CS199736B2 - Method of preparing antibiotic bm 123 gama - Google Patents
Method of preparing antibiotic bm 123 gama Download PDFInfo
- Publication number
- CS199736B2 CS199736B2 CS784640A CS464078A CS199736B2 CS 199736 B2 CS199736 B2 CS 199736B2 CS 784640 A CS784640 A CS 784640A CS 464078 A CS464078 A CS 464078A CS 199736 B2 CS199736 B2 CS 199736B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trans
- succinimide
- carbon atoms
- formula
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 6
- ZSPJOQBEUKQIIA-KWUZUVEWSA-N (e)-3-[4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-5-[[(2s,3r,4r,5r)-5-[[(3as,6s,7r,7ar)-7-(carbamoylamino)-2-oxo-1,3a,4,6,7,7a-hexahydropyrano[4,3-d][1,3]oxazol-6-yl]oxy]-3-(carbamoylamino)-4-hydroxyoxan-2-yl]carbamoylamino]-3-(diaminomethylideneamino)-4-hydroxy-6-methyloxan-2- Chemical compound Cl.O([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1N=C(N)N)NC(=O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H]3NC(=O)O[C@@H]3CO2)NC(N)=O)CO1)NC(N)=O)C)C1=CC=C(\C=C\C(=O)NCCCNCCCCN)C=C1 ZSPJOQBEUKQIIA-KWUZUVEWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- -1 8-bromo-1-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 17
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ZHCGDUYHEXICCS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZHCGDUYHEXICCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFDZREOMQOUPSR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O CFDZREOMQOUPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKVYTNXYOBDNEH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,4-dichlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O RKVYTNXYOBDNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEHKHLHBKPABR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,5-dibromobenzoate Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)=C1 ZPEHKHLHBKPABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNMWIJRTFFJCZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,6-dimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O DPNMWIJRTFFJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLOWSQZBNSVQV-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O SVLOWSQZBNSVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKHVFOHSFQWCJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-fluorobenzoate Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O NYKHVFOHSFQWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZUHVDJTBEXNW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O AWZUHVDJTBEXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVRYSGGAUUSIE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KDVRYSGGAUUSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNMAOLQZHUPIJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O FHNMAOLQZHUPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUSRGDOKYSVDPX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-naphthalen-2-yloxyacetate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O CUSRGDOKYSVDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBVSRKAVRAVKU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-phenoxyacetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)COC1=CC=CC=C1 SMBVSRKAVRAVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTMPCNIMNVGIP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-phenoxypropanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 CUTMPCNIMNVGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMQCYFMIDJWAC-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-phenylbenzoate Chemical compound C=1(C(=CC=CC1)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C1=CC=CC=C1 QXMQCYFMIDJWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHGEHFJLUAJRG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-sulfanylbenzoate Chemical compound SC1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O PGHGEHFJLUAJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVDOCZMBDDTLH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)=C1 FKVDOCZMBDDTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOOCRIQABWYKN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3,5-dichlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)=C1 NZOOCRIQABWYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWZKPQQSXKNEW-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-fluorobenzoate Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)=C1 WMWZKPQQSXKNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYUNDFVNNBMIEE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)=C1 CYUNDFVNNBMIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJDKYQDNRUICL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O HWJDKYQDNRUICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGLLPWMYMOTRJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-sulfanylbenzoate Chemical compound SC1=CC=CC(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)=C1 KZGLLPWMYMOTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOBFZKXGHXWZAM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(4-chlorophenyl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=C1 BOBFZKXGHXWZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGFZOAQGYOQTG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O FNGFZOAQGYOQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCJAIZMANMQOO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O NWCJAIZMANMQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFETYBITNBCEGC-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BFETYBITNBCEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACXFYUMWSYYRU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O NACXFYUMWSYYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHGSBZURLICCZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-tert-butylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WDHGSBZURLICCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYXPZAUKDAELN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 8-bromonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=12C(Br)=CC=CC2=CC=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O KXYXPZAUKDAELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BVUOEDOMUOJKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXFBSIJEBFUBL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O GIXFBSIJEBFUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBUALIUQAADKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxybenzoyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1=O FGBUALIUQAADKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOLXHGYHTXPEZ-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-ethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IPOLXHGYHTXPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJJAKJQFJQZNH-UHFFFAOYSA-N 4-O-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-O-ethyl 2,6-dimethoxybenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OCC)=C(OC)C=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O NPJJAKJQFJQZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVBQOZRZIUHKU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCN1CCN(C(Cl)=O)C(=O)C1=O SXVBQOZRZIUHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPHYCQSJTXLFM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 YIPHYCQSJTXLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDYRZUJXKXXRU-UHFFFAOYSA-N 8-bromonaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 SFDYRZUJXKXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LBZVHZYRUJPCLQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)OC1CC(=O)NC1=O Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CC(=O)NC1=O LBZVHZYRUJPCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940053198 antiepileptics succinimide derivative Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GCPLXOULOLVENT-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,5-dione;2,2,2-trichloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1.OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl GCPLXOULOLVENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nové skupiny antibiotik a přesněji se týká způso2 bu přípravy acylovaných derivátů antibiotika BM 123 γ obecného vzorce I,
kde
R' je část molekuly vybraná ze skupiny zahrnující vzorce II a III,
(II)
R je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nerozvětvený alkyl s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenoxylem substituovaný alkyl s 1 až 4 · atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s · 1 až . 4 atomy uhlíku · v alkoxylu, . alkoxymethyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, styryl, 1-naftyl, 8-brom-l-naftyl-l-naftyloxymethyl, 2-naftyloxymethyl, trichlormethyl, chlordifenylmethyl, 2-pyridyl-N-oxid, 2-thienyl, 2-furyl, l,4-thiapyran-2-yl, 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-yl · nebo skupina vzorce
Όί?, kde
Rl je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodnými alkyly, alkoxyly jsou podle vynálezu ty skupiny, které mají do čtyř atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, terc.butyl, methoxyl, . isopropoxyl, n-butoxyl, . ethylthioskupina, n-propylthioskupina, sek.butylthioskupina apod.
Vhodné halogenem substituované nižší alkyly jsou ty, které mají do 4 atomů uhlíku a kde atom halogenu je atom fluoru, chloru nebo bromu, jako jsou 2-brommethyl, fluormethyl, y-chlorpropyl, apod.
Vhodnými nižšími . alkoxykarbonyly jsou podle vynálezu ty skupiny, které mají do 4 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl · apod.
Nová antibakteriální činidla podle vynálezu jsou organické báze a tak jsou schopná vytvořit soli s kyselinami s různými organickými a anorganickými činidly vytvářejícími soli. Tak soli s kyselinami vzniklé smíšením antibakteriálních · volných · bází až s dvěma ekvivalenty kyseliny, vhodně · v neutrálním rozpouštědle, vznikají s takovými kyselinami, . jako . je kyselina sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, sulfamová, citrónová, maleinové, fumarová, vinná, octová, benzoová, glukonová, askorbová a podobné. Soli antibakteriálních činidel s kyselinami podle . vynálezu jsou obecně · krystalické pevné látky relativně rozpustné ve vodě, methanolu a ethanolu, ale relativně nerozpustné . v nepolárních . organických . rozpouštědlech, jako· je diethylether, benzen, toluen apod. Pro účely vynálezu jsou antibakteriální volné . báze ekvivalentní jejich netoxickým solím s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit acylací antibiotika BM 123 γ obecného vzorce IV,
(IV) kde
R’ má význam uvedený výše, aktivovaný esterem · obecného · vzorGe · V,
kde
R má význam uvedený výše.
Acylace se s výhodou provádí následujícím způsobem. Antibiotikum BM ' 123 γ se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol·, dimethylformamid, ethanol, voda nebo dimethylsulfoxid, přidá se až · do dvou ekvivalentů aktivovaného esteru a pak se přidá · bazická iontoměničová pryskyřice, jako je Amberlit IR-45 nebo trialkylovaný amin, jako triethylamin nebo pyridin tak, aby se udržovalo během reakce slabě alkalické pH (7,5 až 8,7). Po 30 minutách až 72 hodinách' bez míchání. nebo za · míchání · při · teplotě místnosti' se z · reakční · směsi odfiltruje · iontoměničová · pryskyřice a · pH filtrátu· se . upraví na 6;8 až 7,0 · přidáním · methanolického · roztoku- kyseliny chlorovodíkové.
Objem rozpouštědla se sníží ve vakuu na až 15 ml a produkt se vysráží přidáním až 100 ml acetonu. Produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Po izolaci se produkt čistí jakoukoli z běžně známých metod. To zahrnuje rekrystalizGGt z různých nozpouštědel · a směs>í; rozpouštědel; chromá tognafie· a protiproudné roztřepávání a všechny tyto metody se běžně používají pro tyto účely.
Výchozí materiál · pro acylaci je, jak bylo uvedeno výše,, antibiotikum BM 123 γ obecného vzorce IV. Jestliže R’ ve vzorci IV má strukturu vzorce II, je antibiotikum BM 123 γΐ a jestliže R’ ve vzorci IV má strukturu vzorce III, je antibiotikum BM 123 /2. Dvojná · vazba · cinnarnamídGivé. části molekuly vzorce IV může být: cla- nebo, tnans; a. jsou· tedy čtyři výchozí antibiotika, to je cis-BM 123 yi cis-BM 123 /2, trans-BM 123 yi a trans-BM 123 /2. Příprava a vlastnosti trans-BM 123 /1 trans-BM 123 γι jsou uvedeny w USA patentu · č. . 4 007 167. zatímco· příprava a vlastnosti cis-BM 123 yi a cis-BM 123/2 · jsou’ uvedeny v USA. patentu č; 4*0118,972: Výraz cis-BM 123y se vztahuje .. na směs cisrBM- 123-·/^!^ a cis-BM 123 /2· v jakémkoli, poměru, zatímco výraz trans-BM 123 γ se· vztahuje · na směs trans-BM 123 /i a trans-BM 123 /2 · v jakémkoli poměru. Výraz antibiotikum BM 123 γ se vztahuje jak na. cis-BM 123 γ, tak na trans-BM 123 γ.
Použitelnost acylovaných derivátů antibiotika BM 123 γ byla prokázána jejich schopností kontrolovat systemické lethální infekce u myší. Nové sloučeniny vykazují <4 ·'''··
9 9 7 3i6 in vivo vysokou antibakteriáiní účinnost u myší proti Escherichia coli US 311 tak, že se jedna, podkožní dávka aplikuje skupině myší; Carworth Farms CF-1 hmotnosti; asi 20 g infikovaných intraperitoneálně lethální dávkou těchto bakterií z 5 hodinové TSP krevní kultury ve. zředění 10~3 v só.jpvém médiu s tryptikázou TSP. V tabulce I· níže je uvedeno in vivo aktivita typických produktů podle vynálezu připravených podle příkladu 1 z uvedeného aktivovaného esteru, který byl připraven postupem podle příkladu 2 nebo příkladu 3 proti Escherichia coli US 311 u myší. Aktivita je vyjádřena ve výrazech EDso nebo v dávce, v mg/kg tělesné hmotnosti nutné pro ochránění 50 % myší proti Escherichia coli. Jméno derivátu v tabulce I uvádí, že buď cis-BM: 123γ nebo trans-BM 123 γ byl použit jako výchozí mař teriál.
Tabulka I použitý aktivovaný ester jméno derivátu
EDsib v mg/kg tělesné hmotnosti
N- (2?fluorbenzoyloxy Jsukcinimid'
N-trichloracetyloxysukcinimid
N- (2rthenoy loxy) sukcinimid:
N-(2-furoyloxy Jsukcinimid N-[p~anisoyloxy Jsukcinimid.
N-trichloracetyoxysukcinimid
N-[2,4-dichlorbenzoylox.y) sukcinimid
N- (p-nitrobenzoyloxy Jsukcinimid
N- (m-fluorbenzoyloxy) sukcinimid
N-pivaloyloxysukcinimid N-karbethoxykarbonyloxysukcinimid
N- (m-toluoyloxy Jsukcinimid
N- (3,4:-dichlorf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (otoluoyloxy) sukcinimid
N- (1-naftoyloxy) sukcinimid
N-fenoxyacetoxysukcinimid
N- (2-f enoxypropionyloxy Jsukcinimid
N- (3,5-dinitrofenylkarbonyloxy ] sukcinimid
N- (o-acetoxyf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (4-t-butylf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (ethylkarbony loxy) sukcinimid N-(p-kyanobenzoyloxy Jsukcinimid N-chlordifenylacetoxysukcmimid
N- [ p-trif luormethylf enylkarbonyloxy) sukcinimid
N-dekanoyloxysukcinimid
N- (p-chlorf enylkarbonyloxy J sukcinimid
N- (benzoyloxy Jsukcinimid* 1 2
N- (isopropylkarbonyloxy Jsukcinimid
N-pentafluorfenylkarbonyloxysukcinimid
N- (2,6-dimethoxyfenylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (methoxymethylkarbonyloxy J sukcinimid
N- {o-hydroxyf enylkarbonyloxy )sukcinimid
N-{;a-bromethylkanboniylQxy Jsukcinimidi №·( prmethylthiof enylkarbonyloxy/)sukcinimid
N- (o-merkaptof enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- [ (2-naftoxy) methylkarbonyloxy ]sukcinimid o-fluorbenzoyl-trans-BM 123, χ 1,0 p-flUorbenzoyl-trans-BM 123 γ 1,0
2-thienyl-trans-BM 123 γ 1,0
2-fúryl-trans-BM 123 γ 1,0 p-methoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 1,0 trichloracetyl-trans-BM 123 γ 1,0
2.4- dichlorbenzoyl-trans-BM 123 γ 0,5
1,0; p-nitrobenzoyl-trans-BM 123'χ 0,5.
m-fluorbenzoyl-trans-BM 123 χ 1,0 trimethylacetyl-trans-BM: 123 γ 1,0 karbethoxyformyl-trans-BM 123 γ 1,0 m-methylbenzo.yl-transrBM 123 γ 1,0
3.4- dichlorbenzoyl-trans-Blýr 123 γ 0,5
1,0 o-methylbenzoyl-trans:-BM 123 γ 1,0
1- naftoyl-trans-BM 123 χ 0,5 fenoxyacetyl-trans-BM 123 χ 1,0 a-fenoxypropionylLtrans-BM 123 γ 2,0
1,0
3.5- dinitrobenzoyl-trans-BM; 123' γ 1,0 o-acetoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-t-butylbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 propionyl-trans-BM 123 χ 4,0 p-kyanobenzoyl-trans-BM 123'χ 4,0 chlordifenylacetyl-trans-BM 123 γ 2,0
p.-trifluormethylbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 dékanoyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-chlorbenzoyl-trans-BM 123 γ 4,0 benzoyl-trans-BM 123χ 4<,Q>
2- methylpiOpionyFtrans-BM 123- γ 2,0.
pentafluorobenzoyl-trans-BM 123 χ 0,5;
2.6- dimethoxybenzoyl-trans-BM 123 γ 2,0 methoxyacetyl-trans-BM 123 γ 2,0 o-hydrOiXybenzoyl-trans-BM 123 γ 8,0 α-bromopropionyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-methylthiobenzoyl-trans-BM 123 а 4,0 o-merkaptObenzoyl-trans-BM 123 γ- 2,0
2-naftyloxyacetyl-trans-BM 123 γ 0,5
EDso v mg/kg tělesné hmotnosti použitý aktivovaný ester jméno derivátu
N- (3,5-dichlorfenylkarbonyloxy j sukcinimid
N- [ 1,4--hlapyran (2) karbony loxy ] sukcinimid
N- (p-bif enylkarbonyloxy) sukcinimid
N- (cinnamoyloxy) sukcinimid
N- (o-benzylbenzoyloxy) sukcinimid N- (m-f enoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (4-ethoxykarbonyl-3,5-dimethoxybenzoyloxy ] -sukcinimid
N-pentachlorbenzoyloxysukcinlmid N-(m-hydroxybenzoy loxy) sukcinimid N- (p-acetylbenzoyloxy ] sukcinimid N- (p-f ormylbenzoy loxy) sukcinimid N- (p-hydroxybenzoyloxy) sukcinimid N- (p-acetaminobenzoyloxy) sukcinimid N- [ pyridin-N-oxid-2-karbonyloxy) sukcinimid
N- (p-dimethylaminobenzoyloxy) sukcinimid
N- (o-benzoylbenzoyloxy j sukcinimid N- (3,4-dimethylbenzoyloxy) sukcinimid N- (8-brom-l-naftoyloxy) sukcinimid N- (p-ethoxybenzoyloxy) sukcinimid N- (p-trif luormethoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (3-methoxy-2-naf toyioxy) sukcinimid N- (o-methylbenzoyloxy) sukcinimid N- (α-f enoxypropionyloxy) sukclnimidN- (4-oxy-4H-thiopyran-3-yl-karbonyloxy) sukcinimid
N-cyklopropylkarbonyloxysukcinimid N- (m-merkaptobenzoyloxy) sukcinimid N- (p-sulf amoylbenzoylaxy) sukcinimid N- (m-brombenzoyloxy) sukcinimid
N- [ 4- (p-chlorfenylsulf onyl) benzoyloxy ] sukcinimid
N- (2)3,6-trichlorbenzoyloxy) sukcinimid
N-(2,5-dibrombenzoyloxy jsukcinimid
N- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) sukcinimid
N- (4-f luortltnaftoyloxy jsukcinimid N- (4-ethyl-2,3-diketopipeгazin-ltkarbonyloxy j sukcinimid
3>5-dichlorbenzoylttrans-BM 123 y 0,5
1,-^--litTpyran (2 jkarbonyl-trans-BM 123 γ 2,0 p-bifenylkarbonyl-trans-BM 123 y2,0 cinnamoyl-trans-BM 123 y2,0 o-benzylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 m-fenoxybenzoyl-trans-BM 123 y1,5
4-ethoxykarbonylt3,5tdimethoxybenzoylt2,0
-trans-BM 123 y pentachlorbenzoyl-tran--BM 123 y2,0 m-hydroxybenzoyl-trans-BM 123 y1,5 p-acetylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-formylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-hydroxybenzoyl-trans-BM 123 y2,0 p-acetaminobenzeyl-trans-BM 123 y2,0 pyridin-Ntoxidt2-karbonyl-tran--вM 123 γ2,0 ptdimethylaminobenzoylttrans-BM 123 у2,0 o-benzoylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0
3.4- dimethylbenzoyl-trans-BM 123 y2,0
8tbrom-ltnaftoylttrans-BM 123 y1,5 ptethαxybenzoylttrans-BM 123 y2,0 p-trifluormethoxybenzoyl-trans-BM 123 y1,0
3tmethoxyt2tnaftoyl·-trans-BM 123 y2,0
Otmethylbenzoyl-tran--BM 123 y2,0 a-feny^ypropionyl-trans-BM 123 y2,0
4- oxy-4H-thiapyran-3tyl-karbonylt2,0
-trans-BM 123 y cyklopropylkarbonyl-trans-BM 123 y2,0 m-merkaptobenzcyl-trans-BM 123 y2,0 p-sulfamoylbenzoyl-trans-BM 123 y0,5 m-brombenzoyl-trans-BM 123 y0,75
4- (p-chlorf enylsulf onyl ] -benzoyl-2,0
-trans-BM 123 y
2,3,6--richlorbenzoylttrans-BM 123 y2,0
2.5- dibrombenzoyl-trans-BM 123 y2,0
3.4.5- trimethoxybenzoylttrans-BM 123 y 2,0
4-fluortltnaftoyl-trant-BM 123 y1,0
4-ethyl-2,3-dikktopiperazin-ltkarbonyl-2,0
-trans-BM 123 y
Výhodným rysem vynálezu jsou sloučeniny odpovídající vzorci I, kde konfigurace dvojné vazby je trans, R' má výše uvedený význam a R je atom vodíku, ilkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony] s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytky vzorců
kde
Ri je atom fluoru, chloru, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a Rz a R3 jsou substituenty stejné, a to atomy chloru nebo nitroskupina,
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech,
Příklad 1
Obecný postup pro přípravu acylderivátů antibiotika BM 123 y
200 mg antibiotika cis-BM 123 y nebo antibiotika trans-BM 123 y se rozpustí v 80 ml methanolu a přidá se 300 mg příslušného derivátu sukcinimidu. Přidáním Amberlitu IR-45 se upraví pH na 8,0 a roztok se míchá až 2 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a pH filtrátu se methanolickým chlorovodíkem upraví na asi 7,0. Objem se pak sníží ve vakuu vodní pumpy na asi 5 ml. Tento roztok se zředí acetonem. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se tak požadovaný produkt.
Příklad 2
Obecný postup pro přípravu derivátů sukcinimidu mmol N-hydroxysukcinimidu se rozpustí asi v 30 ml bezvodého pyridinu. Po částech se přidá 40 mmol chloridu kyseliny požadovaného acylderivátu (R-CO-C1).
Vzniklá suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu a 25 ml vody. Chloroformová fáze se promyje další dávkou 25 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá olejovitý produkt, který stáním ztuhne.
P г í к 1 a d 3
Obecný postup pro přípravu derivátů sukcinidu použitím N,N-dicyklohexylkarbodiimidu mmol N-hydroxysukcinidu, 40 ml derivátu organické kyseliny (R-CO2H) a 48 mmol Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu v 300 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Takto vzniká N,N-dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a vysušením ve vakuu se získá požadovaný aktivovaný ester.
Příklad 4
Příprava trichloracetyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5,5 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle přkladu 2. Produkt se překrystaluje z diethyletheru a získá se 2,2,2-trichlorethylkarbonát sukcinimidu. 400 mg tohoto produktu a 300 mg trans-BM 123 γ se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 273,9 mg trichloracetyl-trans-BM 123 y.
Příklad 5
Příprava trimethylacetyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5 ml trimethylacetylchloridu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 a získá se N-(pivaloyloxyjsukcinimid. 400 mg tohoto produktu a 300 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 a získá se
227,7 mg trimethylacetyl-trans-BM 123 y.
Příklad 6
Příprava karboethoxyformyl-trans-BM 123 у
2,04 g N-hydroxysukcinimidu a 2,4 g ethyloxalylchloridu v 25 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 a získá se N-ethoxykarbonylkarbonyloxysukcinimid. 300 mg tohoto produktu a 200 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 a získá se 129,2 mg ethoxykarbonylformyl-trans-BM 123 y.
Pří klad 7
Příprava dekanoyl-trans-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 7,63 g dekanoylchloridu v 30 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(dekanoyloxy]sukcinimid. 2 g tohoto produktu a 1,5 g trans-BM 123 у se nechá reagovat v 300 ml methanolu postupem podle příkladu 1 a získá se 1,29 g dekanoyl-trans-BM 123 y.
Příklad 8
Příprava 1,4-thiapyran (2) karbony 1-trans-BM 123 y.
0,7 g N-hydroxysukcinimidu a 1,0 g chloridu 1,4-thiapyran (2) -karboxylové kyseliny v 35 ml bezvodého pyridinu se nechá „ reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N- [ 1,4-thiapyran (2) karbony loxy ] sukcinimid. 100 g tohoto produktu a 100 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 70 mg 1,4-thiapyran (2 )karbonyl-trans-BM 123 y.
Příklad 9
Příprava β-fenylethylenkarbonyl-trans-BM 123 у
3,03 g N-hydroxysukcinimidu a 4,4 g cinnamoylchloridu v 40 ml bezvodého pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(/3-fenylethylenkarbonyloxy jsukcinimid. 300 mg tohoto produktu a 200 mg trans-BM 123 у se nechá reagovat postupem podle příkladu 1 a získá se 150 mg ^-fenylethylenkarbonyl-trans-BM 123 y.
P ř í к 1 a d 10
Příprava p-hydroxybenzoyl-cis-BM 123 у
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 7,0 g p-hydroxybenzoylchloridu v 44 ml bezvodého pyridinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N- (p-hydroxyfenylkarbonyloxysukcimid. 400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg cis-BM 123 у postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 11
Příprava p-ethoxybenzoyl-cis-BM 123 γ
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se reakcí 4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 6,90 gramu p-ethoxybenzoylchloridu ve 30 ml suchého pyridinu získá N-(p-ethoxybenzoyl)sukcinimid. 500 mg tohoto produktu se nechá postupem popsaným v příkladu 1 reagovat s 300 mg cis-BM 123 γ za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu.
Př í к 1 a d 12
Příprava pyridin-N-oxid-2-karbonyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 5,56 g N-oxidu pikolinové kyseliny v 300 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 a získá se N-(pyridin-N-oxid-2-karbonyloxy]sukcinimid. 500 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 280 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 13
8-brom-l-naftoyl-trans-BM 123 γ
540 mg N-hydroxysukcinimidu a 1,2 g 8-brom-l-naftoylchloridu v 35 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(8-brom-l-naftoyloxy)sukcinimid.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 14
4-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonyl-trans-BM 123 γ
0,793 g N-hydroxysukcinimidu a 1,0 g 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonylchloridu ve 35 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 150 mg N-(412
-oxy-4H-thiapyran-3-yl-karbonyloxy]sukcinimidu.
100 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 100 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 15
Cyklopropyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 4,18 g chloridu cyklopropankarboxylové kyseliny v 50 mililitrech pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 6,6 g N-cyklopropylkarbonyloixysukcinimidu.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 16 m-Merkaptobenzoyl-trans-BM 123 γ
4,6 g N-hydroxysukcinimidu a 8,0 g m-thiobenzoylchloridu v 4,4 ml pyridinu a 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se 12 g N- (m-merkaptobenzoyloxy) sukcinimidu.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 300 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Příklad 17
4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonyl-trans-BM 123 γ
3,0 g N-hydroxysukcinimidu a 5,5 g 4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonylchloridu v 20 ml pyridinu se nechá reagovat postupem podle příkladu 2 a získá se N-(4-ethyl-2,3-diketopiperazin-l-karbonyloxy)sukcinimid.
400 mg tohoto produktu se nechá reagovat s 200 mg trans-BM 123 γ postupem podle příkladu 1 a získá se produkt uvedený v nadpisu.
Claims (1)
- Způsob přípravy antibiotika BM 123 γ obecného vzorce I, kde konfigurace dvojné vazby je cis nebo trans,R’ je skupina vzorců II nebo III,R je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nerozvétvený alkylový řetězec s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku fenoxylem substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkoxymethyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, styryl, 1-naftyl, 8-brom-l-naftyl, l-naftyloxymethyl, 2-naftyloxymetyl, trichlormethyl, chlordifenylmethyl, 2-pyridyl-N-oxid, 2-thienyl, 2-furyl, l,4-thiapyran-2-yl, 4-oxy-4H-thiapyran-3-yl, 4-ethyl-2,3-diketopb perazin-l-yl nebo skupina vzorce kdeRi je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmakologicky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce IV, (IV) kdeR’ má význam uvedený výše, uvede ve styk s aktivovaným esterem obecného vzorce V, kdeR má význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti po dobu dostatečnou pro průběh reakce a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmakologicky vhodnou sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/815,340 US4112219A (en) | 1977-07-13 | 1977-07-13 | Acyl derivatives of antibiotic BM123γ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199736B2 true CS199736B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=25217505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784640A CS199736B2 (en) | 1977-07-13 | 1978-07-11 | Method of preparing antibiotic bm 123 gama |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4112219A (cs) |
| JP (1) | JPS5436260A (cs) |
| AR (1) | AR220715A1 (cs) |
| AT (1) | AT359192B (cs) |
| AU (1) | AU520453B2 (cs) |
| BE (1) | BE868724A (cs) |
| CA (1) | CA1113931A (cs) |
| CS (1) | CS199736B2 (cs) |
| DD (1) | DD137529A5 (cs) |
| DE (1) | DE2827962A1 (cs) |
| DK (1) | DK314178A (cs) |
| ES (1) | ES471692A1 (cs) |
| FI (1) | FI782027A7 (cs) |
| FR (1) | FR2397424A1 (cs) |
| GB (1) | GB2002345A (cs) |
| GR (1) | GR68418B (cs) |
| IL (1) | IL54927A (cs) |
| NL (1) | NL7806859A (cs) |
| NZ (1) | NZ187630A (cs) |
| PH (1) | PH14227A (cs) |
| PL (1) | PL117126B1 (cs) |
| RO (1) | RO76164A (cs) |
| SE (1) | SE7807776L (cs) |
| ZA (1) | ZA783361B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650270A (en) * | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
| DE68924708D1 (de) * | 1988-10-21 | 1995-12-07 | Abbott Lab | Coumamidin-verbindungen. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48476A (en) * | 1974-12-05 | 1980-12-31 | American Cyanamid Co | Alkylated derivatives of antibiotic bm123 and process for preparing them |
| US4048431A (en) * | 1975-09-12 | 1977-09-13 | American Cyanamid Company | Alkylated derivatives of antibiotic BM123γ |
| US4018972A (en) * | 1976-03-08 | 1977-04-19 | American Cyanamid Company | Antibacterial agents cis-BM123γ1 and cis-BM123γ2 |
-
1977
- 1977-07-13 US US05/815,340 patent/US4112219A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-06-12 ZA ZA783361A patent/ZA783361B/xx unknown
- 1978-06-13 AU AU37065/78A patent/AU520453B2/en not_active Expired
- 1978-06-15 IL IL54927A patent/IL54927A/xx unknown
- 1978-06-16 GB GB7827171A patent/GB2002345A/en not_active Withdrawn
- 1978-06-20 NZ NZ187630A patent/NZ187630A/xx unknown
- 1978-06-26 DE DE19782827962 patent/DE2827962A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-26 CA CA306,218A patent/CA1113931A/en not_active Expired
- 1978-06-26 NL NL7806859A patent/NL7806859A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-26 FI FI782027A patent/FI782027A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-06-27 GR GR56613A patent/GR68418B/el unknown
- 1978-06-29 AR AR272757A patent/AR220715A1/es active
- 1978-07-04 BE BE189064A patent/BE868724A/xx unknown
- 1978-07-07 PH PH21344A patent/PH14227A/en unknown
- 1978-07-10 RO RO7894632A patent/RO76164A/ro unknown
- 1978-07-11 CS CS784640A patent/CS199736B2/cs unknown
- 1978-07-12 AT AT503878A patent/AT359192B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 SE SE7807776A patent/SE7807776L/xx unknown
- 1978-07-12 PL PL1978208342A patent/PL117126B1/pl unknown
- 1978-07-12 DK DK783141A patent/DK314178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-13 JP JP8566078A patent/JPS5436260A/ja active Pending
- 1978-07-13 ES ES471692A patent/ES471692A1/es not_active Expired
- 1978-07-13 DD DD78206705A patent/DD137529A5/xx unknown
- 1978-07-13 FR FR7820990A patent/FR2397424A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI782027A7 (fi) | 1979-01-14 |
| NZ187630A (en) | 1981-03-16 |
| NL7806859A (nl) | 1979-01-16 |
| SE7807776L (sv) | 1979-01-14 |
| JPS5436260A (en) | 1979-03-16 |
| AU520453B2 (en) | 1982-02-04 |
| IL54927A (en) | 1981-09-13 |
| ES471692A1 (es) | 1979-10-01 |
| CA1113931A (en) | 1981-12-08 |
| PL117126B1 (en) | 1981-07-31 |
| GB2002345A (en) | 1979-02-21 |
| DE2827962A1 (de) | 1979-02-01 |
| BE868724A (fr) | 1979-01-04 |
| ZA783361B (en) | 1980-02-27 |
| DK314178A (da) | 1979-01-14 |
| US4112219A (en) | 1978-09-05 |
| FR2397424A1 (fr) | 1979-02-09 |
| PL208342A1 (pl) | 1979-09-10 |
| AR220715A1 (es) | 1980-11-28 |
| RO76164A (ro) | 1981-08-17 |
| AU3706578A (en) | 1979-12-20 |
| GR68418B (cs) | 1981-12-29 |
| DD137529A5 (de) | 1979-09-12 |
| PH14227A (en) | 1981-04-09 |
| AT359192B (de) | 1980-10-27 |
| ATA503878A (de) | 1980-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU698939B2 (en) | Benzoxazolyl- and benzothiazolyloxazolidinones | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| US20070066837A1 (en) | Podophyllotoxin derivatives as antitumor agents | |
| EP0210078A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS63310882A (ja) | ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法 | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| CS199736B2 (en) | Method of preparing antibiotic bm 123 gama | |
| US20020061919A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl}-4h-carbazol-4-one | |
| HU181742B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives | |
| KR20050009293A (ko) | 캄프토테신 유도체의 제조에 유용한 화합물 | |
| RU2278862C2 (ru) | Производные бензофурана | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US4451399A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| KR100278119B1 (ko) | 에르도스테인의 제조과정 | |
| SE452462B (sv) | Nya 2-guanidinotiazolderivat | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| US3951962A (en) | Novel N-alkenyltetracycline derivatives | |
| SU471711A3 (ru) | Способ получени производных -аминоакриловой кислоты | |
| US3726902A (en) | Furfuryl amino-coumarins |