Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej grupy 2-{3[(4-aminobU!tylo/amino)propylo] karbamoilo}winylofenylo-4[3-(-0-)-3-karbamoilook- tahydro-7-Y-hydorksylo-2-ok&opirano[3,4-d]imidazo- -4P,-ylo/-2-dezoksyureido-a-D-ksylopiraoozylo]urei- do- 2,4,6-trójdezoksy-2-guanidyno-a-D-glukopirano- zydów dla ulatwienia okreslanych w literaturze jako pochodne antybiotyku BM123v o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R' oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3 i R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona atomem chlorowca, nierozgaleziona grupe alkilowa 5—9 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, nizsza, grupe alkilowa podstawiona grupa fenoksylowa, nizsza grupe karboalkoksylowa, nizsza grupe alkoksymetylowa, grupe styrylowa, pieciochlorofenylowa, pieciofluorofenylowa, 2,3,6-»trój^ chlorofenylowa, 3,4,5-trójmetoksyfenylowa, 4-karbo- etoksy-3,5-dwumetoksyfenylowa, 1-naftyIowa, 4- -fluoro-1-naftylowa, 8-bromo-l-inaftylowa, 2-nafty- lowa, 3-metoksy-2-naftylowa, 1-naftyloksymetylowa, 2-naftyloksymetylowa, trójchlorometyIowa, chloro- dwufenylometylowa, 2-pirydylo-N-tlenkowa, 2-tie- nylowa, 2-furylowa, l,4-tiapiranylowa^2, 4-oksy-4H- -tiapiranylowa-3, 4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo- wa-1 lub grupe o wzorze 6 lub wzorze 7, w których Rt oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, cyjamowa, hydroksylowa, merkapto, formylowa, trójfluorometoksylowa, fenylowa, feno¬ ksylowa, benzylowa, benzoilowa, sulfamylowa, 4- 10 15 20 25 30 -chlorofenylosulfonylowai nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alka- noiloaminowa lub grupe dwu/nizszoalkilo/-aminowa, a R2 i R| sa takie same i oznaczaja atom fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, metylowa lub meto- ksylowa.Okreslenie nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe i nizsze grupy alkilotio, w niniejszym opisie oznacza grupy zawierajace najwyzej cztery atomy wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, IIIrzed.-butylowa, metoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, etylotio, n-propylotio, Ilrzed.-buty- lotio i podobne.Nizsze grupy alkilowe podstawione atomem chlo¬ rowca obejmuja grupy zawierajace najwyzej cztery atomy wegla i jako chlorowiec zawierajace atomy fluoru, chloru lub bromu, takie jak 2-bromoetylowa, fluorometylowa, Y-chioropropylow** 4-fluorobutylo- wa i podobne.Odpowiednimi nizszymi grupami karboalkoksylo- wymi i nizszymi grupami alkanoilowymi sa te, które maja do 4 atomów wegla jak grupa karbometoksy- Iowa, karboizopropoksyiowa, izomaslowa itp.Nowe zwiazki przeciwbakteryjne sa organicznymi zasadami i sa zdolne do tworzenia soli addycyjnych z kwasami, przez reakcje z róznymi organicznymi czynnikami tworzacymi sole. Tak wiec, sole addy¬ cyjne z kwasami, wytworzone przez zmieszanie zwiazku przeciwbakteryjnego w postaci wolnej za- 117 126117 126 3 sady z najwyzej dwoma równowaznikami kwasu, zazwyczaj w obojetnym rozpuszczalniku tworza ta¬ kie kwasy, jak kwas siarkowy, fosforowy, solny, bromowodór, amidosulfonowy, cytrynowy, maleino¬ wy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, gliko- nowy, askorbinowy, i kwasy pokrewne.Sole addycyjne z kwasami sa ogólnie krystalicz¬ nymi dalami stalymi, rozpuszczalnymi w wodzie, metanolu i etanolu, lecz nierozpuszczalnymi w niepo- larnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak eter dwuetylowy, benzen, toluen i podobne. Zwiazki w