ES2267764T3 - Metodo para producir estructuras utilizando fuerzas centrifugas. - Google Patents

Abstract

Un proceso para producir un producto, comprendiendo: a) el llenado del interior de un molde (A) con una solu- ción (E) de manera que sustancialmente se elimine del mismo todo el aire, comprendiendo la solución (E) como mínimo dos componentes cuyas fases se pueden separar en al menos dos fa- ses con un agente de separación de fases; b) la rotación de dicho molde (A) que contiene la solu- ción (E) a una velocidad de rotación efectiva en presencia del agente de separación mencionado para inducir la separa- ción de fases entre como mínimo los dos componentes en al me- nos dos fases para que con la rotación al menos una de las fases (J) se deposite en una superficie interior (K) del mol- de (A); y c) el moldeo del producto estabilizando al menos una de las fases (J) depositadas en la superficie interior (K) del molde (A).

Description

Método para producir estructuras utilizando fuerzas centrífugas.

Ámbito del invento

El presente invento hace referencia a un proceso para producir un producto, en particular a un proceso de fabricación de estructuras, y en especial, estructuras tubulares poliméricas con morfologías únicas y complejas en las paredes y en las superficies interiores y exteriores de dichas estructuras.

Antecedentes del invento

Se han preparado estructuras tubulares utilizando diversas técnicas, pero cada una de ellas presenta limitaciones para cada aplicación. En el caso de las aplicaciones biomédicas, la gran cantidad de material necesario para preparar unas estructuras de tamaño y forma limitados es una limitación que puede resultar costosa. En cuanto a los tubos poliméricos porosos, también conocidos como membranas de fibra hueca (MFH), se preparan tubos cuyas paredes presentan un espesor del orden de unos cientos de micras. No existe ningún método adecuado para preparar MFH largas, concéntricas, con paredes delgadas, ya sea mediante recubrimiento por inmersión, rotación o moldeo por centrifugación, entre otros. Como se describirá más detalladamente, el invento comprende un proceso para preparar MFH, o cualquier estructura hueca, con una amplia variedad de morfologías de pared y de superficie, de dimensiones y formas. Estas morfologías de pared permiten fabricar MFH con unas propiedades de transporte considerablemente diferentes, aunque manteniendo unas propiedades mecánicas similares.

Por lo general, las MFH se preparan por inversión de fase con un troquel anular (o torno de hilar) en el que el sistema de disolvente/no disolvente controla muchas de las propiedades resultantes, como por ejemplo la morfología de la estructura de la pared. Las dimensiones se controlan por medio del torno de hilar, que debe ajustarse con precisión para lograr la concentricidad. Si bien la técnica de rotación cuenta con un historial comercial demostrado, requiere una gran cantidad de material y una cierta capacidad técnica para preparar MHF reproducibles.

El moldeo por centrifugación es un proceso que se utiliza para fabricar una extensa variedad de estructuras, tanto tubulares como no concéntricas (patentes estadounidenses números 5.266.325; 5.292.515). Para fabricar formas tubulares, se rellena parcialmente un molde cilíndrico con un monómero, una colada de polímero o una solución de monómero que, dada la presencia de aire en el interior del molde, recubre la periferia del molde por efecto de la acción centrífuga. Seguidamente, el material dirigido por centrifugación hacia la parte exterior del molde se mantiene en su sitio sometiéndolo a cambios de temperatura (enfriamiento), polimerización o mediante evaporación del disolvente. Para realizar este proceso, antes de la rotación se cuenta con dos fases dentro del molde (aire y líquido); para obtener una estructura tubular, la separación de fases no es necesaria. Las morfologías de pared sólo se obtienen añadiendo un porógeno (sal, etilenglicol, etc.) que se lixivia después de la polimerización. Dado que para moldear un tubo (en comparación con una varilla) es necesaria la presencia de aire en el molde, no es posible conseguir tubos de pequeño diámetro con un diámetro interior mínimo, del orden de unos micrones. La tensión superficial entre el líquido y el gas presente en el interior del molde impide la miniaturización de los diámetros interiores de los tubos con una longitud de unas decenas de centímetros.

Respecto al recubrimiento por inmersión, los tubos se moldean alrededor de un mandril que se sumerge de manera secuencial en una solución polimérica y en un sistema no disolvente, recubriéndose de este modo el mandril con el polímero a través de un proceso de inversión de fases. Alternativamente, se puede sumergir el mandril en una solución polimérica y dejar que se evapore el disolvente. Con estos métodos no es posible controlar adecuadamente la uniformidad de la pared del tubo en toda su longitud.

Existen otros métodos muy conocidos para producir distintas estructuras utilizando la fuerza centrífuga y la separación de fases.

Los resúmenes de las patentes de Japón, volumen 018, número 557 (P-1817), de 24 de octubre de 1994, y JP 06 202087 A (Sumitomo Electric Ind. Ltd.) apuntan a un método para fabricar un film compuesto con transmitancia uniforme. El método comprende la disolución de un material altamente polimerizado y un material de cristal líquido en un disolvente de baja ebullición para preparar un líquido de recubrimiento que se aplica después sobre un sustrato. El sustrato recubierto se somete en un flujo de nitrógeno gaseoso o a rotación para que se evapore el disolvente. La superficie recubierta se alisa con la fuerza del aire del flujo gaseoso o con la fuerza centrífuga generada por la rotación, con lo que se produce una estructura en la que los materiales poliméricos y de cristal líquido se separan en fases de manera uniforme.

La patente estadounidense número 5.250.240, de Kim et al., muestra una manera económica de fabricar una membrana de separación porosa, fibrosa y hueca a partir de poliolefinas por separación de fases inducida térmicamente. El proceso comprende el centrifugado de una solución de mezcla de masa fundida de una poliolefina con un determinado índice de fusión en un diluyente seleccionado del grupo compuesto por aceite de soja natural, ácido linoleico puro y una mezcla de ácido oleico, ácido linoleico y ácido palmítico para conformar una membrana de separación de poliolefina porosa, fibrosa y hueca; la extracción del diluyente, seguida de la coagulación de la membrana con un disolvente de coagulación y extracción; y la evaporación del disolvente, junto con cualquier residuo del mismo.

Los resúmenes de las patentes de Japón, volumen 013, número 589 (C-670), de 25 de diciembre de 1989, y JP 01 247435 (Sekisui Chem. Co. Ltd.) revelan un método para producir un objeto poroso sin utilizar ningún disolvente. El método consiste en someter a tratamiento térmico una mezcla íntima de una polietersulfona aromática lineal y poli(2-oxazolina), en una gama de temperaturas especificadas, para llevar a cabo la separación de fases de estos dos polímeros en el estado de fases continuas. Posteriormente, se enfría la mezcla hasta la temperatura de transición vítrea, o una temperatura inferior, y se extrae la poli(2-oxazolina) con agua para producir un objeto poroso.

La solicitud de patente del Reino Unido, GB 2.003.108 A (Sandoz Ltd.), trata de un método para producir microesferas de un material básico y un polímero utilizando una etapa de separación de fases a baja temperatura. El método consiste en añadir un agente de separación de fases a un medio que consta de una solución del polímero y una solución o dispersión del material básico a una temperatura que oscila entre -40ºC y -100ºC. Esta solicitud de patente demuestra que la etapa de separación de fases a baja temperatura evita la aglomeración descontrolada de las microesferas.

La patente DE 1.514.410 (Siemens Schuckert Werke AG) revela una estructura rotativa, por ejemplo un disco circular magnético apropiado para actuar de transmisor de impulsos para resolucionadores de etapa angular digitales. La estructura rotativa se prepara llenando un molde giratorio con una mezcla de resina de moldeo y un material de relleno magnetizable triturado, y calentando la mezcla en el molde para mantener su fluidez mientras se centrifuga hasta que el material de relleno es conducido a la zona marginal periférica, donde se distribuye uniformemente por la periferia. Posteriormente, la mezcla se endurece dejándola enfriar hasta la temperatura ambiente normal.

Por lo tanto, sería muy beneficioso fabricar tubos con unas dimensiones, concentricidad y capacidad multicapa que no es posible conseguir en la actualidad con los métodos mencionados más arriba.

