Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Method of preparing antibiotic bm 123 gama

Classifications

C07H15/203 Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

Show more

CS199736B2

Czechoslovakia

Other languages
English
Inventor
Joseph J Hlavka

Worldwide applications
1977 US 1978 ZA AU IL GB NZ DE NL CA FI GR AR BE PH RO CS SE AT PL DK DD JP FR ES

Application CS784640A events

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nové skupiny antibiotik a přesněji se týká způso2 bu přípravy acylovaných derivátů antibiotika BM 123 γ obecného vzorce I,
kde
R' je část molekuly vybraná ze skupiny zahrnující vzorce II a III,
(II)
R je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nerozvětvený alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenoxylem substituovaný alkyl s 1 až 4 · atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s · 1 až . 4 atomy uhlíku · v alkoxylu, . alkoxymethyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, styryl, 1-naftyl, 8-brom-l-naftyl-l-naftyloxymethyl, 2-naftyloxymethyl, trichlormethyl, chlordifenylmethyl, 2-pyridyl-N-oxid, 2-thienyl, 2-furyl, l,4-thiapyran-2-yl, 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-yl · nebo skupina vzorce
Όί?, kde
Rl je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodnými alkyly, alkoxyly jsou podle vynálezu ty skupiny, které mají do čtyř atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, terc.butyl, methoxyl, . isopropoxyl, n-butoxyl, . ethylthioskupina, n-propylthioskupina, sek.butylthioskupina apod.
Vhodné halogenem substituované nižší alkyly jsou ty, které mají do 4 atomů uhlíku a kde atom halogenu je atom fluoru, chloru nebo bromu, jako jsou 2-brommethyl, fluormethyl, y-chlorpropyl, apod.
Vhodnými nižšími . alkoxykarbonyly jsou podle vynálezu ty skupiny, které mají do 4 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl · apod.
Nová antibakteriální činidla podle vynálezu jsou organické báze a tak jsou schopná vytvořit soli s kyselinami s různými organickými a anorganickými činidly vytvářejícími soli. Tak soli s kyselinami vzniklé smíšením antibakteriálních · volných · bází až s dvěma ekvivalenty kyseliny, vhodně · v neutrálním rozpouštědle, vznikají s takovými kyselinami, . jako . je kyselina sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, sulfamová, citrónová, maleinové, fumarová, vinná, octová, benzoová, glukonová, askorbová a podobné. Soli antibakteriálních činidel s kyselinami podle . vynálezu jsou obecně · krystalické pevné látky relativně rozpustné ve vodě, methanolu a ethanolu, ale relativně nerozpustné . v nepolárních . organických . rozpouštědlech, jako· je diethylether, benzen, toluen apod. Pro účely vynálezu jsou antibakteriální volné . báze ekvivalentní jejich netoxickým solím s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit acylací antibiotika BM 123 γ obecného vzorce IV,
(IV) kde
R’ má význam uvedený výše, aktivovaný esterem · obecného · vzorGe · V,
kde
R má význam uvedený výše.
Acylace se s výhodou provádí následujícím způsobem. Antibiotikum BM ' 123 γ se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol·, dimethylformamid, ethanol, voda nebo dimethylsulfoxid, přidá se až · do dvou ekvivalentů aktivovaného esteru a pak se přidá · bazická iontoměničová pryskyřice, jako je Amberlit IR-45 nebo trialkylovaný amin, jako triethylamin nebo pyridin tak, aby se udržovalo během reakce slabě alkalické pH (7,5 až 8,7). Po 30 minutách až 72 hodinách' bez míchání. nebo za · míchání · při · teplotě místnosti' se z · reakční · směsi odfiltruje · iontoměničová · pryskyřice a · pH filtrátu· se . upraví na 6;8 až 7,0 · přidáním · methanolického · roztoku- kyseliny chlorovodíkové.
Objem rozpouštědla se sníží ve vakuu na až 15 ml a produkt se vysráží přidáním až 100 ml acetonu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Po izolaci se produkt čistí jakoukoli z běžně známých metod. To zahrnuje rekrystalizGGt z různých nozpouštědel · a směs>í; rozpouštědel; chromá tognafie· a protiproudné roztřepávání a všechny tyto metody se běžně používají pro tyto účely.
Výchozí materiál · pro acylaci je, jak bylo uvedeno výše,, antibiotikum BM 123 γ obecného vzorce IV. Jestliže R’ ve vzorci IV má strukturu vzorce II, je antibiotikum BM 123 γΐ a jestliže R’ ve vzorci IV má strukturu vzorce III, je antibiotikum BM 123 /2. Dvojná · vazba · cinnarnamídGivé. části molekuly vzorce IV může být: cla- nebo, tnans; a. jsou· tedy čtyři výchozí antibiotika, to je cis-BM 123 yi cis-BM 123 /2, trans-BM 123 yi a trans-BM 123 /2. Příprava a vlastnosti trans-BM 123 /1 trans-BM 123 γι jsou uvedeny w USA patentu · č. . 4 007 167. zatímco· příprava a vlastnosti cis-BM 123 yi a cis-BM 123/2 · jsou’ uvedeny v USA. patentu č; 4*0118,972: Výraz cis-BM 123y se vztahuje .. na směs cisrBM- 123-·/^!^ a cis-BM 123 /2· v jakémkoli, poměru, zatímco výraz trans-BM 123 γ se· vztahuje · na směs trans-BM 123 /i a trans-BM 123 /2 · v jakémkoli poměru. Výraz antibiotikum BM 123 γ se vztahuje jak na. cis-BM 123 γ, tak na trans-BM 123 γ.
Použitelnost acylovaných derivátů antibiotika BM 123 γ byla prokázána jejich schopností kontrolovat systemické lethální infekce u myší. Nové sloučeniny vykazují <4 ·'''··
9 9 7 3i6 in vivo vysokou antibakteriáiní účinnost u myší proti Escherichia coli US 311 tak, že se jedna, podkožní dávka aplikuje skupině myší; Carworth Farms CF-1 hmotnosti; asi 20 g infikovaných intraperitoneálně lethální dávkou těchto bakterií z 5 hodinové TSP krevní kultury ve. zředění 10~3 v só.jpvém médiu s tryptikázou TSP. V tabulce I· níže je uvedeno in vivo aktivita typických produktů podle vynálezu připravených podle příkladu 1 z uvedeného aktivovaného esteru, který byl připraven postupem podle příkladu 2 nebo příkladu 3 proti Escherichia coli US 311 u myší. Aktivita je vyjádřena ve výrazech EDso nebo v dávce, v mg/kg tělesné hmotnosti nutné pro ochránění 50 % myší proti Escherichia coli. Jméno derivátu v tabulce I uvádí, že buď cis-BM: 123γ nebo trans-BM 123 γ byl použit jako výchozí mař teriál.
Tabulka I použitý aktivovaný ester jméno derivátu
EDsib v mg/kg tělesné hmotnosti
N- (2?fluorbenzoyloxy Jsukcinimid'
N-trichloracetyloxysukcinimid
N- (2rthenoy loxy) sukcinimid:
N-(2-furoyloxy Jsukcinimid N-[p~anisoyloxy Jsukcinimid.
N-trichloracetyoxysukcinimid
N-[2,4-dichlorbenzoylox.y) sukcinimid
N- (p-nitrobenzoyloxy Jsukcinimid
N- (m-fluorbenzoyloxy) sukcinimid
N-pivaloyloxysukcinimid N-karbethoxykarbonyloxysukcinimid
N- (m-toluoyloxy Jsukcinimid
N- (3,4:-dichlorf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (otoluoyloxy) sukcinimid
N- (1-naftoyloxy) sukcinimid
N-fenoxyacetoxysukcinimid
N- (2-f enoxypropionyloxy Jsukcinimid
N- (3,5-dinitrofenylkarbonyloxy ] sukcinimid
N- (o-acetoxyf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (4-t-butylf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (ethylkarbony loxy) sukcinimid N-(p-kyanobenzoyloxy Jsukcinimid N-chlordifenylacetoxysukcmimid
N- [ p-trif luormethylf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N-dekanoyloxysukcinimid
N- (p-chlorf enylkarbonyloxy J sukcinimid
N- (benzoyloxy Jsukcinimid* 1 2
N- (isopropylkarbonyloxy Jsukcinimid
N-pentafluorfenylkarbonyloxysukcinimid
N- (2,6-dimethoxyfenylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (methoxymethylkarbonyloxy J sukcinimid
N- {o-hydroxyf enylkarbonyloxy )sukcinimid
N-{;a-bromethylkanboniylQxy Jsukcinimidi №·( prmethylthiof enylkarbonyloxy/)sukcinimid
N- (o-merkaptof enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- [ (2-naftoxy) methylkarbonyloxy ]sukcinimid o-fluorbenzoyl-trans-BM 123, χ 1,0 p-flUorbenzoyl-trans-BM 123 γ 1,0
2-thienyl-trans-BM 123 γ 1,0
2-fúryl-trans-BM 123 γ 1,0 p-methoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 1,0 trichloracetyl-trans-BM 123 γ 1,0
2.4- dichlorbenzoyl-trans-BM 123 γ 0,5
1,0; p-nitrobenzoyl-trans-BM 123'χ 0,5.
m-fluorbenzoyl-trans-BM 123 χ 1,0 trimethylacetyl-trans-BM: 123 γ 1,0 karbethoxyformyl-trans-BM 123 γ 1,0 m-methylbenzo.yl-transrBM 123 γ 1,0
3.4- dichlorbenzoyl-trans-Blýr 123 γ 0,5
1,0 o-methylbenzoyl-trans:-BM 123 γ 1,0
1- naftoyl-trans-BM 123 χ 0,5 fenoxyacetyl-trans-BM 123 χ 1,0 a-fenoxypropionylLtrans-BM 123 γ 2,0
1,0
3.5- dinitrobenzoyl-trans-BM; 123' γ 1,0 o-acetoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-t-butylbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 propionyl-trans-BM 123 χ 4,0 p-kyanobenzoyl-trans-BM 123'χ 4,0 chlordifenylacetyl-trans-BM 123 γ 2,0
p.-trifluormethylbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 dékanoyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-chlorbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 benzoyl-trans-BM 123χ 4<,Q>
2- methylpiOpionyFtrans-BM 123- γ 2,0.
pentafluorobenzoyl-trans-BM 123 χ 0,5;
2.6- dimethoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 2,0 methoxyacetyl-trans-BM 123 γ 2,0 o-hydrOiXybenzoyl-trans-BM 123 γ 8,0 α-bromopropionyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-methylthiobenzoyl-trans-BM 123 а 4,0 o-merkaptObenzoyl-trans-BM 123 γ- 2,0
2-naftyloxyacetyl-trans-BM 123 γ 0,5
EDso v mg/kg tělesné hmotnosti použitý aktivovaný ester jméno derivátu
N- (3,5-dichlorfenylkarbonyloxy j sukcinimid
N- [ 1,4--hlapyran (2) karbony loxy ] sukcinimid
N- (p-bif enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (cinnamoyloxy) sukcinimid
N- (o-benzylbenzoyloxy) sukcinimid N- (m-f enoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (4-ethoxykarbonyl-3,5-dimethoxybenzoyloxy ] -sukcinimid
N-pentachlorbenzoyloxysukcinlmid N-(m-hydroxybenzoy loxy) sukcinimid N- (p-acetylbenzoyloxy ] sukcinimid N- (p-f ormylbenzoy loxy) sukcinimid N- (p-hydroxybenzoyloxy) sukcinimid N- (p-acetaminobenzoyloxy) sukcinimid N- [ pyridin-N-oxid-2-karbonyloxy) sukcinimid
N- (p-dimethylaminobenzoyloxy) sukcinimid
N- (o-benzoylbenzoyloxy j sukcinimid N- (3,4-dimethylbenzoyloxy) sukcinimid N- (8-brom-l-naftoyloxy) sukcinimid N- (p-ethoxybenzoyloxy) sukcinimid N- (p-trif luormethoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (3-methoxy-2-naf toyioxy) sukcinimid N- (o-methylbenzoyloxy) sukcinimid N- (α-f enoxypropionyloxy) sukclnimidN- (4-oxy-4H-thiopyran-3-yl-karbonyloxy) sukcinimid
N-cyklopropylkarbonyloxysukcinimid N- (m-merkaptobenzoyloxy) sukcinimid N- (p-sulf amoylbenzoylaxy) sukcinimid N- (m-brombenzoyloxy) sukcinimid
N- [ 4- (p-chlorfenylsulf onyl) benzoyloxy ] sukcinimid
N- (2)3,6-trichlorbenzoyloxy) sukcinimid
N-(2,5-dibrombenzoyloxy jsukcinimid
N- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (4-f luortltnaftoyloxy jsukcinimid N- (4-ethyl-2,3-diketopipeгazin-ltkarbonyloxy j sukcinimid
3>5-dichlorbenzoylttrans-BM 123 y 0,5
1,-^--litTpyran (2 jkarbonyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-bifenylkarbonyl-trans-BM 123 y2,0 cinnamoyl-trans-BM 123 y2,0 o-benzylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 m-fenoxybenzoyl-trans-BM 123 y1,5
4-ethoxykarbonylt3,5tdimethoxybenzoylt2,0
-trans-BM 123 y pentachlorbenzoyl-tran--BM 123 y2,0 m-hydroxybenzoyl-trans-BM 123 y1,5 p-acetylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-formylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-hydroxybenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-acetaminobenzeyl-trans-BM 123 y2,0 pyridin-Ntoxidt2-karbonyl-tran--вM 123 γ2,0 ptdimethylaminobenzoylttrans-BM 123 у2,0 o-benzoylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0
3.4- dimethylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0
8tbrom-ltnaftoylttrans-BM 123 y1,5 ptethαxybenzoylttrans-BM 123 y2,0 p-trifluormethoxybenzoyl-trans-BM 123 y1,0
3tmethoxyt2tnaftoyl·-trans-BM 123 y2,0
Otmethylbenzoyl-tran--BM 123 y2,0 a-feny^ypropionyl-trans-BM 123 y2,0
4- oxy-4H-thiapyran-3tyl-karbonylt2,0
-trans-BM 123 y cyklopropylkarbonyl-trans-BM 123 y2,0 m-merkaptobenzcyl-trans-BM 123 y2,0 p-sulfamoylbenzoyl-trans-BM 123 y0,5 m-brombenzoyl-trans-BM 123 y0,75
4- (p-chlorf enylsulf onyl ] -benzoyl-2,0
-trans-BM 123 y
2,3,6--richlorbenzoylttrans-BM 123 y2,0
2.5- dibrombenzoyl-trans-BM 123 y2,0
3.4.5- trimethoxybenzoylttrans-BM 123 y 2,0
4-fluortltnaftoyl-trant-BM 123 y1,0
4-ethyl-2,3-dikktopiperazin-ltkarbonyl-2,0
-trans-BM 123 y
Výhodným rysem vynálezu jsou sloučeniny odpovídající vzorci I, kde konfigurace dvojné vazby je trans, R' má výše uvedený význam a R je atom vodíku, ilkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony] s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytky vzorců
kde
Ri je atom fluoru, chloru, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rz a R3 jsou substituenty stejné, a to atomy chloru nebo nitroskupina,
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech,
Příklad 1
Obecný postup pro přípravu acylderivátů antibiotika BM 123 y
200 mg antibiotika cis-BM 123 y nebo antibiotika trans-BM 123 y se rozpustí v 80 ml methanolu a přidá se 300 mg příslušného derivátu sukcinimidu. Přidáním Amberlitu IR-45 se upraví pH na 8,0 a roztok se míchá až 2 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a pH filtrátu se methanolickým chlorovodíkem upraví na asi 7,0. Objem se pak sníží ve vakuu vodní pumpy na asi 5 ml. Tento roztok se zředí acetonem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se tak požadovaný produkt.
Příklad 2
Obecný postup pro přípravu derivátů sukcinimidu mmol N-hydroxysukcinimidu se rozpustí asi v 30 ml bezvodého pyridinu. Po částech se přidá 40 mmol chloridu kyseliny požadovaného acylderivátu (R-CO-C1).
Vzniklá suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu a 25 ml vody. Chloroformová fáze se promyje další dávkou 25 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá olejovitý produkt, který stáním ztuhne.
P г í к 1 a d 3
Obecný postup pro přípravu derivátů sukcinidu použitím N,N-dicyklohexylkarbodiimidu mmol N-hydroxysukcinidu, 40 ml derivátu organické kyseliny (R-CO2H) a 48 mmol Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu v 300 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Takto vzniká N,N-dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a vysušením ve vakuu se získá požadovaný aktivovaný ester.
Příklad 4
Příprava trichloracetyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5,5 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle přkladu 2. Produkt se překrystaluje z diethyletheru a získá se 2,2,2-trichlorethylkarbonát sukcinimidu. 400 mg tohoto produktu a 300 mg trans-BM 123 γ se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 273,9 mg trichloracetyl-trans-BM 123 y.
Příklad 5
Příprava trimethylacetyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5 ml trimethylacetylchloridu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 a získá se N-(pivaloyloxyjsukcinimid. 400 mg tohoto produktu a 300 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 a získá se
227,7 mg trimethylacetyl-trans-BM 123 y.
Příklad 6
Příprava karboethoxyformyl-trans-BM 123 у
2,04 g N-hydroxysukcinimidu a 2,4 g ethyloxalylchloridu v 25 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 a získá se N-ethoxykarbonylkarbonyloxysukcinimid. 300 mg tohoto produktu a 200 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 a získá se 129,2 mg ethoxykarbonylformyl-trans-BM 123 y.
Pří klad 7
Příprava dekanoyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 7,63 g dekanoylchloridu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(dekanoyloxy]sukcinimid. 2 g tohoto produktu a 1,5 g trans-BM 123 у se nechá reagovat v 300 ml methanolu postupem podle příkladu 1 a získá se 1,29 g dekanoyl-trans-BM 123 y.
Příklad 8
Příprava 1,4-thiapyran (2) karbony 1-trans-BM 123 y.
0,7 g N-hydroxysukcinimidu a 1,0 g chloridu 1,4-thiapyran (2) -karboxylové kyseliny v 35 ml bezvodého pyridinu se nechá „ reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N- [ 1,4-thiapyran (2) karbony loxy ] sukcinimid. 100 g tohoto produktu a 100 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 70 mg 1,4-thiapyran (2 )karbonyl-trans-BM 123 y.
Příklad 9
Příprava β-fenylethylenkarbonyl-trans-BM 123 у
3,03 g N-hydroxysukcinimidu a 4,4 g cinnamoylchloridu v 40 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(/3-fenylethylenkarbonyloxy jsukcinimid. 300 mg tohoto produktu a 200 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 150 mg ^-fenylethylenkarbonyl-trans-BM 123 y.
P ř í к 1 a d 10
Příprava p-hydroxybenzoyl-cis-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 7,0 g p-hydroxybenzoylchloridu v 44 ml bezvodého pyridinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N- (p-hydroxyfenylkarbonyloxysukcimid. 400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg cis-BM 123 у postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 11
Příprava p-ethoxybenzoyl-cis-BM 123 γ
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se reakcí 4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 6,90 gramu p-ethoxybenzoylchloridu ve 30 ml suchého pyridinu získá N-(p-ethoxybenzoyl)sukcinimid. 500 mg tohoto produktu se nechá postupem popsaným v příkladu 1 reagovat s 300 mg cis-BM 123 γ za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
Př í к 1 a d 12
Příprava pyridin-N-oxid-2-karbonyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5,56 g N-oxidu pikolinové kyseliny v 300 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 a získá se N-(pyridin-N-oxid-2-karbonyloxy]sukcinimid. 500 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 280 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 13
8-brom-l-naftoyl-trans-BM 123 γ
540 mg N-hydroxysukcinimidu a 1,2 g 8-brom-l-naftoylchloridu v 35 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(8-brom-l-naftoyloxy)sukcinimid.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 14
4-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonyl-trans-BM 123 γ
0,793 g N-hydroxysukcinimidu a 1,0 g 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonylchloridu ve 35 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 150 mg N-(412
-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonyloxy]sukcinimidu.
100 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 100 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 15
Cyklopropyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 4,18 g chloridu cyklopropankarboxylové kyseliny v 50 mililitrech pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 6,6 g N-cyklopropylkarbonyloixysukcinimidu.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 16 m-Merkaptobenzoyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 8,0 g m-thiobenzoylchloridu v 4,4 ml pyridinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 12 g N- (m-merkaptobenzoyloxy) sukcinimidu.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 17
4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonyl-trans-BM 123 γ
3,0 g N-hydroxysukcinimidu a 5,5 g 4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonylchloridu v 20 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonyloxy)sukcinimid.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 200 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.

Claims (1)
Hide Dependent

  1. Způsob přípravy antibiotika BM 123 γ obecného vzorce I, kde konfigurace dvojné vazby je cis nebo trans,
    R’ je skupina vzorců II nebo III,
    R je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nerozvétvený alkylový řetězec s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku fenoxylem substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkoxymethyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, styryl, 1-naftyl, 8-brom-l-naftyl, l-naftyloxymethyl, 2-naftyloxymetyl, trichlormethyl, chlordifenylmethyl, 2-pyridyl-N-oxid, 2-thienyl, 2-furyl, l,4-thiapyran-2-yl, 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-ethyl-2,3-diketopb perazin-l-yl nebo skupina vzorce kde
    Ri je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmakologicky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce IV, (IV) kde
    R’ má význam uvedený výše, uvede ve styk s aktivovaným esterem obecného vzorce V, kde
    R má význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu dostatečnou pro průběh reakce a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmakologicky vhodnou sůl s kyselinou.