postaci wolnych zasad sa równocenne z ich nie¬ toksycznymi solami addycyjnymi z kwasami.Wedlug wynalazku, nowe antybiotyki o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie przez acylowamie antybiotyku BM123v o wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie za pomoca aktywnego estru o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie w obojetnym rozpuszczalniku w temp. pok.Proces acylowania korzystnie prowadzi sie w na¬ stepujacy sposób. Antybiotyk BM123v rozpuszcza sie w rozpuszczalniku takim, jak metanol, dwume- tyloformamid, etanol, woda lub dwumetylosulfotle- nek i dodaje do niego najwyzej dwa równowazniki aktywnego estru, a nastepnie dodaje sie zasadowa zywice jonowymienna, taka jak Amberlite® IR-45 lub trójalkiloamine taka, jak trójetyloamina lub pirydyna, aby utrzymac slabo zasadowe pH (7,5— 8,7) podczas reakcji, Fo zakonczeniu reakcji, która trwa od 30 minut do 72 godzin, mieszanine filtruje sie, aby usunac zywice i pH filtratu doprowadza sie do wartosci 6,8—7,0 za pomoca metanolowego roztworu kwasu solnego. Objetosc rozpuszczalnika zmniejsza sie pod próznia do 5—15 ml i wytraca sie produkt przez do¬ dane 35—100 ml acetonu. Produkt filtruje sie i suszy pod próznia.Po wyodrebnieniu mozna produkt oczyszczac do¬ wolna znana metoda oczyszczania, taka jak rekrys¬ talizacja z róznych rozpuszczalników i mieszanin rozpuszczalników, metody chromatograficzne i roz¬ dzielanie przeciwpradowe. Jakkolwiek aktywnosc acylowych pochodnych antybiotyku BM123v nie jest duzo wyzsza od aktywnosci samego antybiotyku BM123v, to duzo latwiej wyizolowac je z zacieru fermentacyjnego, Substratem w procesie acylowania opisanym po¬ wyzej jest antybiotyk BM123 o wzorze ogólnym 4. 10 15 20 35 45 W przypadku, gdy we wzorze 4 R' oznacza grupe 0 wzorze' 2, jest to antybiotyk BM123vx i gdy R' oznacza grupe o wzorze 3, wówczas jest to antybio¬ tyk BM123vf. Podwójne wiazanie w podstawniku amidu kwasu cynamonowego w zwiazku o wzorze 4 moze byc cis lub trans i stad sa cztery substraty, a mianowicie cis-BM123v1, v cis-BM123vi, trans- BM123vi, i trans-BM123v2/ Sposób wytwarzania i wlasnosci trians-BM123v1 i trans-BM123vt opisano w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 4 007 167, a sposób 1 wlasnosci cis-BM123vi i cis-BM123v2 przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 4 018 972.Okreslenie cis-BM123 obejmuje mieszanine w do¬ wolnej proporcji zwiazków cis-BM-123vi i cis- -BM123vt, a okreslenie trans-BM123v obejmuje mie¬ szanine w dowolnej proporcji zwiazków trans- -BM123Vi i trans-BM123vt.Okreslenie antybiotyk BM123v odnosi sie do obu izomerów cis-BM-123v i trans-BM123v. Uzytecznosc acylowych pochodnych antybiotyku BM123 wyka¬ zano na podstawie ich zdolnosci do leczenia ogólno- ustrojowego, smiertelnych zakazen u myszy.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja wysoka aktywnosc przeciwbak- teryjna in vivo wobec Escherichia coli US311, po podaniu podskórnym w pojedynczych dawkach gru¬ pie myszy Carworth Farms CF-1 o wadze okolo 20 g, zakazonych dootrzewnowo smiertelna dawka tych bakterii w rozcienczeniu 10_s, przygotowanych przez 5 godzin w bulionowej hodowli na pozywce z krwia.W tabeli przedstawiono aktywnosc in vivo typo¬ wych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wobec Escherichia coli US311 u myszy.Badane zwiazki wytworzono sposobem opisanym w przykladzie I z wymienionych estrów aktywnych, które wytworzone zostaly sposobem opisanym w przykladzie