Resumen del invento

El objeto del presente invento es ofrecer un método para fabricar diversas estructuras, por ejemplo estructuras tubulares poliméricas, pero sin limitarse a ellas, que permita controlar con facilidad la morfología de pared y de superficie, las dimensiones y la forma de las estructuras.

Este objeto del presente invento se puede conseguir mediante el proceso de fabricación de un producto que consiste en:

a) rellenar el interior de un molde con una solución para que se desplace esencialmente todo el aire del mismo, comprendiendo dicha solución al menos dos componentes cuyas fases se pueden separar en dos como mínimo utilizando un agente de separación de fases;

b) someter a rotación el molde que contiene la solución mencionada a una velocidad de rotación efectiva en presencia del agente de separación de fases con el fin de inducir la separación de fases al menos entre estos dos componentes, en dos fases como mínimo, para que con la rotación se deposite al menos una de las fases sobre una superficie interior del molde; y

c) moldear dicho producto estabilizando al menos una de las fases depositadas en la superficie interior del molde.

En las reivindicaciones subordinadas se exponen las formas particulares de realización del invento.

El producto moldeado con este proceso se puede extraer del molde o bien, opcionalmente, se puede dejar en el molde, donde el producto y el molde se utilizarán para diversas aplicaciones. El producto puede ser un material polimérico, en cuyo caso la solución se compone de monómeros o polímeros o de ambos.

El producto puede tener una morfología de pared que incluya una estructura porosa, una estructura de gel o zonas superpuestas de estructura porosa/de gel. El producto polimérico puede tener una morfología de pared compuesta por una morfología predominantemente de gel, con canales porosos que van desde la periferia hasta un lateral luminal, lo que se traduce en manchas sobre una superficie de pared exterior.

El producto polimérico puede ser un producto multicapa elaborado repitiendo los pasos a), b) y c) al menos una vez con el fin de fabricar un producto multicapa.

El producto polimérico se puede utilizar como depósito para la administración de fármacos, tratamientos, células, productos celulares, genes, vectores virales, proteínas, péptidos, hormonas, carbohidratos y factores de crecimiento.

El producto polimérico puede contener microesferas con componentes preseleccionados, y en los que el producto incluye las microesferas distribuidas de manera uniforme o en gradiente dentro de la estructura de pared del producto.

Breve descripción de los dibujos

A continuación se incluye una descripción, a modo de ejemplo exclusivamente, del método para fabricar tubos de acuerdo con el presente invento, haciendo referencia a los dibujos que se adjuntan, en los que:

La figura 1a muestra una sección transversal de un molde cilíndrico utilizado para fabricar tubos de acuerdo con el presente invento;

La figura 1b muestra una sección transversal de una forma de realización alternativa de un molde cilíndrico;

La figura 1c muestra una sección transversal de otra forma de realización alternativa de un molde cilíndrico;

La figura 1d muestra una sección transversal de otra forma de realización alternativa de un molde cilíndrico;

La figura 2a muestra una sección transversal de una forma de realización de un molde cilíndrico con características superficiales a lo largo de la superficie interior del molde;

La figura 2b muestra una sección transversal de una forma de realización alternativa de un molde cilíndrico con características superficiales a lo largo de la superficie interior del molde;

La figura 2c muestra una sección transversal de otra forma de realización alternativa de un molde cilíndrico con características superficiales a lo largo de la superficie interior del molde;

La figura 2d muestra una sección transversal de otra forma de realización alternativa de un molde cilíndrico con características superficiales a lo largo de la superficie interior del molde;

Las figuras 3a a 3c muestran las etapas de llenado de un molde cilíndrico con un líquido. La figura 3a muestra la aguja de perforación (D) que se utiliza para dejar salir el aire del molde, mientras se inyecta la solución (E) contenida en una jeringa a través de una aguja (C) que perfora el puerto de inyección inferior; la figura 3b muestra el llenado del molde con la solución líquida, mientras el aire sale por la aguja (D) a medida que la solución llena el molde, y la figura 3c muestra el molde completamente lleno con la solución y todo el aire visible desplazado;

La figura 4a muestra un método de rotación del molde cilíndrico en que el molde lleno (A) se introduce en un portabrocas (F) y se inicia la rotación del molde;

La figura 4b muestra otro método de rotación del molde cilíndrico en que el molde lleno (A) se acopla a los dos extremos de un torno (G) y se inicia la rotación del molde;

La figura 4c muestra otro método de rotación del molde cilíndrico en que el molde lleno (A) se introduce en un adaptador (H) para que pueda ponerse en un portabrocas (F) y comenzar la rotación del molde, y en el que las juntas tóricas (I) mantienen en su posición el molde (A) dentro del adaptador (H);

La figura 5a muestra una vista en perspectiva de un molde (A) lleno con una mezcla líquida (E) que gira alrededor de un eje a una velocidad apropiada para centrifugar la fase que se separará al final;

La figura 5b muestra la mezcla (E) de la figura 5a empezando a separar la fase durante la rotación; la fase densa (J) se centrifuga hacia la periferia del molde, donde adopta la forma de la superficie interior del molde (K);

La figura 6 muestra una micrografía con microscopio electrónico de barrido ambiental (ESEM) de un recubrimiento con aspecto de gel en el interior de un molde de vidrio, producido con la mezcla siguiente: 1% de HEMA, 99% de agua, 0,01% de APS, 0,01% de SMBS, a 4.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 1);

La figura 7a muestra una micrografía con microscopio electrónico de barrido (SEM) de la superficie exterior de un recubrimiento poroso aplicado al interior de un molde de vidrio, producido con la mezcla siguiente: 1,9% de HEMA, 0,1% de PEGMA, 98% de agua, 0,02% de APS, 0,02% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 2);

La figura 7b muestra una micrografía SEM de la superficie interior de un recubrimiento poroso aplicado al interior de un molde de vidrio, producido con la mezcla siguiente: 1,9% de HEMA, 0,1% de PEGMA, 98% de agua, 0,02% de APS, 0,02% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 2);

La figura 8a muestra un obturador poroso (L) incluido dentro del molde de la figura 5a antes de inyectar una mezcla líquida; tras la separación de fases y la gelificación, la superficie exterior del material poroso se recubre con una mezcla de fases separadas, sin que tenga ningún efecto en la porosidad interior;

La figura 8b muestra una micrografía SEM de un recubrimiento aplicado a un material poroso de ácido poliláctico coglicólico [75:25] que se incluyó dentro del molde de la figura 8a antes de la separación de fases producida con la mezcla siguiente: 7% de HEMA, 93% de agua, 0,05% de APS, 0,04% de SMBS, a 4.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 3);

La figura 9a muestra una micrografía SEM de una sección transversal de la pared de un tubo poroso, invasor de células producido con la mezcla siguiente: 15,75% de HEMA, 2,25% de MMA, 82% de agua, 0,02% de EDMA, 0,08% de APS, 0,06% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 4);

La figura 9b muestra una micrografía ESEM de una sección transversal de la pared de un tubo poroso, invasor de células producido con la mezcla siguiente: 20% de HEMA, 80% de agua, 0,02% de EDMA, 0,01% de APS, 0,04% de TEMED, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 5);

La figura 10a muestra una micrografía ESEM de una sección transversal de la pared de un tubo con aspecto de gel predominantemente, producido con la mezcla siguiente: 20% de HEMA, 80% de agua, 0,02% de EDMA, 0,1% de APS, 0,06% de SMBS, a 10.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 7);

La figura 10b muestra una micrografía ESEM de una sección transversal de la pared de un tubo con aspecto de gel predominantemente, producido con la mezcla siguiente: 23,25% de HEMA, 1,75% de MMA, 75% de agua, 0,025% de EDMA, 0,125% de APS, 0,1% de SMBS, a 2.500 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 7);

La figura 11a muestra una micrografía SEM de una sección transversal de la pared de un tubo mixto poroso/ con aspecto de gel producido con la mezcla siguiente: 28,3% de HEMA, 58,3% de agua, 5,3% de MMA, 8,3% de etilenglicol, 0,125% de APS, 0,1% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 8);

La figura 11b muestra una micrografía SEM de una sección transversal de la pared de un tubo mixto poroso/ con aspecto de gel producido con la mezcla siguiente: 27% de HEMA, 3% de MMA, 70% de agua, 0,1% de APS, 0,075% de SMBS, a 4.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 9);

La figura 12a muestra una micrografía óptica de una sección transversal de la pared de un tubo mixto poroso / con aspecto de gel, con poros radiales, fabricado en un molde de vidrio con la mezcla siguiente: 27% de HEMA, 3% de MMA, 70% de agua, 0,15% de APS, 0,12% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo
10);

La figura 12b muestra una micrografía ESEM de una sección transversal de la pared de un tubo mixto poroso / con aspecto de gel, con poros radiales, fabricado en un molde de vidrio con la mezcla siguiente: 27% de HEMA, 3% de MMA, 70% de agua, 0,15% de APS, 0,12% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 10);

La figura 12c muestra una micrografía óptica de la vista longitudinal exterior de un tubo mixto poroso/con aspecto de gel, con poros radiales, fabricado en un molde de vidrio con la mezcla siguiente: 27% de HEMA, 3% de MMA, 70% de agua, 0,15% de APS, 0,12% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 10);

La figura 12d muestra una micrografía óptica de la vista longitudinal exterior de un tubo mixto poroso/con aspecto de gel, sin poros radiales, fabricado en un molde de vidrio tratado con silano con la mezcla siguiente: 27% de HEMA, 3% de MMA, 70% de agua, 0,15% de APS, 0,12% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 10). La estructura hueca se sintetizó con la misma fórmula que en 12(a-c), pero se centrifugó en un molde de vidrio tratado con silano;

La figura 13a muestra una micrografía ESEM de una sección transversal de una pared con aspecto de gel predominantemente, con poros radiales, producida con la mezcla siguiente: 20% de HEMA, 80% de agua, 0,1% de APS, 0,04% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 11);

La figura 13b muestra una micrografía SEM de una sección transversal de una pared porosa predominantemente, con fibras radiales, producida con la mezcla siguiente: 2% de HEMA, 98% de agua, 0,02% de APS, 0,02% de SMBS, a 30 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 12);

La figura 14 muestra una micrografía SEM de una sección transversal de la pared de un tubo multicapa producido con la mezcla siguiente para la primera capa (exterior): 1,8% de HEMA, 0,2% de PEGDMA, 98% de agua, 0,002% de APS, 0,002% de SMBS, a 2.700 rpm; y la segunda capa (interior): 27% de HEMA, 3% de MMA, 70% de agua, 0,12% de APS, 0,09% de SMBS, a 4.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 13);

La figura 15 muestra una micrografía ESEM del lumen interior de un tubo con una superficie interior lisa, producido con la mezcla siguiente: 20% de HEMA, 80% de agua, 0,02% de EDMA, 0,1% de APS, 0,04% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 14);

La figura 16a muestra una micrografía SEM del lumen interior de un tubo con una superficie interior rugosa, producido con la mezcla siguiente: 28,3% de HEMA, 58,3% de agua, 5,3% de MMA, 8,3% de etilenglicol, 0,15% de APS, 0,12% de SMBS, a 2.700 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 15);

La figura 16b muestra una micrografía SEM de una sección transversal lateral de la pared del tubo que se muestra en la figura 16a, cerca de la interfaz molde/polímero, que revela una morfología de pared con aspecto de gel/porosa y una superficie interior con protuberancias/rugosa;

La figura 17a muestra una micrografía SEM de una sección transversal lateral de la pared del tubo, cerca de la interfaz molde/polímero, que revela una morfología de pared con aspecto de gel/porosa y un dibujo superficial único con apariencia de células en la superficie interior, producido con la mezcla siguiente: 27,3% de HEMA, 2,7% de MMA, 70% de agua, 0,03% de EDMA, 0,12% de APS, 0,09% de SMBS, a 4.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 16);

La figura 17b muestra una micrografía SEM con dibujos superficiales con apariencia de células en la superficie interior de un tubo que se muestra en la figura 17a;

La figura 18 muestra una micrografía SEM de microtubos con un diámetro muy pequeño fabricados con la mezcla siguiente: 22,5% de HEMA, 2,5% de MMA, 75% de agua, 0,125% de APS, 0,1% de SMBS, a 4.000 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 17), en tubos capilares de pequeño diámetro y con un diámetro interior de 450 \mum; y

La figura 19 muestra una micrografía óptica de una estructura con una forma no uniforme fabricada con la mezcla siguiente: 23,25% de HEMA, 1,75% de MMA, 75% de agua, 0,125% de APS, 0,1% de SMBS, a 2.500 rpm (también figura en la tabla 1 como Ejemplo 17), en la que el tamaño del molde no tiene un diámetro interior uniforme.

Descripción detallada del invento

Las fuerzas que generan las estructuras tubulares de este novedoso proceso son fuerzas de inercia asociadas a la rotación de un molde. Se rellena un molde con una solución homogénea que contiene al menos dos componentes que pueden separarse en fases, desplazándose de este modo sustancialmente todo el aire visible contenido en el molde. Después, se somete a rotación el molde a una velocidad predeterminada, por ejemplo, introduciéndolo en un dispositivo de rotación, como un portabrocas o un torno. La separación de fases de esta solución homogénea se induce con un agente de separación de fases mientras el molde está girando.

La rotación enviará sólo una de las fases a la superficie interior del molde; en consecuencia, en líneas generales, para fabricar el producto es necesario estabilizar esta fase, que adopta la forma de la superficie interior del molde. En concreto, es necesario estabilizar esta fase separada para evitar que se desprenda de la superficie del molde y que vuelva a la solución y, por lo general, el método de estabilización dependerá de la naturaleza del material de la fase separada.

Cuando los productos son poliméricos, los componentes de la solución pueden contener monómeros o polímeros o ambos. El proceso de separación de fases puede ocasionar cambios en la solubilidad inducidos por los cambios en la longitud de la cadena del polímero, los cambios de temperatura, la formación de un producto químico dentro del molde, los cambios en el pH, o la exposición a campos lumínicos, eléctricos o magnéticos. La mayor densidad de una de las fases con separación de fases se traduce en que la fase adopta la forma de la superficie interior del molde.

La gelificación de la fase separada fija la morfología del producto moldeado y la fase de disolvente permanece en el centro del molde. En algunos tipos de materiales, la gelificación de la fase con separación de fases depositada se puede obtener utilizando varios métodos, entre los que figura, pero sin limitarse a ellos, la polimerización continua de la fase separada (cuando la fase depositada se compone de monómeros), enfriamiento o calentamiento del molde, formación de un producto por reacción química dentro del molde, cambio del pH de la mezcla con separación de fases e irradiación de una frecuencia de la luz ultravioleta/visible en la mezcla con separación de fases. Controlando la velocidad de rotación, la química de la formulación, la química de las superficies y las dimensiones del molde, se puede manipular la morfología resultante y las propiedades mecánicas y de porosidad del producto resultante.

Los tubos fabricados con el invento se sinterizaron en moldes desechables fabricados por encargo que se muestran en las figuras 1a a 4c. Con referencia a la figura 1a, el molde, que puede ser un tubo de vidrio A con un diámetro interior (DI) de entre 0,02 y 100 mm, se cortó según una longitud deseada del orden de unas decenas de centímetros. Se deslizó un diafragma B, fabricado con caucho, sobre cada extremo del tubo de vidrio para que sirviera de puerto de inyección. Con referencia a las figuras 3a a 3c, el tubo A se llena con una aguja D que se introduce por el puerto de inyección superior para que permita la salida del aire durante la inyección del líquido. El líquido homogéneo deseado se inyectó con la aguja C a través del diafragma B por el extremo inferior del molde, desplazando todo el aire del interior del molde. Al retirar las agujas D, C se obtiene un molde lleno de líquido y sellado. Para obtener un tubo concéntrico y uniforme en toda su longitud, se colocó el molde sellado en un portabrocas que se había montado horizontalmente utilizando un nivel de burbuja de aire.

Las figuras 1b, 1c y 1d muestran formas alternativas de realización de moldes con formas diferentes que se pueden utilizar para producir tubos con distintas formas. Así, por ejemplo, la figura 1d muestra un molde con múltiples variaciones de diámetro en toda su longitud utilizado para fabricar tubos con la misma forma.

La figura 2a muestra un molde cilíndrico que contiene características superficiales interiores, por ejemplo rebabas rectangulares en la superficie interior del molde, utilizados para fabricar tubos con indentaciones rectangulares en la pared exterior. La figura 2b muestra un molde cilíndrico con características superficiales interiores tales como pastillas esféricas convexas en la superficie interior que se utilizan para fabricar tubos con indentaciones esféricas cóncavas en la pared exterior. La figura 2c muestra un molde cilíndrico que contiene elementos superficiales interiores tales como protuberancias puntiagudas en la superficie interior que se utiliza para fabricar tubos con muescas en la pared exterior del tubo. La figura 2d muestra un molde cilíndrico con características superficiales interiores tales como pastillas esféricas cóncavas en la superficie interior que se utiliza para fabricar tubos con estas características integradas en la pared de los tubos resultantes. En todas estas formas de realización del invento, las características de la superficie pueden simétricas o asimétricas y cabe utilizar diferentes características de superficie en cualquier combinación.

La superficie interior del molde se puede modificar con un tratamiento de superficie, físico o químico, que afecta a la morfología de la pared de la estructura hueca. Así, por ejemplo, como la fase separada puede ser de una naturaleza similar a un líquido, se puede inducir la formación de gotitas en la superficie interior, influyendo de este modo en la morfología de la pared. De manera similar, el tratamiento de superficie deseado permite que la fase separada se extienda por la superficie interior, influyendo asimismo en la morfología de la pared.

Las figuras 4a, 4b y 4c muestran varios diagramas para hacer girar el molde lleno (A). En la figura 4a, se introduce el molde A en un portabrocas (F) y se inicia la rotación del molde. En la figura 4b, el molde lleno (A) se acopla a los dos extremos de un torno (G) y se inicia la rotación del molde. En la figura 4c, el molde lleno (A) se introduce en un adaptador (H) para poder colocarlo en un portabrocas (F) y se inicia la rotación del molde. Las juntas tóricas (I) mantiene la posición del molde (A) dentro del adaptador (H).

Las figuras 5a y 5b muestran el proceso de separación de fases durante la rotación del molde. En la figura 5a, el molde (A) lleno con una mezcla homogénea (E) gira alrededor de un eje a una velocidad apropiada para centrifugar la fase que se separará al final. La figura 5b muestra la mezcla iniciando la separación de fases durante la rotación. La fase densa (J) se centrifuga hacia la periferia del molde, donde adopta la forma de la superficie del molde (K).

Los expertos en esta técnica entenderán que el presente método no se limita a moldes cilíndricos o a fabricar tubos con ellos. Cualquier estructura hueca sirve como molde siempre que se pueda hacer girar alrededor de un eje con el fin de utilizar las fuerzas centrífugas.

Con el molde giratorio que contiene el líquido homogéneo, se indujo la separación de fases de la mezcla, y se crearon al menos dos fases del líquido dentro del molde. La separación de fases puede traducirse en interfaces líquido-líquido o en interfaces sólido-líquido viscoelásticas o en ambas dentro del molde. La separación de fases se puede inducir utilizando una serie de técnicas diferentes y cambios medioambientales. La adición de un radical de propagación a una solución de monómeros homogénea puede inducir la separación de fases, al igual que los cambios de temperatura, el pH, la exposición del molde a campos lumínicos, eléctricos y magnéticos.

Tras inducir diferentes fases en la solución homogénea, si las densidades de las fases son distintas, una o más fases serán empujadas hacia la periferia. Seguidamente, las partículas con separación de fases se unen mediante un enlace covalente o físico para formar una red tridimensional entre la(s) fase(s) separada(s). La gelificación de las partículas tiene que comenzar en un tiempo finito después del inicio de la separación de fases dentro del proceso del invento.

Con esta tecnología se puede aplicar un recubrimiento exterior a un material poroso. Antes de inyectar una mezcla homogénea en el molde, se introduce en el mismo un obturador de un material poroso (figura 8a). Tras introducir la estructura porosa en el molde, se inyecta en éste una mezcla homogénea y se somete a rotación a la velocidad elegida. La fase con separación de fases se centrifuga a través de los poros del obturador insertado y forma una estructura en la superficie exterior del obturador poroso, quedando por lo tanto sellado el material sin bloquear los poros internos.

En una forma de realización preferida del presente invento, la solución homogénea tiene al menos dos o más fases, siendo una de ellas un monómero, o un polímero, y la otra un disolvente.

Para iniciar las soluciones homogéneas que contienen un monómero, el agente iniciador puede ser del tipo iniciadores de radicales libres, iniciadores térmicos e iniciadores redox. Entre los ejemplos de iniciadores figuran el persulfato de amonio o el persulfato de potasio con metabisulfito de sodio, o el tetrametiletileno diamina o el ácido ascórbico, los azonitrilos y derivados de los mismos, los alquilperóxidos y derivados de los mismos, los peróxidos de acilo y derivados de los mismos, los hidroperóxidos y derivados de los mismos, los peróxidos de cetona y derivados de los mismos, los perésteres y derivados de los mismos y los peroxicarbonatos y derivados de los mismos.

La solución homogénea podría incluir asimismo un agente reticulante, dependiendo de la estructura que se desee para el producto final y del material polimérico que se moldee. El agente reticulante puede ser una molécula multifuncional con dos funcionalidades reactivas como mínimo e incluye metacrilatos multifuncionales o acrilatos multifuncionales, acrilamidas multifuncionales o metacrilamidas multifuncionales, polímeros estrella multifuncionales de polietilenglicol y, preferentemente, pero sin limitarse a ellos, uno de dimetacrilato de etilenglicol (EDMA), dimetacrilato de hexametileno (HDMA), dimetacrilato de polietilenglicol, 1,5-hexadieno-3,4-diol (DVG), 2,3-dihidroxibutanediol 1,4-dimetacrilato (BHDMA), 1-4-butanediol dimetacrilato (BDMA), 1,5-hexadieno (HD), bisacrilamida de metileno (MBAm), polímeros estrella de óxido de polietileno o combinaciones de los mismos.

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Una lista no limitativa de ejemplos de los monómeros que puede haber en la mezcla homogénea comprende alguno de los acrilatos, metacrilatos y derivados de los mismos, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, 2-hidroxietilmetacrilato, metilmetacrilato, 2-polietielenglicol etilmetacrilato, acrilato de etilo, 2-hidroxietilacrilato, ácido acrílico, ácido metacrílico, 2-cloroetilmetacrilato, metacrilato de butilo, metacrilato de glicidilo; metacrilato de hidroxipropilo; acrilamidas y derivados de las mismas como, pero sin limitarse a ellas, metacrilamida, metacrilamida de hidroxipropilo, N-N-dietilacrilamida, N-N-dimetilacrilamida, 2-cloroetilacrilamida, 2-cloroetilacrilamida, 2-nitrobutil acrilamida, N-vinilpirrolidinona, acenaftaleno, N-vinilacetamida, fenilacetileno, acroleína, metilacroleína, N-vinilpiridina, acetato de vinilo, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, vinilmetilcetona, cloruro de vinilideno, estireno y derivados de los mismos, propeno, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, cloruro de acriloil, acetato de alilo, cloruro de alilo, alilobenzeno, butadieno y derivados de los mismos, N-vinilcaprolactamo, N-vinilcarbazol, cinamatos y derivados de los mismos, citraconimida y derivados de la misma, ácido crotónico, dialilftalato, etileno y derivados de los mismos, dicloroetileno, tetracloroetileno; fumaratos y derivados de los mismos, hexano y derivados del mismo, isopreno y derivados del mismo como, pero sin limitarse a ellos, acetato de isopropenilo, isopropenilmetilcetona, isocianato de isopropenilo; itaconato y derivados del mismo; itaconamida y derivados de la misma; maleato de dietilo, 2-(acriloiloxi)etil dietilfosfato, vinilfosfonatos y derivados de los mismos, anhídrido maléico, maleimida, polímeros de silicona y derivados de los mismos; y cualquier combinación de los mismos.

Una lista no limitativa de ejemplos de los polímeros que puede haber en la mezcla homogénea comprende cualesquiera poliacrilatos, polisulfuros, secuencias de péptidos, proteínas, oligopéptidos, colágeno, fibronectina, laminina, polimetacrilatos como, pero sin limitarse a ellos, metacrilato de polimetilo, metacrilato de polietoxietilo, metacrilato de polihidroxietilo; acetatos de polivinilo, poliacetatos, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, polianhídridos, poliaminoácidos como, pero sin limitarse a ellos, poli(N-vinilpirrolidinona), acetato de polivinilo, alcohol de polivinilo, poli(hidroxipropilmetacrilamida), policaprolactona, polidioxanona, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, copolímeros de ácidos lácticos y glicólicos, y carbonatos de politrimetileno, polibutadieno, poliestireno, poliacrilonitrilo, policloropreno, neopreno, poliisobuteno, poliisopreno, polipropileno, politetrafluoroetileno, fluoruro de polivinilideno, policlorotrifluoroetileno, cloruro de polivinilo, polioximetileno, tereftalato de polietileno, polioxietileno, polioxitereftaloil, poliamidas como, pero sin limitarse a ellas, poli[imino(1-oxodohexametileno)], poli(iminoadipoil-iminohexameteleno), poli(iminohexametileno-iminosebacoil), poli[imino(1-oxododecametileno)], celulosa, polisulfuros, ácido hialónico, hialuronato sódico, alginato, agarosa, chitosán, chitín y mezclas de las mismas.

Una lista no limitativa de ejemplos de disolventes que puede contener la mezcla homogénea para el monómero y/o polímeros comprende cualquier molécula nucleofílica o electrofílica, entre ellas el agua, pero no necesariamente limitadas a ella, alcoholes, etilenglicol, etanol, acetona, polietilenglicol, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, alcanos y derivados de los mismos, acetonitrilo, ácido acético, benceno, anhídrido acético, bencilacetato, tetracloruro de carbono, clorobenceno, n-butanol, 2-cloroetanol, cloroformo, ciclohexano, ciclohexanol, diclorometano, dietiléter, dietilengliclol, monometiléter de dietilengliclol, 1,4 dioxano, N,N, dimetilacetamida, N,N, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetato de etilo, formaldehído, n-heptano, hexacloroetano, hexano, isobutanol, isopropanol, metanol, metiletilcetona, nitrobenceno, n-octano, n-pentanol, acetato de propilo, propilenglicol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, tricloroetileno, o-xileno y p-xileno, o los monómeros o agentes reticulantes mencionados más arriba, o las mezclas de los mismos.

Para solubilizar el monómero, se puede escoger el disolvente pero no un polímero o un polímero reticulado formado con el monómero. Uno de los componentes puede incluir un polímero disuelto en un disolvente.

En otra forma de realización del invento, se puede fabricar una estructura hueca cónica con dimensiones diferentes en toda su longitud, en la que se hace girar el molde sellado según un ángulo predeterminado de entre 0 y 90º respecto al plano horizontal.

En otra forma de realización del invento, el control de las propiedades viscoelásticas de la fase separada y/o la velocidad de rotación pueden formar estructuras huecas invasoras de células. Si la fase separada tiene propiedades elásticas importantes, no se fusionarán, y después de la gelificación, la red porosa existente entre la fase es lo bastante grande para que las células penetren en el conjunto.

En otra forma de realización del invento se pueden moldear estructuras multicapa repitiendo el proceso tantas veces como sea necesario. Tras moldear la primera capa, se extrae la fase de disolvente y se inyecta en el molde otra mezcla homogénea. La primera capa que recubre el molde se convierte de hecho en el molde del siguiente recubrimiento y la segunda formación penetra en el primer recubrimiento, uniéndose ambos después de la gelificación. Las estructuras huecas multicapa se pueden fabricar con alguno o todos los tipos de tubos descritos en los ejemplos, elaborados con cualquier material, materiales similares o diferentes, en cualquier orden necesario y tantas veces como se necesite. Una estructura de pared estratificada (esto es, con aspecto de gel y porosa) se puede preparar con múltiples fórmulas y múltiples rotaciones o con una fórmula/una rotación.

Con esta técnica, se pueden fabricar tubos reticulados tanto física como químicamente, así como tubos de polímeros tanto degradables como no degradables. Los expertos en la técnica apreciarán las numerosas aplicaciones en que se pueden utilizar las estructuras producidas con el presente método. La posibilidad de controlar la morfología, la porosidad y el espesor de pared de estos tubos permite su utilización como vehículos para la administración de fármacos cuando las estructuras están compuestas de materiales aceptables fisiológicamente. Los medicamentos también pueden añadirse a otros materiales que están incorporados al tubo, o a la misma pared del tubo. Así, por ejemplo, el tubo se puede llenar con un material, como por ejemplo un hidrogel pero sin limitarse a éste, en el que se dispersan los fármacos. Opcionalmente, la estructura de pared puede servir de depósito del fármaco, que puede incorporarse a otro depósito de material/fármaco, como las microesferas que dosifican el fármaco. El fármaco se puede administrar de manera uniforme o en gradiente. El gradiente se determina ajustando los parámetros. El fármaco puede incluir, pero sin limitarse a ellas, proteínas, péptidos, genes, vectores, factores de crecimiento, hormonas, oligonucleótidos, productos celulares o células o combinaciones de los mismos.

También es posible producir estructuras huecas que permiten que las moléculas se esparzan por la estructura de la pared. Además, se pueden producir estructuras huecas que permitan la difusión selectiva de moléculas, basándose en el tamaño y/o la forma de esparcirse por la estructura de la pared, y faciliten una administración del fármaco direccional preferente. El invento puede proporcionar asimismo estructuras tubulares con las propiedades mecánicas adecuadas para su uso final, por ejemplo, para que se ajuste a las propiedades mecánicas del tejido en que se implantarán.

El presente método se puede utilizar para producir estructuras tubulares que tengan una fase de gel exterior y una fase porosa interior. El presente método también se puede utilizar para suministrar una estructura tubular con zonas superpuestas de fase porosa/fase de gel.

Conviene utilizar una ventaja significativa del presente método para hacer estructuras huecas de varios tamaños con diámetros internos que oscilen entre 10 \mum y 100 cm.

A continuación, se ilustrará el presente invento con varios ejemplos no limitativos. Los primeros hacen referencia a polímeros y copolímeros de 2-hidroxietilmetacrilato que se sintetizan (y reticulan) en un molde giratorio en el que la separación de fases precede a la gelificación de las redes de polímero formadas, lo que produce un tubo por fuerzas centrífugas. Estas morfologías ofrecidas como ejemplos de 2-hidroxietilmetacrilato y sus copolímeros también son pertinentes para cualquier sistema monomérico o polimérico que se pueda inducir para que separe las fases en un molde giratorio lleno de líquido.

Ejemplo 1

Se polimerizó 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) en presencia de agua sobrante, con un agente reticulante, preferiblemente pero sin limitarse a éste, dimetacrilato de etileno (EDMA), utilizando un sistema iniciador de radical libre y preferiblemente un sistema iniciador redox de persulfato de amonio (APS)/metabisulfito de sodio (SMBS). Se inyectó una mezcla homogénea, con los componentes que se detallan en la tabla 1, en un molde cilíndrico de vidrio, tal como se describe para el proceso que se refiere al 2-hidroxietilmetacrilato. La mezcla homogénea se elaboró añadiendo las cantidades pertinentes de HEMA y de agua en un vial de vidrio, y mezclándolas en dicho vial de vidrio. La mezcla de la solución se repitió después de añadir la cantidad apropiada de una solución de APS al 10% que figura en la tabla 1. A esta mezcla se añadió el volumen apropiado de una solución de SMBS al 10%, que se mezcló durante 30 segundos más. Después, se introdujo la mezcla de monómeros homogénea en una jeringa Luer-lok con una aguja de calibre 20. Se retiró la aguja de la jeringa y, con otra aguja de calibre 20 y un filtro de 0,8 \mum, se inyectó la mezcla monomérica en los moldes de polimerización.

El molde sellado se colocó en el portabrocas de un agitador de velocidad variable y doble recorrido RZR-1 (Heldoph, Alemania) que se había montado horizontalmente utilizando un nivel de burbuja de aire. La velocidad de rotación era de 2.700 rpm, como se indica en la tabla 1. En la figura 6 se muestra el recubrimiento con aspecto de gel obtenido sobre la superficie interior del molde de 10 \pm 3 \mum de grosor, aproximadamente. La figura 6 muestra una micrografía realizada con microscopio electrónico de barrido ambiental (ESEM) de un recubrimiento con aspecto de gel en el interior de un molde de vidrio, en que la fórmula de la mezcla fue 1% de HEMA, 99% de agua, 0,01% de APS, 0,01% de SMBS, a 4.000 rpm.

Ejemplo 2

Se preparó un recubrimiento con unas morfologías tanto con aspecto de gel como porosa, utilizando la misma metodología que en el ejemplo 1: la mezcla de monómeros que se utilizó incluía asimismo metacrilato de polietilenglicol como comonómero. En la tabla 1 figuran la mezcla de monómeros y las condiciones de rotación utilizadas en el ejemplo 2. En las figuras 7a y 7b se muestra el recubrimiento híbrido resultante de material poroso/con aspecto de gel sobre la superficie interior del molde, con el recubrimiento exterior con aspecto de gel (la superficie que está frente al interior del molde) mirando hacia adelante en la figura 7a y la estructura porosa interior (la que está frente el agua) mirando hacia adelante en la figura 7b. El recubrimiento tiene un espesor de 30 \pm 5 \mum, aproximadamente. Las micrografías de las figuras 7a y 7b se hicieron después de extraer el recubrimiento del molde de vidrio. Más concretamente, la figura 7a muestra una micrografía realizada con microscopio electrónico de barrido (SEM) de la superficie exterior de un recubrimiento poroso aplicado al interior de un molde de vidrio, en el que la fórmula de la mezcla es 1,9% de HEMA, 0,1% de PEGMA, 98% de agua, 0,02% de APS, 0,02% de SMBS, a 2.700 rpm. La figura 7b muestra la superficie interior de un recubrimiento poroso aplicado al interior de un molde de vidrio, en el que la fórmula de la mezcla es 1,9% de HEMA, 0,1% de PEGMA, 98% de agua, 0,02% de APS, 0,02% de SMBS, a 2.700 rpm.

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Ejemplo 3

Con esta tecnología se puede aplicar un recubrimiento exterior a un material poroso. El recubrimiento, que puede ser con aspecto de gel o tener una morfología porosa o ambos, se preparó con una metodología similar a la del ejemplo 1. Antes de inyectar una mezcla homogénea en el molde, se introduce un obturador de material poroso en el molde (Figura 8a). El PLGA poroso se fabrica con las técnicas descritas previamente (Holy et al., Biomateriales, 20, 1177-1185, 1999); no obstante, el material poroso se puede fabricar con cualquier material, entre ellos polímeros, cerámicas, metales, compuestos o combinaciones de los mismos. Después de introducir la estructura porosa en el molde, se inyecta en el mismo la mezcla porosa que figura en la tabla 1 como ejemplo 3 y se hace girar el molde a la velocidad indicada en la tabla 1. En la figura 8b se muestra el material poroso con recubrimiento resultante una vez extraído del molde. En el interior del material poroso no había recubrimiento de poros ni poros bloqueados; el único recubrimiento visible estaba en la parte exterior. Este ejemplo demuestra el recubrimiento (y sellado) exterior satisfactorio de un material poroso sin afectar a la morfología del material poroso.

Ejemplos 4 y 5

Se puede fabricar un tubo poroso, invasor de células con la misma metodología que en el ejemplo 1, exceptuando que la mezcla de monómeros utilizada puede incluir metilmetacrilato (MMA) como comonómero. Además, en el ejemplo 5 se sustituye el TEMED por el SMBS como segundo componente del sistema iniciador. En la tabla 1 figuran la mezcla de monómeros y las condiciones de rotación utilizadas en los ejemplos 4 y 5, y con ambos se obtienen tubos porosos, invasores de células. En este caso concreto, la utilización de un sistema iniciador más rápido, como el sistema redox de APS/TEMED pero sin limitarse a éste, o el aumento de las concentraciones de iniciador en la mezcla homogénea resulta beneficioso para conseguir la estructura porosa. Las figuras 9a y 9b muestran la morfología de pared porosa de los ejemplos 4 y 5. La formación se obtiene por separación de fases súbita, además de la separación de las partículas viscoelásticas, que no se fusionan.

Ejemplos 6 y 7

Se puede fabricar un tubo semiporoso, impermeable para las células con la misma metodología que en el ejemplo 1, exceptuando que la mezcla de monómeros utilizada puede incluir metilmetacrilato (MMA) como comonómero. En la tabla 1 figuran la mezcla de monómeros y las condiciones de rotación utilizadas en los ejemplos 6 y 7, y con ambas se obtienen tubos semiimpermeables, no invasores de células. En el ejemplo 6, la velocidad de rotación es de 10.000 rpm; la alta velocidad de rotación compacta la fase, separando la estructura contra la pared del tubo, lo que se traduce en una morfología de pared con aspecto de gel que, al tener los poros de las células cerrados, interfiere en la difusión por la membrana de pared (figura 10a).

En el caso del ejemplo 7, el sistema iniciador, como agente de separación de fases, puede tener una concentración más baja ya que una separación de fases más lenta favorece la consecución de la estructura no porosa, con aspecto de gel a velocidades de rotación inferiores (figura 10b).

Ejemplos 8 y 9

Se puede fabricar un tubo mixto, poroso/con aspecto de gel, utilizando la misma metodología que en el ejemplo 1, exceptuando que la mezcla de monómeros utilizada puede incluir MMA y/o etilenglicol (EG), que afecta a la separación de fases. En la tabla 1 figuran la mezcla de monómeros y las condiciones de rotación utilizadas en los ejemplos 8 y 9, y con ambas se obtienen tubos mixtos porosos y similares al gel con una polimeración. La morfología bicapa de la sección transversal del ejemplo 8, que se observa en la figura 11a, se debe a la precipitación de una fase parecida a un líquido al principio de la separación de fases, seguida de un precipitado viscoelástico hacia el final de la separación de fases. En consecuencia, para retardar o acelerar la separación de fases conviene utilizar codisolventes que no sean agua, como el EG, y controlar, por lo tanto, la morfología bicapa de la pared.

En cuanto al ejemplo 9, se puede fabricar un tubo poroso/con aspecto de gel utilizando la misma metodología que en el ejemplo 1, exceptuando que unas velocidades más rápidas, combinadas con una separación de fases más lenta, pueden inducir la morfología en la figura 11b.

Ejemplo 10

Se puede fabricar un tubo mixto, poroso/con aspecto de gel, con porosidad radial, utilizando la misma metodología que en el ejemplo 1, en que la fase de separación más densa puede adoptar la forma de gotitas en la superficie interior del molde rígido. Se puede influir en el ángulo de contacto de la fase de separación modificando la superficie del molde rígido o cambiando el material del interior del molde. En consecuencia, la química de superficies del molde puede influir en la morfología de la pared. En la tabla 1 figuran la mezcla de monómeros y las condiciones de rotación utilizadas en el ejemplo 10; puede incluir codisolventes como el metilmetacrilato o el etilenglicol para influir en la solubilidad de la fase separada. Las figuras 12a y 12b son micrografías del tubo poroso/con aspecto de gel con sección transversal de porosidad radial, mientras que la figura 12c muestra la morfología longitudinal exterior de la misma fórmula. La estructura hueca que se muestra en la micrografía óptica de la figura 12d se sintetizó con la misma fórmula que en el ejemplo 10, pero se moldeó en un molde de vidrio tratado con silano. El agente de silanación era Sigmacote, de Sigma-Aldrich. La solución de Sigmacote se vertió en moldes de vidrio y después se secó en un horno para evaporar el disolvente. Los estudios de ángulos de contacto en láminas portaobjetos mostraron que el ángulo de contacto del agua cambió de 44,7 \pm 0,3º/11,6 \pm 1,8º a 47 \pm 0,3º/44 \pm 0,4º después de modificar la superficie. A continuación, se utilizó el molde de vidrio con la fórmula que figura como ejemplo 10 en la tabla 1. Las membranas de fibra hueca presentaban un contenido de agua en equilibrio que oscilaba entre el 42% y el 57%; módulos elásticos de entre 22 kPa y 400 kPa, y permeabilidades difusas de entre 10^{-7} y 10^{-9} cm^{2}s^{-1} para la vitamina B12 y el dextrano 10kD. Se podrían conseguir tensiones mecánicas similares en las paredes del tubo con permeabilidades significativamente diferentes, lo que reflejaría sus microestructuras intrínsecas. La formación de gotitas descrita en el ejemplo 10 permite conseguir estructuras huecas muy difusivas, y mantener al mismo tiempo una buena tensión mecánica.

Ejemplo 11

Se puede fabricar un tubo poroso con poros de naturaleza radial utilizando la misma metodología que en el ejemplo 1, con la fórmula de mezcla de monómeros y las condiciones de rotación que figuran en la tabla 1 como el ejemplo 11. La morfología de pared es predominantemente gel, con canales o poros que penetran de una manera radial que no requiere la formación de gotitas como en el ejemplo 10. En la figura 13a se muestra un ejemplo de esta morfología.

Ejemplo 12

Se puede fabricar un tubo poroso con fibras radiales utilizando la misma metodología que en el ejemplo 1, con la fórmula de mezcla de monómeros y las condiciones de rotación que figuran en la tabla 1 como ejemplo 12. La morfología de pared es predominantemente espacio, con fibras que penetran de manera radial. El lumen interior de la estructura hueca moldeada es pequeño en relación con el espesor de pared; en la figura 13b se muestra un ejemplo de esta morfología. En este ejemplo, se consiguió evitar la sedimentación de bajas concentraciones con una velocidad de rotación lenta. Este resultado sorprendente demuestra el profundo efecto de la velocidad de rotación en la morfología de la pared, sobre todo si se compara con el ejemplo 2 (figuras 7a y 7b), que tiene concentraciones de monómeros similares pero velocidades de rotación significativamente diferentes.

Ejemplo 13

Morfología de una sección transversal de la pared de un tubo multicapa con una fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como ejemplo 13. Estos tubos multicapa se fabrican con la misma metodología que en el Ejemplo 1, repitiéndola tantas veces como sea necesario. El ejemplo 13 de la tabla 1 se refiere a la primera capa moldeada, la exterior (o), y el segundo, a la capa interior (i). Las estructuras huecas multicapa se consiguen moldeando una capa, y utilizando la estructura hueca moldeada como superficie de recubrimiento del molde, y repitiendo el proceso de estructura hueca tantas veces como se desee. Las estructuras huecas multicapa se fabrican con alguno o todos los tipos de tubos descritos en los ejemplos, fabricados con cualquier material, materiales parecidos o diferentes, en cualquier orden necesario y tantas veces como se necesite. En la figura 14 se muestra un ejemplo.

Ejemplo 14

Se puede fabricar una morfología de superficie lisa en la capa interior de un tubo con la fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como ejemplo 14 y con la misma metodología que en el ejemplo 1. En la figura 15 se muestra un tubo con una superficie interior lisa.

Ejemplo 15

Se puede fabricar una morfología superficial con protuberancias/rugosa en la capa interior de un tubo, utilizando la fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como ejemplo 15 y con la misma metodología que en el ejemplo 1. En la figura 16a se muestra un tubo con una superficie interior con protuberancias/rugosa. En la figura 16b se muestra una sección transversal lateral del tubo con una morfología de pared con aspecto de gel/porosa y una superficie interior con protuberancias/rugosa.

Ejemplo 16

Se puede fabricar una morfología de superficie especial en el lumen interior de un tubo con estructuras superficiales únicas con dibujo de células, utilizando la fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como ejemplo 16 y con la misma metodología que en el ejemplo 1. Las morfologías de superficie como las que se muestran en la figura 17a se crean con este proceso. La figura 17b muestra estas estructuras de superficie con dibujo de células en el lumen interior de un tubo con una morfología de pared con aspecto de gel/porosa.

Ejemplo 17

Se pueden fabricar microtubos con un diámetro muy pequeño con la misma metodología que en el Ejemplo 1, exceptuando en que el tamaño del molde es muy pequeño. La figura 18 muestra un tubo que se fabricó con la fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como ejemplo 17 en tubos capilares de pequeño diámetro con un diámetro interior de 450 \mum. Pueden crearse tubos más pequeños utilizando moldes con un diámetro interior de 10 \mum y más grande.

Ejemplo 18

Se pueden fabricar estructuras de diversas formas con la misma metodología que en el Ejemplo 1, exceptuando que el tamaño del molde no es cilíndrico ni tiene un diámetro interior uniforme. La figura 19 muestra un tubo que se fabricó con la fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como Ejemplo 18 en un molde con un diámetro variable. Para crear esta forma de estructura hueca se puede utilizar cualquier fórmula de ejemplo.

Ejemplo 19

Se puede fabricar una estructura hueca cónica con dimensiones diferentes en toda su longitud con la misma metodología que en el Ejemplo 1, exceptuando que el molde sellado se colocó en el portaherramientas de un agitador que se había montado con un ángulo predeterminado que oscilaba entre 0 y 90º respecto al plano horizontal.

Ejemplo 20

Se puede fabricar una estructura con espesor de pared u orificios variables en toda su longitud con la misma metodología que en el Ejemplo 1, exceptuando que el molde sellado tiene ciertas morfologías de superficie interiores como en las figuras 2a a d. Para crear esta forma de estructura hueca se puede utilizar cualquier fórmula de ejemplo.

Ejemplo 21

Se pueden fabricar estructuras huecas a partir de la separación de fases líquido-líquido de una solución polimérica, utilizando la temperatura como agente de separación de fases. Se disolvió ácido poliláctico coglicólico en una mezcla de dioxano/agua al 87:13 (% de agua) a 60ºC para crear una solución que se inyectó en moldes de vidrio precalentado. Después de inyectarla en un molde de vidrio sellado y extraer todo el aire del molde, se puso en el portaherramientas de un agitador a temperatura ambiente y se hizo girar a 4.000 rpm. Se dejó enfriar el molde a temperatura ambiente, lo que indujo la separación de fases líquido-líquido y la gelificación. Después, se congeló el molde y se eliminó la mezcla de dioxano/agua poniéndolo en un liofilizador. Seguidamente, se extrae del molde el tubo moldeado.

Ejemplo 22

Se polimerizó N-(2-hidroxipropilmetacrilamida) (HPMA) (30 vol.%) en presencia de acetona/sulfóxido de dimetilo (DMSO) en exceso (93:7 v/v), con un agente reticulante, preferiblemente, pero sin limitarse a éste, bisacrilamida de metileno (1 mol. %), utilizando azobisisobutironitrilo (AIBN) como sistema iniciador. Se puede o no añadir asimismo un azúcar monomérico a la mezcla de polimerización. La mezcla se diluyó completamente y se inyectó en un molde cilíndrico de vidrio, tal como se describe para el Ejemplo 1, utilizando la fórmula de mezcla que figura en la tabla 1 como Ejemplo 22.

El molde sellado se colocó en el portaherramientas de un agitador que se había montado horizontalmente, utilizando un nivel de burbuja de aire y se sometió a rotación a 4.000 rpm a 50ºC durante 24 horas. Se extrae del molde la estructura hueca obtenida sobre la superficie interior del molde.

Se ha ofrecido la descripción anterior de las formas de realización preferidas del invento para ilustrar los principios del mismo y no para limitar el invento a la forma de realización concreta ilustrada. La intención es que el ámbito del invento quede definido a partir de todas las formas de realización que se incluyen en las reivindicaciones siguientes.

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(Tabla pasa a página siguiente)

100

200

Claims (28)

1. Un proceso para producir un producto, comprendiendo:

a) el llenado del interior de un molde (A) con una solución (E) de manera que sustancialmente se elimine del mismo todo el aire, comprendiendo la solución (E) como mínimo dos componentes cuyas fases se pueden separar en al menos dos fases con un agente de separación de fases;

b) la rotación de dicho molde (A) que contiene la solución (E) a una velocidad de rotación efectiva en presencia del agente de separación mencionado para inducir la separación de fases entre como mínimo los dos componentes en al menos dos fases para que con la rotación al menos una de las fases (J) se deposite en una superficie interior (K) del molde (A); y

c) el moldeo del producto estabilizando al menos una de las fases (J) depositadas en la superficie interior (K) del molde (A).

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo la extracción del producto del molde.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que al menos dos componentes comprenden como mínimo un monómero y al menos un disolvente, y en el que la solución es una solución sustancialmente homogénea, en la que al menos una de las fases que se deposita en la superficie interior incluye como mínimo el monómero, y en el que la etapa de estabilización de la fase depositada comprende la gelificación del monómero por la polimerización del mismo.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el agente de separación de fases se selecciona del grupo compuesto por luz, pH, agentes iniciadores, cambio de temperatura, formación de un producto químico dentro del molde, cambios de las concentraciones catiónicas y/o aniónicas, campos eléctricos y magnéticos.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el agente iniciador se selecciona del grupo compuesto por iniciadores de radicales libres, iniciadores térmicos y fotoiniciadores e iniciadores redox.

6. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que al menos dos componentes comprenden un polímero disuelto como mínimo en al menos un disolvente, y en el que la solución es una solución sustancialmente homogénea, en la que al menos una de las fases que se deposita en la superficie interior incluye un polímero como mínimo, y en el que la etapa de estabilización de la fase depositada comprende la gelificación del mismo.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el agente de separación de fases se selecciona del grupo compuesto por luz, cambio de pH, cambio de temperatura, creación de un producto químico dentro del molde, cambios de las concentraciones catiónicas y/o aniónicas, campos eléctricos y magnéticos.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la gelificación se consigue mediante la exposición a un agente seleccionado del grupo compuesto por luz, cambio de pH, cambio de temperatura, formación de un producto químico en el interior del molde, cambios de las concentraciones catiónicas y/o aniónicas, campos eléctricos y magnéticos.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, en el que el molde hueco es un tubo cilíndrico de modo que el producto es un tubo polimérico.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho tubo cilíndrico cuenta con unas características superficiales preseleccionadas en la superficie interior del tubo cilíndrico.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que incluye la introducción de una estructura porosa en el molde antes de llenar dicho molde con la solución, y en el que el producto recubre una superficie exterior de la estructura porosa.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, en el que la solución consta de un agente reticulante.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agente reticulante se selecciona del grupo compuesto por metacrilato multifuncional, acrilato, acrilamida, metacrilamida, 1,5-hexadieno-3,4-diol, 1,5-hexadieno (HD), polímeros estrella multifuncionales de óxido de polietileno.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el monómero se selecciona del grupo compuesto por acrilatos, metacrilatos, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida y derivados de los mismos; N-vinilpirrolidona, acenaftaleno, N-vinilacetamida, fenilacetileno, acroleína, metilacroleína, N-vinilpiridina, acetato de vinilo, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, vinilmetilcetona, cloruro de vinilideno, estireno y derivados de los mismos, propeno, acrilonitrilo, metacrilonitrilo, cloruro de acriloil, acetato de alilo, cloruro de alilo, alilobenzeno, butadieno y derivados de los mismos, N-vinilcaprolactamo, N-vinilcarbazol, cinamatos y derivados de los mismos, citraconimida y derivados de la misma, ácido crotónico, dialilftalato, etileno y derivados de los mismos; fumaratos y derivados de los mismos, hexano y derivados del mismo, isopreno y derivados del mismo; itaconato y derivados del mismo; itaconamida y derivados de la misma; maleato de dietilo, 2-(acriloiloxi)etil dietilfosfato, vinilfosfonatos y derivados de los mismos, anhídrido maléico, maleimida, monómeros de silicona y derivados de los mismos; y cualquier combinación de los mismos.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, en el que el disolvente se selecciona del grupo compuesto por moléculas nucleofílicas o electrofílicas seleccionadas del grupo que consta de agua, alcoholes, etilenglicol, etanol, acetona, polietilenglicol, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, alcanos y derivados de los mismos, acetonitrilo, ácido acético, benceno, anhídrido acético, bencilacetato, tetracloruro de carbono, clorobenceno, n-butanol, 2-cloroetanol, cloroformo, ciclohexano, ciclohexanol, diclorometano, dietiléter, dietilengliclol, monometiléter de dietilengliclol, 1,4 dioxano, N,N,-dimetilacetamida, N,N,-dimetilformamida, acetato de etilo, formaldehído, n-heptano, hexacloroetano, hexano, isobutanol, isopropanol, metanol, metiletilcetona, nitrobenceno, n-octano, n-pentanol, acetato de propilo, propilenglicol, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, tricloroetileno, o-xileno y p-xileno, un monómero, un agente reticulante líquido o mezclas de los mismos.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el disolvente solubiliza el monómero pero no un polímero o un polímero reticulado moldeado con dicho monómero.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que al menos dicho monómero se encuentra en un rango situado alrededor del 0,001% por peso a alrededor del 60% por peso.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el polímero se selecciona del grupo compuesto por poliacrilatos, polisulfuros, secuencias de péptidos, proteínas, oligopéptidos, colágeno, fibronectina, laminina, polimetacrilatos, poliacetatos, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, polianhídridos, poliaminoácidos, celulosa, ácido hialurónico, hialuronato sódico, alginato, agarosa, chitosán, chitín y mezclas de las mismos.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que incluye la modificación física o química de la superficie interior del molde, sobre la que se inducen morfologías preseleccionadas en la pared del producto, induciendo la formación de bolitas o la difusión de la fase líquida separada.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19 con moléculas, incluyendo agentes de silanación.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6, incluyendo la etapa de eliminación del disolvente e incluyendo las etapas de repetición a), b) y c) al menos una vez para producir un producto multicapa.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que las morfologías de pared preseleccionadas se seleccionan de un grupo que comprende una estructura porosa, una estructura de gel y zonas superpuestas de una estructura porosa/de gel.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que las morfologías de pared preseleccionadas comprenden predominantemente una morfología de gel con canales porosos que van desde la periferia a un lateral luminal, lo que se traduce en manchas en una superficie de pared exterior.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la estructura de pared se utiliza como depósito para la administración de fármacos, tratamientos, células, productos celulares, genes, vectores virales, proteínas, péptidos, hormonas, carbohidratos, factores de crecimiento.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución contiene microesferas con componentes preseleccionados, y en el que el producto incluye las microesferas distribuidas de manera uniforme o en gradiente dentro de la estructura de pared del producto.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agente reticulante se selecciona de un grupo compuesto por dimetacrilato de etilenglicol (EDMA), dimetacrilato de hexametileno (HDMA), dimetacrilato de polietilenglicol, 2,3-dihidroxibutanediol 1,4-dimetacrilato (BHDMA) y 1,4-butanediol dimetacrilato (BDMA).

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el monómero se selecciona del grupo compuesto por 2-hidroxietilmetacrilato, metilmetacrilato, 2-polietielenglicol etilmetacrilato, acrilato de etilo, 2-hidroxietilacrilato, 2-cloroetilmetacrilato, metacrilato de butilo, metacrilato de glicidilo; metacrilato de hidroxipropilo; metacrilamida de hidroxipropilo, N-N-dietilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, 2-cloroetilacrilamida, 2-nitrobutilacrilamida, 1,1 difeniletileno, clorotrifluoroetileno dicloroetileno, tetracloroetileno, acetato de isopropenilo, isopropenilmetilcetona, isocianato de isopropenilo, y cualquier combinación de los mismos.

28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el polímero se selecciona del grupo compuesto por metacrilato de polimetilo, metacrilato de polietoxietilo, metacrilato de polihidroxietilo, poli(N-vinilpirrolidinona), acetato de polivinilo, alcohol de polivinilo, poli(hidroxipropil metacrilamida), policaprolactona, polidioxanona, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, copolímeros de ácidos lácticos y glicólicos, y carbonatos de politrimetileno, polibutadieno, poliestireno, poliacrilonitrilo, policloropreno, neopreno, poliisobuteno, poliisopreno, polipropileno, politetrafluoroetileno, fluoruro de polivinilideno, policlorotrifluoroetileno, cloruro de polivinilo, polioximetileno, tereftalato de polietileno, polioxietileno, polioxitereftaloil, poli[imino(1-oxohexametileno)], poli(iminoadipoiliminohexa-metileno, poli(iminohexametileno-iminosebacoil), poli[imino (1-oxododecametileno)], y mezclas de los mismos.