberflächenmustern
kann durch Anwendung der Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als
Beispiel 16 aufgeführt
ist, unter Anwendung der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1
hergestellt werden. Oberflächenmorphologien
wie diejenigen, die in 17a gezeigt
sind, werden unter Anwendung dieses Verfahrens gebildet. 17b zeigt derartige zellähnliche Oberflächenmuster
auf dem inneren Lumen einer Röhre
mit einer gelähnlichen/porösen Wandmorphologie.
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Beispiel 17
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Mikroröhren von
sehr kleinem Durchmesser können
mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
mit der Ausnahme, dass die Formdimension sehr schmal ist. 18 zeigt
eine Röhre,
die aus einer Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als Beispiel 17
angegeben ist, in Form von Kapillarröhren mit kleinem Durchmesser
mit einem Innendurchmesser von 450 μm hergestellt wurde. Kleinere
Röhren
können unter
Anwendung von Formen mit einem Innendurchmesser von 10 μm und größer gebildet
werden.
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Beispiel 18
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Konstruktionsteile
verschiedener Gestalten können
mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
mit der Ausnahme, dass die Formdimension weder zylindrisch ist noch
einen gleichförmigen
Innendurchmesser aufweist. 19 ist
eine Röhre,
die aus einer Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als Beispiel 18
angegeben ist, in einer Form mit variablem Durchmesser hergestellt
worden ist. Irgendeine beispielhafte Rezeptur kann zum Bilden dieser
Art von hohlem Konstruktionsteil verwendet werden.
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Beispiel 19
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Ein
sich verjüngendes
hohles Konstruktionsteil mit sich ändernden Dimensionen seiner
Länge entlang kann
mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt werden,
mit der Ausnahme, dass die dicht geschlossene Form in das Einspannfutter
eines Bohrers eingeführt
wurde, der in vorbestimmtem Winkel zwischen 0 und 90° von der
waagrechten Ebene montiert war.
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Beispiel 20
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Ein
hohles Konstruktionsteil mit variabler Wanddicke oder Löchern der
Länge entlang
kann mit der gleichen Methodologie wie in Beispiel 1 hergestellt
werden, mit der Ausnahme, dass die dicht geschlossene Form einige
innere Oberflächenmorphologien,
wie in 2a–d gezeigt, aufweist. Irgendeine
beispielhafte Rezeptur kann zum Bilden dieser Gestalt eines hohlen
Konstruktionsteils verwendet werden.
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Beispiel 21
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Hohle
Konstruktionsteile können
durch Flüssigkeits-/Flüssigkeitsphasentrennung
einer Polymerlösung
unter Anwendung von Temperatur als Phasentrennungsmittel hergestellt
werden. Poly(milchcoglykolsäure)
wurde in einer Dioxan-/Wassermischung von 87:13 (Gew.-%) bei 60°C unter Bildung
einer Lösung
gelöst, die
in vorerhitzte Glasformen injiziert wurde. Nach dem Injizieren in
eine dicht geschlossene Glasform, Entfernen der gesamten Luft aus
der Form, wurde sie in das Einspannfutter eines Bohrers bei Raumtemperatur
eingeführt
und mit 4000 UpM geschleudert. Man ließ die Form auf Raumtemperatur
abkühlen,
wodurch die Flüssigkeits-/Flüssigkeitsphasentrennung
und. Gelbildung ausgelöst
wurde. Die Form wurde gefroren und die Dioxan-/Wassermischung durch Positionieren
in einen Gefriertrockner entfernt. Die gebildete Röhre wird
dann aus der Form entfernt.
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Beispiel 22
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N-2-(Hydroxypropyl)methacrylamid
(HPMA) (30 Vol%) wurde in Gegenwart von überschüssigem Aceton/Dimethylsulfoxid
(DMSO) (93:7 Vol/Vol) mit einem Vernetzungsmittel, bevorzugt, jedoch
nicht darauf beschränkt,
Methylenbisacrylamid (1 Mol%) unter Anwendung von Azobisisobutyronitril
(AIBN) als Initiatorsystem polymerisiert. Ein monomerer Zucker kann
der Polymerisationsmischung zugegeben werden oder auch nicht. Die
Mischung wurde vollständig
gemischt und in eine zylindrische Glasform, wie bei Beispiel 1 beschrieben,
unter Anwendung der Mischungsrezeptur, die in Tabelle 1 als Beispiel
22 angegeben ist, injiziert.
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Die
dicht geschlossene Form wurde in das Einspannfutter eines Rührbohrers
eingegeben, der mit Hilfe einer Nivellierwaage horizontal montiert
worden war und bei 4000 UpM bei 50°C für 24 Stunden rotiert. Das auf
der inneren Oberfläche
der Form gebildete hohle Konstruktionsteil wird aus der Form entfernt.
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Die
obige Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
ist zum Veranschaulichen der Prinzipien der Erfindung vorgelegt
worden und nicht, um die Erfindung auf die spezifische veranschaulichte Ausführungsform
zu beschränken.
Es ist beabsichtigt, dass der Umfang der Erfindung durch alle Ausführungsformen
definiert wird, die unter die folgenden Ansprüche fallen.
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