II lub III. Aktywnosc wyrazono termi¬ nem EDM (dawka skuteczna w 50% wypadków) lub dawka w mg/kg wagi ciala, konieczna do zabezpie¬ czenia 50% myszy wobec dzialania E. coli. Nazwy zwiazków wymienione w tabeli wskazuja, czy do wytworzenia zostal uzyty zwiazek cis-BM123, czy tez zwiazek trans-BM123.W tabeli tej dia zidentyfikowania zwiazków okre¬ slono wartosci magnetycznego rezonansu jadro¬ wego.Tabela Ester aktywny 1 Imid kwasu N-(2-fluorobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(p-fluorobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(2*tenoiloksy)burszty- nowego Imid kwasu N-(2-furoiloksy)burszty- nowego Produkt 2 o-fluorobenzoilo-trans- BM123v. p-fluorobenzoilo-trans- BM123v 2-tienylo-trans-BM123'v 2-furyio-trans-BM123v EDM w mg/kg wagi ciala 3 1,0 1,0 1,0 1,0 Wartosc magnetycznego rezonansu jadrowego (njn.r) 4 7,0; 5,79; 1,32 7,5; 5,78; 1,33 7,25; 5,76; 1,32 7,3; 5,74; 1,35117 126 5 6 t ¦ Tabela cd. 1 Imid kwasu N-(p-ainizoilaksy)burszty- nowego Imid kwasu N-trójchloroaeetyloksy- bursztynowego Imid kwasu N-(2,4-dwuchloxobenzo- iloksy)bursztyinowego Imid kwasu N-(p-nitrobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasii N-{m-fluorobenzdiloksy)- -bursztynowego Imid kwasu N-piwaloiloksybursztyno- wego Imid kwasu N-karboetoksykarbonylo- ksybursztynowego Imid kwasu N-(m-toluiloksy)burszty- nowego Imid kwasu N-(3,4-dwuchlorofenylo- karbonyloksy)burszty Imid kwasu N-(toluiloksy)bursztyino- wego Imid kwasu (1-naftoiloksy)bursztyno¬ wego Imid kwasu N-fenoksyacetoksybur- sztynowego Imid kwasu N-(2-fenoksypr©pionylo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(3,5-dwumitrofenylo- karbonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(o-acetoksyfenylokar- bonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(4-IIIrzed.-butylofeny- loksykarbonyloksy) bursztynowego Imid kwasu (N-)etylokarbonyloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(p-cyjanobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-chlorodwufenyloaceto- ksybursztynowego Imid kwasu N-ip-trójfluorometylofe- nylokarbonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-dekanoiloksyburszty- nowego Imid kwasu N-(p-chlorofenylokarbo- nyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(benzoiloksy)burszty- nowego Imid kwasu N-(izopropylokarbonylo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-pieciofluorofenylokar- bonyloksybursztynowego Imid kwasu N-(2,6-dwumetyoksyfeny- lokarbanyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(metoksymetylokarbo- nyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(o-hydroksyfenylokar- bonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(a-bromoetylokarbony- loksy)bursztynowego Imid kwasu N-(p-metylotiofenylokar- bonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(o-merkaptofenylokar- bonyloksy)bursztynowego J _2 p-metoksybenzoilo-tranfi- BM123v .trójchloroacetylo-trans- BM123v 2,4-dwuchlorobenzoilo-trans- bM123v p-nitrobenzoilo-trans- BM123v m-fluorobenzoilo-trans- • BMI23v trójmetyloacetylo-trans- BM123v karboetoksyformylo-trans- BM123v m-metylobenzoilo-trans- BM123v 3,4-dwuchlorobenzoilo-trans- BM123v o-metylobenzoilo^trans- BMl23v l-naftoilo-trans-BM123v t fenoksyacetylo-trans-BM123v a-fenoksypropionylo-trans- BM123v , 3,5-dwunitrobenzoilo-trana- BM123v o-acetoksybenzoilo-trans- BM123v p-IIrzad.-butylobenzoilo- trans-BM123v propionylo-trans-BM123v p-cyjanobenzoilo-trans- BM123v chlorodfwufenyloacetylo- trans-BM123v p-trójfluorometylobenzoilo- trans-BM123v dekanoilo-trans-BM123v p-chlorobenzoilo-trans- BM123v benzoilo-trans-BM123v 2-metylopropioraylo-trans- BM123v pieciofluorobenzoilo-trans- BM123v 2,6-dwumetoksybenzoilo- trans-BM123v metoksyacetylo-trans- BM123v o-hydroksybenzoilo-4rans- BM123v a-bromopropionylo-trans- BM123v p-metylotiobenzoilo-trans- BM123v o-merkaptobenzoilo-trans- BM123v | 3 1 1,0 1,0 0,5 1,0 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 . ' 0,5) 'Ml 0,5 '" ' 1,0? 2,0 1,01 ¦¦ r. ,. f .. - M 4,0 4,0 4,0 2,0 4,0 2,0 4,0 4,0 2,0 0,5 2,0 2,0 8,0 2,0 4,0 2,0 , | 4 7,4; 5,75; 1,33 7,5; 5,74; 1,35 7,5; 5,83; 1,33 8,25; 7,95; 5,85; 1,35 7,55; 5,84; 1,35 7,40; 5,85; 1,33 7,5; 5,80; 1,35 7,4; 5,79; 1,32 7,4; 5,83; 1,32 7,3; 5,85; 1,33 7,34; 5,86; 1,33 7,6; 5,84; 1,33 7,5; 5,80; 1,32 . 8,2; 5,83; 1,32 7,4; 5,82; 1,32 7,3; 5,81; 1,32 7,2; 5,80; 1,32 7,3; 5,85; 1,32 7,6; 5,85; 1,34 7,6; 5,85; 1,34 7,35; 5,82; 1,38 7,4; 5,82, 1,35 7,5; 5,85; 1,32 7,5; 5,85; 1,33 7,5; 5,75; 1,33 7,33; 5,75; 1,33 7,38; 5,70; 1,32 7,44; 5,71; 1,32 7,40; 5,72; 1,30 7,51; 5,75; 1,33 7,50; 5,72; 1,32117 126 Tabela cd. 1 1 Imid kwasu N-[(2-naftoetoksy)metylo- karbonyloksy]bursztynowego Imid kwasu N-<3,5-dwuchlorofenylo- karbonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-[l,4-tiapirano(2)karbo- nyloksyjbursztynowego Imid kwasu N-{p-bifenylokarbxnylo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(cynnamoiloksybur¬ sztynowego Imid kwasu N- bursztynowego Imid kwasu N^m-fenoksytoenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(4-karboetoksy-3,5- -dwumetoksybenizoiloksy)bursztyno- 1 wego Imid kwasu N-pieciochlorobenzoilo- ksybursztynowego Imid kwasu N-(m-hydroksybenzoilo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(p-acetylobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(p-formylobanzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(p-hydroksybenzoilo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(p-acetaminobenzoilo- m ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(pirydyno-in-tlenek-2- karbonyloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(p-dwumetyloamino- benzoiloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(o-benzoilobeizoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-{3,4-dwumetylobenzo- iloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(8-bromo-l-naftoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(p-etoksybenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(p-trójfluorometoksy- benzoiloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(3-metoksy-2-naftoilo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(o-metylobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(«-fenoksypropionylo- ksy)burszlynowego Imid kwasu N-(4-oksy-4H-iiapirany- lo-3-karbonyloksybursztynowego Imid kwasu N-cyklopropylokarbony- loksybursztynowego Imid kwasu N-m-merkaptobenzoilo- ksy/bursztynowego Imid kwasu N-(p-sulfamylobenzoilo- ksy)bursztynowego Imid kwasu N-(m-bromobenzoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-[4-(p-chlorofenylosul- fonylo)benzoiloksy]bursztynowego " | 2 2-naftyloksyacetylo-trans- BM123v 5-dwuchlorobenzoilo-trans- BM123v 1 l,4-tlapirano(2)karbonylo- trans-BM123v p-bifenylokarbonylo-trans- BM123v cyhnamoiló-trans-BM123v O-benzylobenzoilo-trans- BM123v m-fenoksybenzoilo-trans- BM123v 4-karboetoksy-3,5-dwumeto- ksybenzoilo-trans-BM123v pieciochlorobenzoilo-trans- BM123v m-hydroksybenzoilo-trans- BM123v