DE2827962A1 - Acylderivate des antibiotikums bm123 gamma und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Acylderivate des antibiotikums bm123 gamma und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2827962A1
DE2827962A1 DE19782827962 DE2827962A DE2827962A1 DE 2827962 A1 DE2827962 A1 DE 2827962A1 DE 19782827962 DE19782827962 DE 19782827962 DE 2827962 A DE2827962 A DE 2827962A DE 2827962 A1 DE2827962 A1 DE 2827962A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
substituent
formula
bm123gamma
double bond
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782827962
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph John Hlavka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE2827962A1 publication Critical patent/DE2827962A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

MEINIG-LEMKE-SPOTT
SCHLEISSHEIMEHSTR. 29f-
©000 MÜNCHEN 40
26 512
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V. St. A. Acylderivate des Antibiotikums BM123gäinma und Verfahren
zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Gruppe von Antibotika und befaßt sich insbesondere mit Acylderivaten des Antibiotikums BM123gamma der Formel I
0 S
VH Il
CH=CH-C-NH-(CH2) 3~NH- (CH2) 4-NH-C-R
worin die Doppelbindung eis- oder trans-Konfiguration haben kann,
R1 für einen Rest der Formeln
809885/0697
- ir -
(ID
und
nh-c-hn
(III)
steht und
R für Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl, geradkettiges Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, phenoxysubstituiertes Niederalkyl, Niedercarbalkoxy, Niederalkoxy-. methyl, Styryl, Pentachlorphenyl, Pentafluorphenyl,
809885/069 7
2,3,6-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Carbethoxy-3,5-dimethoxyphenyl, 1-Naphthyl, 4-Fluor-1-naphthyl, 8-Brom-1-naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Methoxy-2-naphthyl, 1-Naphthyloxymethyl, 2-Naphthyloxymethyl, Trichlormethyl, Chlordiphenylmethyl, 2-Pyridyl-N-oxid, 2-Thienyl, 2-Furyl, 1,4-Thiapyran-2-yl, 4-Oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-yl oder einen Rest der Formeln
?2
-r\
oder
steht, in denen
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzoyl, Sulfamyl, 4-Chlorphenylsulfonyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niedalkylthio, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoylamino oder Di(niederalkyl)amino bedeutet und
die Substi-
tuenten
R- sowie R3 gleich sind und für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl oder Methoxy stehen.
Die niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen enthalten bis zu 4 Kohlenstoffatome, und Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, t-Butyl, Methoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Ethylthio, n-Propylthio oder s-Butylthio. Auch die halogengubstituierten niederen Alkylgruppen enthalten bis zu 4 Kohlenstoffatome, wobei das Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, und Beispiele hierfür sind 2-Bromethyl, Fluormethyl, gamma-Chlorpropyl oder.4-Fluorbutyl. Geeignete Niedercarbalkoxy- und Niederalkanoylgruppen sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy, Carboisopropoxy, Propionyl oder Isobutyryl.
809885/0697
Die neuen erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel sind organische Basen und können daher mit einer Reihe organischer oder anorganischer salzbildender Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Die Herstellung solcher Salze erfolgt durch Vermischen der freien Base des jeweiligen antibakteriellen Mittels mit bis zu zwei Äquivalent einer Säure, zweckmäßigerweise in einem neutralen Lösungsmittel. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff säure. Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure oder Ascorbinsäure. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die sich gewöhnlich in Wasser, Methanol oder Ethanol verhältnismäßig gut lösen, in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Diethylether, Benzol oder Toluol, jedoch verhältnismäßig unlöslich sind. Die freien Basen der antibakteriellen Mittel sind erfindungsgemäß als äquivalent zu ihren nichttoxischen Säureadditionssalzen anzusehen.
Die neuen erfindungsgemäßen Acylderivate des Antibiotikums BM123gamma werden hergestellt, indem man das Antibiotikum BM123gamma der Formel IV
0
CH=CH-C-NH- (CH2) 3-NH- (CH2) ^NH2
(IV) >
worin die Doppelbindung und der Substituent R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem aktivierten Ester der Formel V
809885/0697
worin R die obengenannte Bedeutung hatf acyliert.
Dieses Acylierungsverfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Das Antibiotikum BM123gamma wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Dimethylformamid, Ethanol, Wasser oder Dimethylsulfoxid, gelöst, worauf man die Lösung mit einer Menge von bis zu 2 Äquivalent eines aktivierten Esters versetzt und
anschließend soviel eines basischen lonenaustauscherharzes
(R)
(beispielsweise Amberlite IR-45) oder eines Trialkylamins, wie Triethylamin oder Pyridin, zugibt, daß während der Reaktion ein schwach alkalischer pH-Wert (7,5 bis 8,7) aufrechterhalten bleibt. Nach einer Umsetzungszeit von 30 Minuten bis zu 72 Stunden mit oder ohne Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Harzes abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure auf 6,8 bis 7,0 eingestellt. Sodann erniedrigt man das Volumen des Lösungsmittels unter Vakuum auf 5 bis 15 ml und fällt das Produkt durch Zusatz von 35 bis 100 ml Aceton aus. Anschließend wird das Produkt abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Das nach Isolieren erhaltene Produkt läßt sich gewünschtenfalls durch bekannte Methoden reinigen. Hierzu gehört beispielsweise eine Umkristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln oder gemischten Lösungsmittelsystemen, eine chromatographische Aufarbeitung oder eine Gegenstromverteilung, und alle diese Methoden werden gewöhnlich für den vorliegenden Zweck eingesetzt.
Bei dem für das vorliegende Acylierungsverfahren verwendeten Ausgangsmaterial handelt es sich obigen Angaben zufolge um das Antibiotikum BM123 der Formel (IV). Hat der Substituent R1 in der Formel (IV) die Struktur (II), dann ist dieses Antibiotikum das Antibiotikum B123gamma... Hat der Substituent R1 in der
809885/0697
Formel (IV) die Struktur (III), dann handelt es sich bei diesem Antibiotikum um das Antibiotikum BM123gamma„. Die Doppelbindung des Cinnamamidrests in Formel (IV) kann eis- oder transStellung haben, so daß es insgesamt vier antibiotische Ausgangsmaterialien gibt, nämlich cis-BM123gamma.., cis-BM1 23gamma2, trans-BM123gamma.. und trans-BM123gamma„. Herstellung und Eigenschaften von trans-BM123gamma1 und trans-BM1 23gamma,? gehen aus US-PS"4 007 167 hervor, während Herstellung und Eigenschaften von cis-BM123gamma1 und cis-BM123gamma2 in US-PS 4 018 972 beschrieben werden. Die Angabe cis-BM123 bezieht sich auf ein Gemisch aus cis-BM123gamma.. und cis-BMi23gamma„ in jedem Verhältnis, während unter der Angabe trans-BM123gamma ein Gemisch aus trans-BM123gamma1 und trans-BM123gamma„ in jedem Verhältnis verstanden wird. Die Angabe Antibiotikum BM123gamma bezieht sich entweder auf cis-BM123gamma oder auf trans-BM123gamma.
Die Eignung der Acylderivate des Antibiotikums BM123 zeigt sich anhand ihrer Fähigkeit zur Bekämpfung systemischer lethaler Infektionen bei Mäusen. Die neuen Substanzen sind in vivo gegenüber Escherichia coli US311 bei Mäusen hoch antibakteriell wirksam, wenn man einen solchen Wirkstoff in einer subkutanen Einzeldosis an Gruppen von Carworth Farms CF-1-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g verabreicht, die intraperitoneal mit einer lethalen Dosis dieser Bakterien in Trypticase-Soja-Brühe TSP mit einer Verdünnung von 1O infiziert worde:
dige TSP-Blutkultur verwendet wird.
Verdünnung von 1O infiziert worden sind, wobei eine 5-stün-
Aus der folgenden Tabelle I geht die in vivo Wirksamkeit typischer erfindungsgemäßer Produkte (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus dem angegebenen aktivierten Ester, der nach dem Verfahren von Beispiel 2 oder von Beispiel 3 hergestellt worden ist) gegenüber Escherichia coli US311 an Mäusen hervor. Die Wirksamkeit wird durch die entsprechenden ED5 -Werte oder durch die Dosis in mg/kg Körpergewicht ausgedrückt, die für einen 50-prozentigen Schutz der Mäuse gegenüber Escherichia coli US311 erforderlich ist. Der in Tabelle I angegebene jeweilige Name des Derivats zeigt, ob als Ausgangsmaterial Cis-BM123 oder trans-BMi23 verwendet wurde.
809885/0697
Tabelle
verwendeter aktivierter Ester Name des Derivats
ED50 in mg/kg Körpergewicht
CD (O OO
N-(2-Fluorbenzoyloxy)succinimid N-(p-Fluorbenzoyloxy)succinimid N-(2-Thenoyloxy)succinimid N-(2-Furoyloxy)succinimid N-(p-Anisoyloxy)succinimid N-Trichloracetyloxysuccinimid N-(2,4-Dichlorbenzoyloxy)succinimid
N-(p-Nitrobenzoyloxy)succinimid N-(m-Fluorbenzoyloxy)succinimid N-Pivaloyloxysuccinimid N-Carbethoxycarbonyloxysuccinimid N-(m-Toluoyloxy)succinimid N-(3,4-Dichlorphenylcarbonyloxy)succinimid
N-(o-Toluoyloxy)succinimid o-Fluorbenzoyl-trans-BM123gamma
p-Fluorbenzoyl-trans-BM123gamma
2-Thienyl-trans-BM123gamma
2-Furyl-trans-BM123gamma
p-Methoxybenzoyi-trans-BM123gamma
Trichloracetyl-trans-BM123gamma
2,4-Dichlorbenzoyl-trans-BMI23gamma
p-Nitrobenzoyl-trans-BM123gamma
m-Fluorbenzoyl-trans-BM123gamma
Trimethylacetyl-trans-BM123gamma
Carbethoxyformyl-trans-BM123gamma
m-Methylbenzoyl-trans-BM123gamma
3,4-Dichlorbenzoyl-trans-BM123gamma
o-Methylbenzoyl-trans-BM123gamma
1/0 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0
0,5 1/0
0,5 1/0 1/0 1/0 1,0
0,5 1/0
1,0
ro
OO
TO? CD
Tabelle I (Fortsetzung)
verwendeter aktivierter Ester Name des Derivats
ED50 in mg/kg ,5 cn
Körpergewicht '°
O ,0
1 ,0
2 ,0
1 ,0
1 ,0
2 ,0
4 ,0 ro
4 ,0 OO
4 ,0 NJ
2 ,0 CD
4 ,0 CO
2 ,0 Ni
4 ,0
4
2
N-(1-Naphthoyloxy)succinimxd N-Phenoxyac etoxysucc inimid N-(2-Phenoxypropionyloxy)succinimxd
N-(3,5-Dinitrophenylcarbonyloxy)succinimxd N-(o-Acetoxyphenylcarbonyloxy)succinimxd N-(4-t-Butylphenylcarbonyloxy)succinimxd N-(Ethylcarbonyloxy)succinimxd N- (p-Cyanobenzoyloxy)succinimid N-Chlordiphenylacetoxysuccinimid
N-(p-Trifluormethylphenylcarbonyloxy)-succinimxd
N-Decanoyloxysucc inimid N-(p-Chlorphenylcarbonyloxy)succinimxd N- (Benzoyloxy)succinimxd N-(Isopropylcarbonyloxy)succinimxd 1-Naphthoyl-trans-BMI23gamma Phenoxyacetyl-trans-BM123gamma alpha-Phenoxypropionyl-trans-BM12 3gamma
3,5-Dinitrobenzoyl-trans-BM123gamma ο-Ac etoxybenzoyl-trans-BM123 gamma p-t-Butylbenzoyl-trans-BM123gamma Propionyl-trans-BM123gamma p-Cyanobenzoyl-trans-BM123gamma Chlordiphenylacetyl-trans-BMI23gamma
p-Trifluormethylbenzoyl-trans-BM123gamma Decanoyl-trans-BMI23gamma p-Chlorbenzoyl-trans-BM123gamma Benzoyl-trans-BM123gamma 2-Methylpropionyl-trans-BM123gamma
Tabelle I (Fortsetzung)
verwendeter aktivierter Ester Name des Derivats
ED_ in mg/kg Körpergewicht
N-Pentafluorphenylcarbonyloxysuccinimid N-(2,6-Dimethoxyphenylcarbonyloxy)succinimid N-(Methoxymethylcarbonyloxy)succinimid N-(o-Hydroxyphenylcarbonyloxy)succinimid N-(alpha-Bromethylcarbonyloxy)succinimid N-(p-Methy1thiophenylcarbonyloxy)succinimid N- (o-Mercaptophenylcarbonyloxy)succinimid N-/ (2-Naphthoxy) me thylcarbonyloxy_/ succinimid N- (3,5-Dichlorphenylcarbonyloxy)succinimid N-/1, 4-Thiapyran (2) carbonyloxy_/succinimid
N- (p-Biphenylcarbonyloxy)succinimid N- (Cinnamoyloxy)succinimid N- (o-Benzylbenzoyloxy)succinimid N-(m-Phenoxybenzoyloxy)succinimid
Pentaf luorbenzoyl-trans-BM123gaitima 0,5
2,6-Dimethoxybenzoyl-trans-BMI23gamma 2,0
Methoxyacetyl-trans-BMI23gamma .2,0
o-Hydroxybenzoyl-trans-BMI23gamma 8,0
alpha-Brompropionyl-trans-BMI23gamma 2,0
p-Methylthiobenzoyl-trans-BM12 3gamma 4,0
o-Mercaptobenzoyl-trans-BMI23gamma 2,0
2-Naphthyloxyacetyl-trans-BM123gamma 0,5
3,5-Dichlorbenzoyl-trans-BM12 3gamma 0,5
1,4-Thiapyran(2)carbonyl-trans-
BM123gamma 2,0
p-Biphenylcarbonyl-trans-BMI2 3gamma 2,0
Cinnamoyl-trans-BM^Sgamma 2,0
o-Benzylbenzoyl-trans-BM12 3gamma 2,0
m-Phenoxybenzoyl-trans-BM^Sgamma 1 ,5
OO
CD
Tabelle' I (Fortsetzung)
verwendeter aktivierter Ester Name des Derivats
ED50 in mg/kg Körpergewicht
IO OO OO
O Oi (D
N-(4-Carbethoxy-3,5-dimethoxybenzoyloxy)succinimid
N-Pentachlorbenzoyloxysuccinimid N-(m-Hydroxybenzoyloxy)succinimid N-(p-Acetylbenzoyloxy)succinimid N-(p-Formylbenzoyloxy)succinimid N-(p-Hydroxybenzoyloxy)succinimid N-(p-Acetaminobenzoyloxy)succinimid N-(Pyridin-N-oxid-2-carbonyloxy)-succinimid N-(p-Dimethylaminobenzoyloxy)-succinimid N-(o-Benzoylbenzoyloxy)succinimid N- (3,4-Dimethylbenzoyloxy)succinimid N-(8-Brom-1-naphthoyloxy)succinimid N-(p-Ethoxybenzoyloxy)succinimid 4-Carbethoxy-3,5-dimethoxybenzoyltrans-BM123gamma
Pentachlorbenzoyl-trans-BM123gamma
m-Hydroxybenzoyl-trans-BM123gamma
p-Acetylbenzoyl-trans-BM123gamma
p-Formylbenzoyl-trans-BMI23gamma
p-Hydroxybenzoyl-trans-BMi23gamma
p-Acetaminobenzoyl-trans-BMI23gamma
Pyridin-N-oxid-2-carbonyl-trans-BM123gamma
p-Dimethylaminobenzoyl-trans-BMI23gamma
o-Benzoylbenzoyl-trans-BM123gamma
3,4-Dimethylbenzoyl-trans-BM123gamma
8-Brom-1-naphthoyl-trans-BM123gamma
p-Ethoxybenzoyl-trans-BM123gamma
2,0
2,0 1,5 2,0 2,0 2,0 2,0
2,0
2,0 2,0 2,0 1,5 2,0
Tabelle I (Portsetzung)
verwendeter aktivierter Ester Name des Derivats
ED50 in mg/kg Körpergewicht
CO OO 00
N-(p-Trifluormethoxybenzoyloxy)-succinimid
N-(3-Methoxy-2-naphthoyloxy)succinimid
N-(o-Methylbenzoyoxy)succinimid
N-(alpha-Phenoxypropionyloxy)succinimid
N-(4-Oxy-4H-thiapran-3-ylcarbonyloxy)-succinimid
N-Cyclopropylcarbonyloxysuccinimid N-m-Mercaptobenzoyloxy)succinimid N-(p-Sulfamylbenzoyloxy)succinimid N-(m-Brombenzoyloxy)succinimd
N-/4- (p-Chlorphenylsulfonyl)benzoyloxy_/-succinimid
N-(2,3,6-Trichlorbenzoyloxy)succinimid N-(2,5-Dibrombenzoyloxy)succinimid p-Trifluormetboxybenzoyl-trans-BM123gamma
3-Methoxy-2-naphthoyl-trans-BM123gamma o-Methylbenzoyl-trans-BM123gamma alpha-Phenoxypropionyl-trans-BM123gamma
4-Oxy-4H-thiapran-3~ylcarbonyl-trans-BM123gamma
Cyclopropylcarbony1-trans-BM123gamma m-Mercaptobenzcyl-trans-BMI23gamma p-Sulfamylbenzoyl-trans-BM123gamma m-Brombenzoyl-trans-BM1 23gamina
4-(p-Chlorphenylsuifonyl)benzoyl-trans-BM123gamma
2,3,6-Trichlorbenzoyl-trans-BM123gamma 2,5-Dibrombenzoyl-trans-BMI23gamma
1,0
2,0 2,0 2,0
2,0
2,0 2,0 0,5 0,75
2,0
2,0 2,0
ro
00
NJ -J CD CD JS3
Tabelle I (Fortsetzung)
verwendeter aktivierter Ester Name des Derivats
ED50 in mg/kg Körpergewicht
CD CO OO OO
N- (.3,4, 5-Trimethoxybenzoyloxy) succinimid
N-(4-Fluor-1-naphthoyloxy)succinimid
N- (4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-carbonyloxy)succinimid 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-trans-BM123gammä
4-Fluor-1~naphthoyl-trans-BM123gamma
4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-carbonyl-trans-BMI23gamma
2,0 1,0
2,0
I1O
OO K) •<1 CD CD
ίο
Erfindungsgemäß bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen die Doppelbindung die trans-Konfiguration hat, der Substituent R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Substituent R für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formeln
\ v/ und
R1
steht, worin
R1 . Fluor, Chlor, Nitro oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Substituenten
„ sowie R-j gleich sind und für Chlor oder Nitro stehen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Antibio tikums BM123 gamma
200 mg Antibiotikum cis-BM123gamma oder Antibiotikum trans-BM123gamma werden in 80 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 300 mg des jeweiligen Succinimidderivats versetzt. Im Anschluß daran stellt man den pH-Wert der Lösung mit einem Ionen-
(R)
austauscherharz (Amberlitev IR-45) auf etwa 8,0 ein und rührt die Lösung dann bei Raumtemperatur etwa 1 bis 2 Stunden. Hierauf wird das Harz abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats mit methanolischer HCl auf etwa 7,0 eingestellt. Im Anschluß daran
809885/0697
verringert man das Volumen unter Vakuum und unter Verwendung
einer Wasserstrahlpumpe auf etwa 5 ml. Sodann wird die Lösung mit Aceton verdünnt. Der hierbei anfallende Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt.
Beispiel2
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Succinimidderivaten
40-HiM N-Hydroxysuccinimid werden in etwa 30 ml trockenem Pyridin gelöst. Sodann versetzt man die Lösung tropfenweise mit 40 mM des Säurechlorids des jeweils gewünschten Acylderivats (R-CO-Cl). Die erhaltene Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform und 25 ml Wasser gelöst. Die Chloroformschicht wird mit weiteren 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms unter Vakuum
eingedampft, Wodurch man zu einem öligen Produkt gelangt, das beim Stehen fest wird.
Beispiel3
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Succinimidderivaten unter Verwendung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
40 mM N-Hydroxysuccinimid, 40 mM des jeweiligen Säurederivats (R-COpH) und 48 mM Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid werden in 300 ml Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der
hierdurch entstandene Ν,Ν-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft,
wodurch man den gewünschten aktiven Ester erhält.
8098 8 5/0697
Beispiel 4 Trichloracetyl-trans-BMI 2 3ganuna
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 5,5 ml 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat in 30 ml trockenem Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man 2,2,2-Trichlorethylcarbonatsuccinimid erhält. 400 mg dieses Produkts und 300 mg trans-BM123gamma setzt man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man zu 273,9 mg Trichloracetyl-trans-BMI 23gamma gelangt.
Beispiel 5 Trimethylacetyl-trans-BMI23qamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 5 ml Trxmethylacetylchlorid in 30 ml trockenem Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man N-(Pivaloyloxy)succinimid erhält. 400 mg dieses Produkts und 300 mg trans-BMi23gamma werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man zu 227,7 mg Trimethylacetyl-trans-BM123gamma gelangt.
Beispiel 6 Carbethoxyformyl-trans-BM123gamma
2/04 g N-Hydroxysuccinimid und 2,4 g Ethyloxalylchlorid in 25 ml trockenem Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man N-(Carbethoxycarbonyloxy)-succinimid erhält. 300 mg dieses Produkts und 200 mg trans-BM123gamma setzt man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man zu 129,2 mg Carboxyethoxyformyl-trans-BM123gamma gelangt.
809885/0697
Beispiel 7
Decanoyl-trans-BMI23gamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 7,63 g Decanoylchlorid in 30 ml trockenem Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man N-(Decanoyloxy)-suceinimid erhält. 2 g dieses Produkts und 1,5 g trans-BM123gamma setzt man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 300 ml Methanol um, wodurch man 1,29 g Decanoyl-trans-BMI23gamma erhält.
Beispiel 8 1,4-Thiapyran(2)carbonyl-trans-BM123gamma
0,7 g N-Hydroxysuccinimid und 1,0g 1,4-Thiapyran(2)säurechlorid in 35 ml trockenem Pyridin set;;t man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren um, wodurch man zu N-/1,4-Thiapyran (2)carbonyloxyysuceinimid gelangt. 100 mg dieses Produkts und 100 mg trans-BM123gamma werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man 70 mg 1,4-Thiapyran (2) carbonyl-trans-BM123gamma erhält.
Beispiel 9 ß-Phenylethylencarbonyl-trans-BM123gamma
3,O3 g N-Hydroxysuccinimid und 4,4 g Cinnamoylchlorid in 40 ml trockenem Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man N-(ß-Phenylethylencarbonyloxy) suceinimid erhält. 300 mg dieses Produkts und 200 mg trans-BMi23gamma setzt man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander um, wodurch man zu 150 mg ß-Phenylethylencarbonyl-trans-BM123gamma gelangt.
809885/0697
Beispiel 10 p-Hydroxybenzoyl-cis-BMI23gamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 7,0 g p-Hydroxybenzoylchlorid in 4,4 ml trockenem Pyridin und 30 ml Dimethylformamid setzt man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren um, wodurch man N-(p-Hydroxyphenylcarbonyloxy)succinimid erhält. 400 mg dieses Produkts und 300 mg cis-BM123gamma werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.
Beispiel 11 p-Ethoxybenzoyl-cis-BMI23gamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 6,90 g p-Ethoxybenzoylchlorid in 30 ml trockenem Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zu N-(p-Ethoxybenzoyl)-succinimid gelangt. 500 mg dieses Produkts und 300 mg cis-BM-123-gamma setzt man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 12 Pyr id in-N-oxid-2-carbonyI-trans-BM123 gamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 5,56 g Picolinsäure-N-oxid in 300 ml Tetrahydrofuran werden nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zu N-(Pyridin-N-oxid-2-carbonyloxy)succinimid gelangt. 500 mg dieses Produkts setzt man mit 280 mg trans-BM123 nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man die Titelverbindung erhält.
809885/0697
-IS -
Beispiel 13 8-Brom-1-naphthoyl-trans-BMI23gamma
540 mg N-Hydroxysuccinimid und 1,2 g 8-Brom-i-naphthoylchlorid in 35 ml Pyridin setzt man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren um, wodurch man N-(8-Brom-i-naphthoyloxy)succinimid erhält. 400 mg dieses Produkts werden mit 300 mg trans-BMi23gamma nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.
Beispiel 14 4-Oxy-4H-?thiopyran-3-yl·carbonyl·-trans-BM^23gamma
0,793 g N-Hydroxysuccinimid und 1,0 g 4-Oxy-4H-thiapyran-3-ylcarbonylchlorid in 35 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zu 150 mg N-(4-Oxy-4H-thiapyran-3-yl-carbonyloxy)succinimid gelangt. 100 mg dieses Produkts setzt man mit 100 mg trans-BM123gamma wie nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 15 Cyclopropylcarbonyl-trans-BM^Sgamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 4,18 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml Pyridin setzt man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren um, wodurch man zu 6,6 g N-Cyclopropylcarbonyloxysuccinimid gelangt. 400 mg dieses Produkts werden mit 300 mg trans-BM123gamma nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhält.
809885/0697
Beispiel 16 m-Mercaptobenzoyl-trans-BM^Sgamma
4,6 g N-Hydroxysuccinimid und 8,0 g m-Thiobenzoy!chlorid in 4,4 ml Pyridin und 30 ml Dimethylformamid werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zu 12 g N-(m-Mercaptobenzoyloxy)succinimxd gelangt. 400 mg dieses Produkts werden mit 300 mg trans-BM123gamma nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 17 4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-carbonyl-trans-BMi23gamina
3,0 g N-Hydroxysuccinimid und 5,5 g 4-Ethyl~2,3-diketopiperazin-1-carbonylchlorid in 20 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man zu N-(4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-carbonyloxy)succinxmid gelangt. 400 mg dieses Produkts setzt man mit 200 mg trans-BM123gamma nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man die Titelverbindung erhält.
809885/0697

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    Acylderivate des Antibiotikums BM123gamma der Formel
    0
    Il Ii
    CH=CH-C-NH-(CH j)3~NH~(CH 2)4-NH-C-R
    worin die Doppelbindung eis- oder trans-Konffiguration haben kann,
    R1 für einen Rest der Formeln
    H H
    CH.
    h/nh-c-hn\oh η
    NH
    C=NH
    2 ΝΗ2
    (A)
    und
    809885/0697
    ORIGINAL INSPECTED
    steht und
    R für Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl, geradkettiges Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, phenoxysubstituiertes Niederalkyl, Niedercarbalkoxyf Niederalkoxymethyl. Styryl, Pentachlorphenyl, Pentafluorphenyl, 2,3,6-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Carbethoxy-3,5-dimethoxyphenyl, 1-Naphthyl, 4-Pluor-1-naphthyl, 8-Brom-1-naphthy1, 2-Naphthy1, 3-Methoxy-2-naphthy1, 1-Naphthyloxymethy1, 2-Naphthyloxymethyl, Tr ichlormethyl, Chlordiphenylmethyl, 2-Pyridyl-N-oxid, 2-Thienyl, 2-Furyl, 1,4-Thiapyran-2-yl, 4-Oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-yl oder einen Rest der Formeln
    oder
    809885/0697
    steht, in denen
    R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano,
    Hydroxy, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzoyl, SuIfamyl, 4-Chlorphenylsulfonyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoylamino oder Di(niederalkyl)amino
    bedeutet und
    die Substituenten
    R_ sowie R3 gleich sind und für Fluor, Chlor, Brom, Nitro,
    Methyl oder Methoxy stehen,
    und die pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
  2. 2. Gemisch aus einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die Doppelbindung cis-Stellung hat und der Substituent R' der angegebenen Formel (A) entspricht, und aus einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die Doppelbindung cis-Stellung hat und der Substituent R1 der angegebenen Formel (B) entspricht, und worin der Substituent R in beiden Verbindungen gleich ist.
  3. 3. Gemisch aus einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die Doppelbindung trans-Stellung hat und der Substituent R1 der angegebenen Formel (A) entspricht, und aus einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die Doppelbindung trans-Stellung hat und der Substituent R1 der angegebenen Formel (B) entspricht, und worin der Substituent R in beiden Verbindungen gleich ist. ·
    809885/0697
  4. 4. Gemisch nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet , daß R für 2,4-Dichlorphenyl7 p-Nitrophenyl oder 3,4-Dichlorphenyl steht.
  5. 5. Gemisch nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß R für 1-Naphthyl steht.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß die Doppelbindung cis-Stellung hat, der Substituent R' ein Rest der Formel (A) ist und der Substituent R für Pentafluorphenyl steht.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß die Doppelbindung trans-Stellung hat, der Substituent R1 ein Rest der Formel (B) ist und der Substituent R für 2-Naphthyloxymethyl steht.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Doppelbindung trans-Stellung hat, der Substituent R' ein Rest der Formel (B) ist und der Substituent R für 3,5-Dichlorphenyl steht.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Antibiotikums BM123gamma der Formel
    ο ο
    H Ii
    CH^CH-C-NH- (CH2) 3«NH- (CH2) ^NH-C-R
    809885/0697
    worin die Doppelbindung eis- oder trans-Konfiguration hat und die Substituenten R1 sowie R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel
    CH=CH-C-NH-(CH2)3-NH-(CH2)
    worin die Doppelbindung und der Substituent R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem aktivierten Ester der Formel
    worin der Substituent R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei umgebungstemperatur über eine für eine wesentliche Kondensation ausreichende Zeitdauer umsetzt.
  10. 10. Succxnimidderivate der Formel
    8 0 9 8 8 5/0697
    R für Wasserstoff, Niederalkyl, halogensubstituiertes Niederalkyl, geradkettiges Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, phenoxysubstituiertes Niederalkyl, Niedercarbalkoxy, Niederalkoxymethyl, Styryl, Pentachlorphenyl, Pentafluorphenyl, 2,3,6-Trichlorphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 4-Carbethoxy-3,5-dimethoxyphenyl, 1-Naphthyl, 4-Fluor-1-naphthyl, 8-Brom-1-naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Methoxy-2-naphthyl, 1-Naphthyloxymethy1, 2-Naphthyloxymethyl, Trichlormethyl, Chlordiphenylmethyl, 2-Pyridyl-N-oxid, 2-Thienyl, 2-Furyl, 1,4-Thiapyran-2-yl, 4-Oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-Ethyl-2,3-diketopiperazin-1-yl oder einen Rest der Formeln
    oder
    -Z+Y
    steht, in denen
    Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl,Benzoyl, SuIfamyl, 4-Chlörphenylsulfonyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoylamino oder Di(niederalkyl)amino bedeutet und
    die Substi-
    tuenten
    R2 sowie R_
    gleich sind und für Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl oder Methoxy stehen.
    809885/0697
    -2G-
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Succinimidderivaten der Formel
    worin R die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Hydroxysuccinimid mit einer organischen Säure der Formel RCOOH oder einem aktiven Derivat hiervon, worin R die in Anspruch 1O angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur über eine für einen wesentlichen Austausch ausreichende Zeitdauer umsetzt.
    80 9885/0697
DE19782827962 1977-07-13 1978-06-26 Acylderivate des antibiotikums bm123 gamma und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2827962A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/815,340 US4112219A (en) 1977-07-13 1977-07-13 Acyl derivatives of antibiotic BM123γ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2827962A1 true DE2827962A1 (de) 1979-02-01

Family

ID=25217505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782827962 Withdrawn DE2827962A1 (de) 1977-07-13 1978-06-26 Acylderivate des antibiotikums bm123 gamma und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4112219A (de)
JP (1) JPS5436260A (de)
AR (1) AR220715A1 (de)
AT (1) AT359192B (de)
AU (1) AU520453B2 (de)
BE (1) BE868724A (de)
CA (1) CA1113931A (de)
CS (1) CS199736B2 (de)
DD (1) DD137529A5 (de)
DE (1) DE2827962A1 (de)
DK (1) DK314178A (de)
ES (1) ES471692A1 (de)
FI (1) FI782027A (de)
FR (1) FR2397424A1 (de)
GB (1) GB2002345A (de)
GR (1) GR68418B (de)
IL (1) IL54927A (de)
NL (1) NL7806859A (de)
NZ (1) NZ187630A (de)
PH (1) PH14227A (de)
PL (1) PL117126B1 (de)
RO (1) RO76164A (de)
SE (1) SE7807776L (de)
ZA (1) ZA783361B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650270A (en) * 1982-02-01 1997-07-22 Northeastern University Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis
DE68924708D1 (de) * 1988-10-21 1995-12-07 Abbott Lab Coumamidin-verbindungen.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48476A (en) * 1974-12-05 1980-12-31 American Cyanamid Co Alkylated derivatives of antibiotic bm123 and process for preparing them
US4048431A (en) * 1975-09-12 1977-09-13 American Cyanamid Company Alkylated derivatives of antibiotic BM123γ
US4018972A (en) * 1976-03-08 1977-04-19 American Cyanamid Company Antibacterial agents cis-BM123γ1 and cis-BM123γ2

Also Published As

Publication number Publication date
CA1113931A (en) 1981-12-08
PL208342A1 (pl) 1979-09-10
GR68418B (de) 1981-12-29
US4112219A (en) 1978-09-05
PL117126B1 (en) 1981-07-31
IL54927A (en) 1981-09-13
GB2002345A (en) 1979-02-21
PH14227A (en) 1981-04-09
ZA783361B (en) 1980-02-27
AR220715A1 (es) 1980-11-28
FR2397424A1 (fr) 1979-02-09
AU3706578A (en) 1979-12-20
JPS5436260A (en) 1979-03-16
AT359192B (de) 1980-10-27
DD137529A5 (de) 1979-09-12
NL7806859A (nl) 1979-01-16
AU520453B2 (en) 1982-02-04
ES471692A1 (es) 1979-10-01
ATA503878A (de) 1980-03-15
FI782027A (fi) 1979-01-14
CS199736B2 (en) 1980-07-31
BE868724A (fr) 1979-01-04
DK314178A (da) 1979-01-14
SE7807776L (sv) 1979-01-14
NZ187630A (en) 1981-03-16
RO76164A (ro) 1981-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2451480C2 (de)
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
DE2407115C3 (de) 2,6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-3carbonsäureamino-alkylesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2461526C2 (de) N-Acylderivate von &amp;alpha;-Aminobenzylpenicillinen
DE1906527C3 (de) Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten
DE2147023B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen
DE2455353A1 (de) Substituierte alpha-aminooxycarbonsaeurehydrazidderivate und ihre saeureadditionssalze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE2804508A1 (de) 4&#34;-deoxy-4&#34;-substituierte-amino-derivate von oleandomycin
DE69922378T2 (de) Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE2827962A1 (de) Acylderivate des antibiotikums bm123 gamma und verfahren zu ihrer herstellung
DE2225149C2 (de) Oxofurylesterderivate der 6-(&amp;aogon;-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE2223681A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2557792A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
DE69913133T2 (de) Verfahren zur herstellung von aceclofenac
DE2525962A1 (de) Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE2035797A1 (de) Neue Nitrofurandenvate , ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19909979A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin
CH661513A5 (de) 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen.
AT358171B (de) Verfahren zur herstellung von neuen rifamycin- -verbindungen
DE3886125T2 (de) Harnstoff-Derivate.
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
DE2221808A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE940828C (de) Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit Phenolen und Thiophenolen
DE1595876C (de) Aminomethylderivate von Rifamycin-SV und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2119724A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal