Vynález se týká způsobu přípravy nové skupiny antibiotik a přesněji se týká způso2 bu přípravy acylovaných derivátů antibiotika BM 123 γ obecného vzorce I,
kde
R' je část molekuly vybraná ze skupiny zahrnující vzorce II a III,
(II)
R je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nerozvětvený alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenoxylem substituovaný alkyl s 1 až 4 · atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s · 1 až . 4 atomy uhlíku · v alkoxylu, . alkoxymethyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, styryl, 1-naftyl, 8-brom-l-naftyl-l-naftyloxymethyl, 2-naftyloxymethyl, trichlormethyl, chlordifenylmethyl, 2-pyridyl-N-oxid, 2-thienyl, 2-furyl, l,4-thiapyran-2-yl, 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-yl · nebo skupina vzorce
Όί?, kde
Rl je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodnými alkyly, alkoxyly jsou podle vynálezu ty skupiny, které mají do čtyř atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, terc.butyl, methoxyl, . isopropoxyl, n-butoxyl, . ethylthioskupina, n-propylthioskupina, sek.butylthioskupina apod.
Vhodné halogenem substituované nižší alkyly jsou ty, které mají do 4 atomů uhlíku a kde atom halogenu je atom fluoru, chloru nebo bromu, jako jsou 2-brommethyl, fluormethyl, y-chlorpropyl, apod.
Vhodnými nižšími . alkoxykarbonyly jsou podle vynálezu ty skupiny, které mají do 4 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl · apod.
Nová antibakteriální činidla podle vynálezu jsou organické báze a tak jsou schopná vytvořit soli s kyselinami s různými organickými a anorganickými činidly vytvářejícími soli. Tak soli s kyselinami vzniklé smíšením antibakteriálních · volných · bází až s dvěma ekvivalenty kyseliny, vhodně · v neutrálním rozpouštědle, vznikají s takovými kyselinami, . jako . je kyselina sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, sulfamová, citrónová, maleinové, fumarová, vinná, octová, benzoová, glukonová, askorbová a podobné. Soli antibakteriálních činidel s kyselinami podle . vynálezu jsou obecně · krystalické pevné látky relativně rozpustné ve vodě, methanolu a ethanolu, ale relativně nerozpustné . v nepolárních . organických . rozpouštědlech, jako· je diethylether, benzen, toluen apod. Pro účely vynálezu jsou antibakteriální volné . báze ekvivalentní jejich netoxickým solím s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit acylací antibiotika BM 123 γ obecného vzorce IV,
(IV) kde
R’ má význam uvedený výše, aktivovaný esterem · obecného · vzorGe · V,
kde
R má význam uvedený výše.
Acylace se s výhodou provádí následujícím způsobem. Antibiotikum BM ' 123 γ se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol·, dimethylformamid, ethanol, voda nebo dimethylsulfoxid, přidá se až · do dvou ekvivalentů aktivovaného esteru a pak se přidá · bazická iontoměničová pryskyřice, jako je Amberlit IR-45 nebo trialkylovaný amin, jako triethylamin nebo pyridin tak, aby se udržovalo během reakce slabě alkalické pH (7,5 až 8,7). Po 30 minutách až 72 hodinách' bez míchání. nebo za · míchání · při · teplotě místnosti' se z · reakční · směsi odfiltruje · iontoměničová · pryskyřice a · pH filtrátu· se . upraví na 6;8 až 7,0 · přidáním · methanolického · roztoku- kyseliny chlorovodíkové.
Objem rozpouštědla se sníží ve vakuu na až 15 ml a produkt se vysráží přidáním až 100 ml acetonu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Po izolaci se produkt čistí jakoukoli z běžně známých metod. To zahrnuje rekrystalizGGt z různých nozpouštědel · a směs>í; rozpouštědel; chromá tognafie· a protiproudné roztřepávání a všechny tyto metody se běžně používají pro tyto účely.
Výchozí materiál · pro acylaci je, jak bylo uvedeno výše,, antibiotikum BM 123 γ obecného vzorce IV. Jestliže R’ ve vzorci IV má strukturu vzorce II, je antibiotikum BM 123 γΐ a jestliže R’ ve vzorci IV má strukturu vzorce III, je antibiotikum BM 123 /2. Dvojná · vazba · cinnarnamídGivé. části molekuly vzorce IV může být: cla- nebo, tnans; a. jsou· tedy čtyři výchozí antibiotika, to je cis-BM 123 yi cis-BM 123 /2, trans-BM 123 yi a trans-BM 123 /2. Příprava a vlastnosti trans-BM 123 /1 trans-BM 123 γι jsou uvedeny w USA patentu · č. . 4 007 167. zatímco· příprava a vlastnosti cis-BM 123 yi a cis-BM 123/2 · jsou’ uvedeny v USA. patentu č; 4*0118,972: Výraz cis-BM 123y se vztahuje .. na směs cisrBM- 123-·/^!^ a cis-BM 123 /2· v jakémkoli, poměru, zatímco výraz trans-BM 123 γ se· vztahuje · na směs trans-BM 123 /i a trans-BM 123 /2 · v jakémkoli poměru. Výraz antibiotikum BM 123 γ se vztahuje jak na. cis-BM 123 γ, tak na trans-BM 123 γ.
Použitelnost acylovaných derivátů antibiotika BM 123 γ byla prokázána jejich schopností kontrolovat systemické lethální infekce u myší. Nové sloučeniny vykazují <4 ·'''··
9 9 7 3i6 in vivo vysokou antibakteriáiní účinnost u myší proti Escherichia coli US 311 tak, že se jedna, podkožní dávka aplikuje skupině myší; Carworth Farms CF-1 hmotnosti; asi 20 g infikovaných intraperitoneálně lethální dávkou těchto bakterií z 5 hodinové TSP krevní kultury ve. zředění 10~3 v só.jpvém médiu s tryptikázou TSP. V tabulce I· níže je uvedeno in vivo aktivita typických produktů podle vynálezu připravených podle příkladu 1 z uvedeného aktivovaného esteru, který byl připraven postupem podle příkladu 2 nebo příkladu 3 proti Escherichia coli US 311 u myší. Aktivita je vyjádřena ve výrazech EDso nebo v dávce, v mg/kg tělesné hmotnosti nutné pro ochránění 50 % myší proti Escherichia coli. Jméno derivátu v tabulce I uvádí, že buď cis-BM: 123γ nebo trans-BM 123 γ byl použit jako výchozí mař teriál.
Tabulka I použitý aktivovaný ester jméno derivátu
EDsib v mg/kg tělesné hmotnosti
N- (2?fluorbenzoyloxy Jsukcinimid'
N-trichloracetyloxysukcinimid
N- (2rthenoy loxy) sukcinimid:
N-(2-furoyloxy Jsukcinimid N-[p~anisoyloxy Jsukcinimid.
N-trichloracetyoxysukcinimid
N-[2,4-dichlorbenzoylox.y) sukcinimid
N- (p-nitrobenzoyloxy Jsukcinimid
N- (m-fluorbenzoyloxy) sukcinimid
N-pivaloyloxysukcinimid N-karbethoxykarbonyloxysukcinimid
N- (m-toluoyloxy Jsukcinimid
N- (3,4:-dichlorf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (otoluoyloxy) sukcinimid
N- (1-naftoyloxy) sukcinimid
N-fenoxyacetoxysukcinimid
N- (2-f enoxypropionyloxy Jsukcinimid
N- (3,5-dinitrofenylkarbonyloxy ] sukcinimid
N- (o-acetoxyf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (4-t-butylf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (ethylkarbony loxy) sukcinimid N-(p-kyanobenzoyloxy Jsukcinimid N-chlordifenylacetoxysukcmimid
N- [ p-trif luormethylf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N-dekanoyloxysukcinimid
N- (p-chlorf enylkarbonyloxy J sukcinimid
N- (benzoyloxy Jsukcinimid* 1 2
N- (isopropylkarbonyloxy Jsukcinimid
N-pentafluorfenylkarbonyloxysukcinimid
N- (2,6-dimethoxyfenylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (methoxymethylkarbonyloxy J sukcinimid
N- {o-hydroxyf enylkarbonyloxy )sukcinimid
N-{;a-bromethylkanboniylQxy Jsukcinimidi №·( prmethylthiof enylkarbonyloxy/)sukcinimid
N- (o-merkaptof enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- [ (2-naftoxy) methylkarbonyloxy ]sukcinimid o-fluorbenzoyl-trans-BM 123, χ 1,0 p-flUorbenzoyl-trans-BM 123 γ 1,0
2-thienyl-trans-BM 123 γ 1,0
2-fúryl-trans-BM 123 γ 1,0 p-methoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 1,0 trichloracetyl-trans-BM 123 γ 1,0
2.4- dichlorbenzoyl-trans-BM 123 γ 0,5
1,0; p-nitrobenzoyl-trans-BM 123'χ 0,5.
m-fluorbenzoyl-trans-BM 123 χ 1,0 trimethylacetyl-trans-BM: 123 γ 1,0 karbethoxyformyl-trans-BM 123 γ 1,0 m-methylbenzo.yl-transrBM 123 γ 1,0
3.4- dichlorbenzoyl-trans-Blýr 123 γ 0,5
1,0 o-methylbenzoyl-trans:-BM 123 γ 1,0
1- naftoyl-trans-BM 123 χ 0,5 fenoxyacetyl-trans-BM 123 χ 1,0 a-fenoxypropionylLtrans-BM 123 γ 2,0
1,0
3.5- dinitrobenzoyl-trans-BM; 123' γ 1,0 o-acetoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-t-butylbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 propionyl-trans-BM 123 χ 4,0 p-kyanobenzoyl-trans-BM 123'χ 4,0 chlordifenylacetyl-trans-BM 123 γ 2,0
p.-trifluormethylbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 dékanoyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-chlorbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 benzoyl-trans-BM 123χ 4<,Q>
2- methylpiOpionyFtrans-BM 123- γ 2,0.
pentafluorobenzoyl-trans-BM 123 χ 0,5;
2.6- dimethoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 2,0 methoxyacetyl-trans-BM 123 γ 2,0 o-hydrOiXybenzoyl-trans-BM 123 γ 8,0 α-bromopropionyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-methylthiobenzoyl-trans-BM 123 а 4,0 o-merkaptObenzoyl-trans-BM 123 γ- 2,0
2-naftyloxyacetyl-trans-BM 123 γ 0,5
EDso v mg/kg tělesné hmotnosti použitý aktivovaný ester jméno derivátu
N- (3,5-dichlorfenylkarbonyloxy j sukcinimid
N- [ 1,4--hlapyran (2) karbony loxy ] sukcinimid
N- (p-bif enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (cinnamoyloxy) sukcinimid
N- (o-benzylbenzoyloxy) sukcinimid N- (m-f enoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (4-ethoxykarbonyl-3,5-dimethoxybenzoyloxy ] -sukcinimid
N-pentachlorbenzoyloxysukcinlmid N-(m-hydroxybenzoy loxy) sukcinimid N- (p-acetylbenzoyloxy ] sukcinimid N- (p-f ormylbenzoy loxy) sukcinimid N- (p-hydroxybenzoyloxy) sukcinimid N- (p-acetaminobenzoyloxy) sukcinimid N- [ pyridin-N-oxid-2-karbonyloxy) sukcinimid
N- (p-dimethylaminobenzoyloxy) sukcinimid
N- (o-benzoylbenzoyloxy j sukcinimid N- (3,4-dimethylbenzoyloxy) sukcinimid N- (8-brom-l-naftoyloxy) sukcinimid N- (p-ethoxybenzoyloxy) sukcinimid N- (p-trif luormethoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (3-methoxy-2-naf toyioxy) sukcinimid N- (o-methylbenzoyloxy) sukcinimid N- (α-f enoxypropionyloxy) sukclnimidN- (4-oxy-4H-thiopyran-3-yl-karbonyloxy) sukcinimid
N-cyklopropylkarbonyloxysukcinimid N- (m-merkaptobenzoyloxy) sukcinimid N- (p-sulf amoylbenzoylaxy) sukcinimid N- (m-brombenzoyloxy) sukcinimid
N- [ 4- (p-chlorfenylsulf onyl) benzoyloxy ] sukcinimid
N- (2)3,6-trichlorbenzoyloxy) sukcinimid
N-(2,5-dibrombenzoyloxy jsukcinimid
N- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (4-f luortltnaftoyloxy jsukcinimid N- (4-ethyl-2,3-diketopipeгazin-ltkarbonyloxy j sukcinimid
3>5-dichlorbenzoylttrans-BM 123 y 0,5
1,-^--litTpyran (2 jkarbonyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-bifenylkarbonyl-trans-BM 123 y2,0 cinnamoyl-trans-BM 123 y2,0 o-benzylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 m-fenoxybenzoyl-trans-BM 123 y1,5
4-ethoxykarbonylt3,5tdimethoxybenzoylt2,0
-trans-BM 123 y pentachlorbenzoyl-tran--BM 123 y2,0 m-hydroxybenzoyl-trans-BM 123 y1,5 p-acetylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-formylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-hydroxybenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-acetaminobenzeyl-trans-BM 123 y2,0 pyridin-Ntoxidt2-karbonyl-tran--вM 123 γ2,0 ptdimethylaminobenzoylttrans-BM 123 у2,0 o-benzoylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0
3.4- dimethylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0
8tbrom-ltnaftoylttrans-BM 123 y1,5 ptethαxybenzoylttrans-BM 123 y2,0 p-trifluormethoxybenzoyl-trans-BM 123 y1,0
3tmethoxyt2tnaftoyl·-trans-BM 123 y2,0
Otmethylbenzoyl-tran--BM 123 y2,0 a-feny^ypropionyl-trans-BM 123 y2,0
4- oxy-4H-thiapyran-3tyl-karbonylt2,0
-trans-BM 123 y cyklopropylkarbonyl-trans-BM 123 y2,0 m-merkaptobenzcyl-trans-BM 123 y2,0 p-sulfamoylbenzoyl-trans-BM 123 y0,5 m-brombenzoyl-trans-BM 123 y0,75
4- (p-chlorf enylsulf onyl ] -benzoyl-2,0
-trans-BM 123 y
2,3,6--richlorbenzoylttrans-BM 123 y2,0
2.5- dibrombenzoyl-trans-BM 123 y2,0
3.4.5- trimethoxybenzoylttrans-BM 123 y 2,0
4-fluortltnaftoyl-trant-BM 123 y1,0
4-ethyl-2,3-dikktopiperazin-ltkarbonyl-2,0
-trans-BM 123 y
Výhodným rysem vynálezu jsou sloučeniny odpovídající vzorci I, kde konfigurace dvojné vazby je trans, R' má výše uvedený význam a R je atom vodíku, ilkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony] s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytky vzorců
kde
Ri je atom fluoru, chloru, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rz a R3 jsou substituenty stejné, a to atomy chloru nebo nitroskupina,
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech,
Příklad 1
Obecný postup pro přípravu acylderivátů antibiotika BM 123 y
200 mg antibiotika cis-BM 123 y nebo antibiotika trans-BM 123 y se rozpustí v 80 ml methanolu a přidá se 300 mg příslušného derivátu sukcinimidu. Přidáním Amberlitu IR-45 se upraví pH na 8,0 a roztok se míchá až 2 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a pH filtrátu se methanolickým chlorovodíkem upraví na asi 7,0. Objem se pak sníží ve vakuu vodní pumpy na asi 5 ml. Tento roztok se zředí acetonem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se tak požadovaný produkt.
Příklad 2
Obecný postup pro přípravu derivátů sukcinimidu mmol N-hydroxysukcinimidu se rozpustí asi v 30 ml bezvodého pyridinu. Po částech se přidá 40 mmol chloridu kyseliny požadovaného acylderivátu (R-CO-C1).
Vzniklá suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu a 25 ml vody. Chloroformová fáze se promyje další dávkou 25 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá olejovitý produkt, který stáním ztuhne.
P г í к 1 a d 3
Obecný postup pro přípravu derivátů sukcinidu použitím N,N-dicyklohexylkarbodiimidu mmol N-hydroxysukcinidu, 40 ml derivátu organické kyseliny (R-CO2H) a 48 mmol Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu v 300 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Takto vzniká N,N-dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a vysušením ve vakuu se získá požadovaný aktivovaný ester.
Příklad 4
Příprava trichloracetyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5,5 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle přkladu 2. Produkt se překrystaluje z diethyletheru a získá se 2,2,2-trichlorethylkarbonát sukcinimidu. 400 mg tohoto produktu a 300 mg trans-BM 123 γ se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 273,9 mg trichloracetyl-trans-BM 123 y.
Příklad 5
Příprava trimethylacetyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5 ml trimethylacetylchloridu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 a získá se N-(pivaloyloxyjsukcinimid. 400 mg tohoto produktu a 300 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 a získá se
227,7 mg trimethylacetyl-trans-BM 123 y.
Příklad 6
Příprava karboethoxyformyl-trans-BM 123 у
2,04 g N-hydroxysukcinimidu a 2,4 g ethyloxalylchloridu v 25 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 a získá se N-ethoxykarbonylkarbonyloxysukcinimid. 300 mg tohoto produktu a 200 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 a získá se 129,2 mg ethoxykarbonylformyl-trans-BM 123 y.
Pří klad 7
Příprava dekanoyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 7,63 g dekanoylchloridu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(dekanoyloxy]sukcinimid. 2 g tohoto produktu a 1,5 g trans-BM 123 у se nechá reagovat v 300 ml methanolu postupem podle příkladu 1 a získá se 1,29 g dekanoyl-trans-BM 123 y.
Příklad 8
Příprava 1,4-thiapyran (2) karbony 1-trans-BM 123 y.
0,7 g N-hydroxysukcinimidu a 1,0 g chloridu 1,4-thiapyran (2) -karboxylové kyseliny v 35 ml bezvodého pyridinu se nechá „ reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N- [ 1,4-thiapyran (2) karbony loxy ] sukcinimid. 100 g tohoto produktu a 100 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 70 mg 1,4-thiapyran (2 )karbonyl-trans-BM 123 y.
Příklad 9
Příprava β-fenylethylenkarbonyl-trans-BM 123 у
3,03 g N-hydroxysukcinimidu a 4,4 g cinnamoylchloridu v 40 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(/3-fenylethylenkarbonyloxy jsukcinimid. 300 mg tohoto produktu a 200 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 150 mg ^-fenylethylenkarbonyl-trans-BM 123 y.
P ř í к 1 a d 10
Příprava p-hydroxybenzoyl-cis-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 7,0 g p-hydroxybenzoylchloridu v 44 ml bezvodého pyridinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N- (p-hydroxyfenylkarbonyloxysukcimid. 400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg cis-BM 123 у postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 11
Příprava p-ethoxybenzoyl-cis-BM 123 γ
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se reakcí 4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 6,90 gramu p-ethoxybenzoylchloridu ve 30 ml suchého pyridinu získá N-(p-ethoxybenzoyl)sukcinimid. 500 mg tohoto produktu se nechá postupem popsaným v příkladu 1 reagovat s 300 mg cis-BM 123 γ za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
Př í к 1 a d 12
Příprava pyridin-N-oxid-2-karbonyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5,56 g N-oxidu pikolinové kyseliny v 300 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 a získá se N-(pyridin-N-oxid-2-karbonyloxy]sukcinimid. 500 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 280 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 13
8-brom-l-naftoyl-trans-BM 123 γ
540 mg N-hydroxysukcinimidu a 1,2 g 8-brom-l-naftoylchloridu v 35 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(8-brom-l-naftoyloxy)sukcinimid.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 14
4-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonyl-trans-BM 123 γ
0,793 g N-hydroxysukcinimidu a 1,0 g 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonylchloridu ve 35 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 150 mg N-(412
-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonyloxy]sukcinimidu.
100 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 100 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 15
Cyklopropyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 4,18 g chloridu cyklopropankarboxylové kyseliny v 50 mililitrech pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 6,6 g N-cyklopropylkarbonyloixysukcinimidu.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 16 m-Merkaptobenzoyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 8,0 g m-thiobenzoylchloridu v 4,4 ml pyridinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 12 g N- (m-merkaptobenzoyloxy) sukcinimidu.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 17
4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonyl-trans-BM 123 γ
3,0 g N-hydroxysukcinimidu a 5,5 g 4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonylchloridu v 20 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonyloxy)sukcinimid.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 200 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.