p-acetylobenzoilo-trans- BM123v p-formylobenzoilo-trans- BM123v p-hydroksybenzoilo-trans- BM123v p-acetaminobenzoilo-trans- BM123v pirydyno-n-tlenek-2-karbo- nylo-trans-BM123v p-dwumetyloaminobenzoilo- trans-BM123v o-benzoilobenzoilo-trans- BM123v 3,4-dwumetylobenzoilo- trans-BM123v 8-bromo-1-naftoilo-trans- BM123v p-etoksybenzoilo-trans- BM123v p-trójfluorometoksybenzoilo- trams-BM123v 3-metoksy-2-naftoilo-trans- BM123v o-metylobenzoilo-trans- BM123v a-fenoksypropionylo-trans- BM123v 4-óksy-4H-tia'piranylo-3-;kar- bonylo-trans-BM123v cyklopropylokarbonylo- trans-BM123v m-merkaptobenzoilo-trans- BM123v p-siilfamylobenzoilo-trans- BM123v m-bromobenzoilo-trans- BM123v 4-(p-chlorofenylosulfohylo) -benzoilo-trans-BM123v 1 3 0,5 0,5 2,0 2,0 2,0 2,0 ¦ 1,5 2,0 2,0 . 1,5 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 • 2,0 2,0 1 2,0 1,5 2,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 0,5 M 0,75 2,0 1 4 7,20; 5,71; 1,33 7,10; 5,70; 1,33 7,70; 5,75; 1,33 7,50; 5,70; 1,32 7,30; 5,72; 1,33 7,20; 5,73; 1,30 7,30; 5,75; 1,30 7,34; 5,85; 1,33 7,35? 5,81; 1,32 7,55; 5,80; 1,35 7,54; 5,85; 1,37 7,48; 5,88; 1,37 7,40; 5,81; 1,38 7,39; 5,85; 1,32 7,55; 5,79; 1,33 7,50; 5,81; 1,30 7,54; 5,85; 1,34 7,30; 5,81; 1,33 7,33; 5,82; 1,35 7,40; 5,85; 1,33 7,3; 5,8; 1,30 7,33; 5,85; 1,33 7,50; 5,84; 1,33 7,55; 5,85; 1,33 • 7,54; 5,80; 1,34 7,50; 5,81; 1,33 7,50; 5,85; 1,32 7,55; 5,85; 1,32 7,52; 5,80; 1,31 7,53; 5,83; 1,35117128 li Tabela cd. \^_ 1 ' Imid kwasu N-<2,3,6-trójchlorobenzo- iloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(2,5-dwubromobenzo- iloksy)bursztynowego Imid kwasu N^(3,4,5-trójmetoksyben- zoiloksy)bursztynowego Imid kwasu N-(4-fuloro-l-naftoiloksy) bursztynowego Imid kwasu N-(4-etylo-2,3-dwuketopi- perazyno-l-karbonyloksy)burszftyno- wego 2 .__ 2,3,6-trójchlorobenzbilp- trans-BM123v 2,5-dwubromobenzoilo-trans- BM123v 3,4,5-trójmetoksybenzoilo- trans-BM123v 4-fluoro-1-naftoilotrans- BM123v 4-etylo-2,3-dwuketopiperazy- no-1-karbonylo-trans- BM123v 3 2,0 2,0 2,0 1,0 2,0 _4 __| 7,55; 5,81; 1,33 .. 7,55; 5,85; 1,33 7,25; 5,80; 1,33 7,20; 5,80; 1,32 7,30; 5,85; 1,33 Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym podwójne wiazanie jest w konfiguracji trans, E' ma wyzej podane znaczenie i R oznacza atom'wodoru, grupe alkilowa, zawierajaca najwyzej cztery atomy wegla, grupe karboalkoksylowa, za¬ wierajaca najwyzej cztery atomy wegla lub grupe o wzorze 6 lub 7, w których Rt oznacza atom fluoru, chloru, grupe nitrowa lub alkilowa, zawierajaca naj¬ wyzej cztery atomy wegla i Rt i Ra sa takie same i oznaczaja atomy chloru lub grupy nitrowe.Wynalazek ilustruja podane nizej przyklady wy¬ konania, w których produkty scharakteryzowano wartosciami n.m.r. tj. wartosciami magnetycznego rezonansu jadrowego.Przyklad I. Ogólny sposób wytwarzania acylowych pochodnych antybiotyku BM123v. 200 mg antybiotyku cis-BM123v lub antybiotyku trans-BM123v rozpuszcza sie w 80 mi metanolu i do¬ daje sie 300 mg odpowiedniej pochodnej kwasu bursztynowego. pH mieszaniny doprowadza sie do wartosci okolo 8,0 za pomoca zywicy Amberlite IR-45 i roztwór miesza sie w temperaturze poko¬ jowej przez 1 do £ godzin. Zywice usuwa sie przez filtracje, a pH przesaczu doprowadza sie do war¬ tosci 7,0 za pomoca metanolowego roztworu HC1.Objetosc rozpuszczalnika zmniejsza sie pod próznia do okolo 45 ml przy uzyciu pompy wodnej. Roztwór rozciencza sie acetonem, a wytracony osad po prze- filtrowaniu suszy sie pod próznia otrzymujac zadany produkt.Przyklad II. Ogólny sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu bursztynowego. 40 mmoli imidu kwasu N-hydroksybursztynowego rozpuszcza sie w okolo 30 ml suchej pirydyny, po czym dodaje sie 40 moli chlorku kwasowego zada¬ nej pochodnej acylowej (R-CO-C1). Otrzymana za¬ wiesine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a nastepnie odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu i 25 ml wody. Warstwe chloroformowa przemywa sie inna porcja 25 ml wody, suszy"nad MgS04 i chloroform odparowuje pod próznia, otrzymujac oleisty pro¬ dukt, który zestala sie po odstaniu.Przyklad III. Ogólny' sposób wytwarza¬ nia pochodnych imidu kwasu bursztynowego przy uzyciu N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu. 40 mmoli imidu kwasu N-hydroksybursztynowego, 40 mmoli pochodnej kwasu organicznego R-C08H i 48 mmoli N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 25 35 45 50 55 55 300 ml czterowodorofuranu miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez noc. Utworzony N,N-dwucy- kloheksylomoczriik filtruje sie przesacz odparowuje do sucha otrzymujac zadany ester aktywny.Przyklad IV. Sposób wytwarzania trój- chloroacetylo-trans-BM123v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 5,5 ml 2,2,2-trójchloroetylochloromrówczanu w 30 ml suchej pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykladzie II. Produkt rekrystalizowano z ete¬ ru dwuetylowego, otrzymujac imid kwasu burszty¬ nowego 2,2,2-trójchloroetyloweglanu. 400 mg tego produktu i 300 mg trans-BM123 poddano reakcji, jak opisano w przykladzie I, |Otrzymujac 273,9 mg trójchloroacetylo-trans-BM123v ó nastepujacych' wartosciach n.m,r. — 7,5; 5,74; 1,35 Przyklad V. Sposób wytwarzania trójme- tyloacetylo-trans-BM123v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 5. ml chlorku trójmetyloacetylowego w 30 ml suchej" pirydyny, poddano reakcji, jak opisano w przykla¬ dzie II, otrzymujac imid kwasu N-(piwaloiloksy) bursztynowego. 400 mg tego produktu i 300 mg trans-BM123v poddano reakcji Jak opisano w przy¬ kladzie I otrzymujac 227,7; mg trójmetyloacetylo- trans-BMl23v, o nastepujacych wartosciach rum.r. — 7,40; 5,85; 1,33.Przyklad VI. Sposób wytwarzania kar- betoksyformylo-trans-BM123v. 2,04 g imidu kwasu N-hydroksyburaztynowego1 i 2,4 g~chlorku etylooksalilu w 25 ml suchej piry¬ dyny poddano reakcji, jato opisano w przykladzie II, otrzymujac imid kwasu N-(karbetoksykarbony¬ loksy)bursztynowego. 300 mg tego produktu i-200 mg trans-BM123 poddano reakcji, jak opisano w przy¬ kladzie I, otrzymujac 129,2 mg karboetoksyfonmylo- trans-BM123v o nastepujacych wartosciach njn.r. — 7,5; 5,80; 1,35.Przyklad VII. Sposób wytwarzania de- kanoiló-trans-BMl23v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 7,63 g chlorku dekanoilu w 30 ml suchej pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykladzie II otrzy¬ mujac imid kwasu N-(dekanoiloksy)bursztynowego. 2 g tego produktu i 1,5 g trans-BMl23v poddano reakcji, jak opisano w przykladzie I, w 300 ml me¬ tanolu otrzymujac 1,29 g dekanoilo-trans-BM123v o nastepujacych wartosciach n.m.r. — 7,35; 5,82; 1,35.* 11 Przyklad VIII. Sposób wytwarzania 1,4- -tiapirano(2)-karbonylo-trans-BM123v. 0,7 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 1,0 g chlorku kwasowego l,4^tiapiranu(2) w 35 ml suchej pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykladzie II, otrzymujac imid kwasu N-(l,4-tiapi- rano)2(karbonyloksy) bursztynowego. 100 mg tego produktu i 100 mg trans-BM123v poddano reakcji, jak opisano w przykladzie I, otrzymujac 70 mg 1,4- -tiapirano(2)-karbonylo-trans-BM123v o nastepuja¬ cych wartosciach n.m.r. — 7,70; 5,75; 1,33.Przyklad IX. Sposób wytwarzania 0-fe- nyloetylenokarbonylo-trans-BM123v. 3,03 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 4,4 g chlorku cynnamoilu w 40 ml suchej pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykladzie II, otrzymujac imid kwasu N-(P-fenyloetylenokarbony- loksy)bursztynowego. 300 mg tego produktu i 200 mg trans-BM123v poddano reakcji, jak opisano w przy¬ kladzie I, otrzymujac 150 mg P-fenyloetylenokarbo- nylo-trans-BMl23v o nastepujacych wartosciach nmj. — 7,55; 5,85; 1,34.Przyklad X. Sposób wytwarzania prhy- droksybenzoilo-cis-BM123v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 7,0 g chlorku p-hydroksybenzoilu w 4,4 ml suchej pirydyny i 30 ml dwumetyloformamidu poddano reakcji, jak opisano w przykladzie I, otrzymujac imid kwasu N-(p-hydroksyfenylokarbonyloksy)bur- sztynowego. 400 mg tego produktu i 300 mg cis- BM123v poddano reakcji, jak opisano w przykladzie I, otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepujacych wartosciach njn.r. — 7,40; 5,85; 1,33.Przyklad XI. Sposób wytwarzania p-eto- ksybenzoilo-cis-BM123v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 6,90 g chlorku p-etoksybenzoilu w 30 ml suchej pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykla¬ dzie II, otrzymujac imid kwasu N-(p-etoksybenzo- ilo)bursztynowego. 500 mg tego produktu poddano reakcji z 300 mg tis-BM123v, jak opisano w przyk¬ ladzie I, otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepuja¬ cych wartosciach n.m.r. — 7,40; 5,85; 1,34.Przyklad XII. Sposób wytwarzania piry- dyno-N-tlenko-karbonylo-trans-BM123v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 5,56 g N-tlenku kwasu pikolinowego w 300 ml czte- rowodorofuranu poddano reakcji, jak opisano w przykladzie III, otrzymujac imid kwasu N- no-N-tlenko-2-karbonyloksy)bursztynowego. 500 mg tego produktu poddano reaikcji z.280 mg trans- BM123v, jak opisano w przykladzie I, otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepujacych wartosciach njnjr. — 7,55; 5,79;1,33. ss Przyklad XIII. Sposób wytwarzania 8- -bromo-1-naftoilo-trans-BMl23v. 540 mg imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 1,2 g chlorku 8-bromo-l-naftoilu w 35 ml pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykladzie II, * otrzymujac imid kwasu N-(8-bromo-l-naftoiloksy) bursztynowego. 400 mg tego produktu poddano re¬ akcji z 300 mg trans-BM123v, jak opisano w przy¬ kladzie I, otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepu¬ jacych wartosciach iun.r. — 7,33; 5,82; 1,35. « r 126 12 Przyklad XIV. Sposób wytwarzania 4- -oksy-4H-tiapiranylo-3-karbonylo-trans-BM123v. 0,793 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 1,0 g chlorku 4-oksy-4H-tiapiranylo-3-karbofiylu 8 w 35 ml pirydyny poddano reakcji, jak opisano w przykladzie II, otrzymujac 150 mg imidu kwasu N- -{4-oksy-4H-tiapkanylo-3-karbonyloksy)bursztyno- wego. 100 mg tego produktu poddano reakcji ze 100 mg trans-BM123v, jak opisano w przykladzie I, w otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepujacych war¬ tosciach n.m.r. — 7,54; 5,85; 1,34.Przyklad XV. Sposób wytwarzania cy- klopropylo-karbonylo-trans-BM123v. 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego 15 i 4,18 g chlorku kwasu cyklopropanokarboksylo- wego w 50 ml pirydyny poddano reakcji, jak opi¬ sano w przykladzie II, otrzymujac 6,6 g imidu kwa¬ su N-cyklopropylokarbonyloksybursztynowego. 400 mg tego produktu poddano reakcji z 300 mg trans- * BM123v, jak opisano w przykladzie I, otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepujacych wartosciach n.m.r. — 7,50; 5,85; 1,33.Przyklad XVI. Sposób wytwarzania m- -merkaptobenzoilo-trans-BM123v.M 4,6 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 8,0 g chlorku m-tiobenzoilu w 4,4 ml pirydyny i 30 ml dwumetyloformamidu, jak opisano w przy¬ kladzie II, otrzymujac 12 g imidu kwasu N-(m-mer- kaptobenzoiloksy)bursztynowegol 400 mg tego pro- * duktu poddano reakcji z 300 mg trans-BM123v, jak opisano w przykladzie I, otrzymujac zwiazek tytu¬ lowy o nastepujacych wartosciach run.r. — 7,50; 5,85; 1,35.Przyklad XVII. Sposób wytwarzania 4- * -etylo-2,3-dwuketopiperazyno-l-karbonylo-trans- BM123v. 3,0 g imidu kwasu N-hydroksybursztynowego i 5,5 g chlorku 4-etylo-2,3-dwuketopiperazyno-l-kar- bonylu w 20 ml pirydyny poddano reakcji, jak opi- w sano w przykladzie II, otrzymujac imid kwasu N- -(4-etylo-2,3-dwuketopiperazyno-1-karbonyloksy)- bursztynowego. 400 mg tego produktu poddano re¬ akcji z 200 mg trans-BM123v, jak opisano w przy¬ kladzie I, otrzymujac zwiazek tytulowy o nastepu- * jacych'wartosciach n.m.r. — 7,30; 5,85; 1,33.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych antybio¬ tyków BM123v o ogólnym wzorze 1, w którym po¬ dwójne wiazanie jest w konfiguracji cis lub trans, R' oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3 i R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona atomem chlorwca, nie- rozgaleziona grupe alkilowa o 5—9 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, nizsza grupe alkilowa podstawiona grupa fenoksylowa, niz¬ sza grupe karboalkoksylowa, nizsza grupe alkoksy- metylowa, grupe styrylowa, pieciochlorofenylowa, pieciófluorofenylowa, 2,3,6-trójchlorofenylowa, 3,4, 5-trójmetoksyfenylowa, 4-karboetoksy-3,5-dwumeto- ksyferiylowa, 1-naftylowa, 4-fluoro-l-naftylowa, 8- -bromo-1-naftylowa, 2-naftylowa, 3-metoksy-2-naf- tylowa, 1-naftyloksymetylowa, 2-naftyloksymetylo- A117 126 13 wa, trójchlorometylowa, 2-pirydylo-N-tlenkowa, 2-tienylowa, 2-furylowa, 1,4- -tiapiranylowa-2, 4-oksy-4H-tiapiranylowa-3, 4-ety- lo-2,3-dwuketopiperazynylowa-l, lub grupe o wzo¬ rze 6 lub 7, w których R± oznacza atoin wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, merkapto, formylowa, trójfluorome- tylowa, trójfluoroimetoksylowa, fenylowa, fenoksy- lowa, benzylowa, benzoilowa, sulfamylowa, 4-chlo- rofenylosulfonylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotib, nizsza 10 14 grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkanoiloami- nowa lub dwu('nizsizoalkilo)-aminowa, a R2 i R3 sa takie same i oznaczaja atom fuloru, chloru, bromu, grupe nitrowa, metylowa lub metoksylowa oraz far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amine o wzorze 4, w którym podwójne wiazanie i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aktywnym estrem o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze po- kowej. o o Rl-/3" CH=CH - C- NH - (CH2)3- NH - (CH^- NH - C - R WZÓR 1 H\NS C7 C=0 U I 0 NH, NH- C-HN H NH I' C=0 NHj WZÓR 2 NH-C-HN U WZOR 3117 126 ?-^-CH=C RH' N)-CH=CH-C - NH -(CHA- NH - (CK), - NH 23 24 2 WZÓR 4 f? ° N-O-C-R O WZÓR 5 WZÓR 6 R3 WZÓR 7 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL