DE2823551A1

DE2823551A1 - Prostansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2823551A1
Application number: DE19782823551
Authority: DE
Inventors: Junki Katsube; Hiromi Shimomura; Akihiko Sugie
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1978-12-14
Also published as: GB1595119A; CH637377A5; FR2392973B1; FR2392973A1; US4233222A; GB1595118A; CA1117109A; US4210669A

Description

-S-

5 .Z.: M 749 Case: A31O2-O4

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED Osaka, Japan 10

¹¹ Prostansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Die Erfindung betrifft Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I

OH COOR

CI]

in der 25 deutet,

ein Wasserstoffatom oder einen C-^-Alkvlrest beeinen C._g-Alkylrest darstellt und JiC=Z die Gruppe

, -'OH

:c=o,

oder

ist.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Cyclopentylessigsäurederivate der allgemeinen Formel II

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^Γ - 7 -

(ID

RO

-(O in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy 1-Schutzgruppe bedeutet und Y die Gruppe CHO, CH=CHCOR₉ oder CH=CHCHR₀

OH

darstellt (wobei R„ die vorstehende Bedeutung hat). Die Verbindungen der Formel (II) sind wertvolle Zwischenprodukte

-|5 zur Herstellung der Pros tans äur eder i vat e der Formel I.

Unter C.. .-Alkylresten werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe. Unter C. „-Alkylresten werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Pentyl-, Butyl- und 0(-Methyl-npentylgruppe. Bevorzugte Hydroxy1-Schutzgruppen sind z.B. Acylreste, wie die Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- und p-Phenylbenzoylgruppe.

Die Prostansäurederivate der Formel (I) sind in verschiedener Hinsicht pharmakologisch wirksam; insbesondere eignen sie sich als Ulcusmittel und als Magensekretionsinhibitoren. Die Prostansäurederivate der Formel (I) können zur Verhütung und Behandlung von Gastrointestinalgeschwüren bei Säugetieren verwendet werden, da sie eine übermäßige Sekretion der Magensäure verhindern.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die folgenden Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate der Formel (I):

809850/0809 _j

Prostansäurederivate der Formel (Ia)

COOR_n

(Ia)

in der R₁ und R„ die vorstehende Bedeutung haben, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel III

(III)

in der R„ die vorstehende Bedeutung hat und Rg ein Wasserstoff atom und eine Tetrahydropyranylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (IV)

(R

COOM

(IV)

in der R_ ein Arylrest und M ein Alkalimetallatom, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte verestert und die Pyranylgruppe abspaltet. Die Wittig-Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Verwendung von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 4 Äquivalenten, des Wittig-Reagens (IV) durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Hexan, sowie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann man den Reaktionsablauf durch

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Erwärmen oder Abkühlen steuern. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reagens, beträgt jedoch im allgemeinen 2 bis 30 Stunden.

Die erhaltenen Prostansäurederivate werden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Prostansäurederivate, bei denen R₁ ein C, .-Alkylrest ist, können verestert, und falls R_Q eine Tetrahydropyranylgruppe ist, hydrolysiert und auf übliche Weise gereinigt werden.

Prostansäurederivate der Formel (Ib)

COOR_n

(Ib)

in der R₁ und R_? die vorstehende Bedeutung haben, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Prostansäurederivat der Formel (Ic)

COOR_n

(Ic)

in der R₁ und R„ die vorstehende Bedeutung haben und R_q eine Tetrahydropyranylgruppe ist, mit einem Oxidationsmittel oxidiert.

Als Oxidationsmittel werden Collins-Reagens (CrO^-Dipyridin) und Moffatt-Reagens (z.B. Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid/Pyridin/Trifluoressigsäure) bevorzugt. Die Reaktion kann nach den in J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1974) S. 5876 -

809850/0809

-ΙΟ5893 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die folgenden Verfahren zur Herstellung der Cyclopentylessigsäurederivate der Formel (II):
Verfahren A:

(D

(2)

(3)

COOH

•v/^OI\||

HOOC

OAC

/ ^T COOR₄ NyX^COOR₄

OAC

(β)

HO

COCH,

^C00R

COCH-

HO

(5)

RO

COOR,

(7) o

COORr

(8)

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(9)

CH₂OH

(10)

RO

α—ϊ* **

CHO

RO

(Ha)

(lic)

wobei R~ und R die vorstehende Bedeutung haben, R. ein C₁.-Alkylrest, Ac eine Acety!gruppe und R₁. eine Phenacylgruppe ist.

Die Verbindung ( 3 ) wird aus der Verbindung (1) durch Tosylierung, Cyanierung, Hydrolyse und Verestern erhalten. Die Verbindung ( 3 ) wird in die Verbindung (5) durch Oxidieren, Chlorieren, Diazotieren und Reduzieren überführt. Aus der Verbindung (5) erhält man man durch Baeyer-Villiger-Oxidation die Diacetoxyverbindung (6). Aus der Verbindung (6) entsteht durch saure Hydrolyse das Carbonsäurelacton (7). Die Verbindung (7) wird durch Behandeln mit einem Phenacylhalogenid in die Verbindung (8) überführt. Durch Acylierung der Verbindung (8) erhält man die Verbindung (9). Die Verbindung (9) kann durch Dephenacylierung und Reduktion in die Verbindung (10) überführt werden, wozu sich die in Tetrahedron Letters Nr. 19 (1977), S. 1629 - 1632 beschriebenen Verfahren eignen.

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Die Verbindung (IIa) wird durch Oxidation der Verbindung (10) erhalten. Die Oxidation kann auf dieselbe Weise durchgeführt werden, wie bei der Oxidation der Verbindung (Ie) zu der Verbindung (Ib).

Die Verbindung (lib) läßt sich aus der Verbindung (Ha) durch Umsetzen mit einem Ylid der Formel (V)

(MeO)₂P-CHCOR₂ (V)

in der R₂ die vorstehende Bedeutung hat, herstellen. Die Umsetzung kann auf übliche Weise durchgeführt werden; vgl. z.B. J.Am. Chein. Soc., Bd. 96, (1974), S. 5876 - 5893.

Die Verbindung (lic) erhält man z.B. durch übliche Reduktion der Verbindung (ZIb) mit Reduktionsmitteln, z.B. einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, oder Aluminiumalkoxid, wie Aluminiuintriisopropylat.

20 Verfahren B:

CH₂COOMe

(11)

CN Cl

MeOOC

(12)

30 HO

(13)

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(16)

HO

(13)

(17)

OH

(lld)

OH

wobei Rp die vorstehende Bedeutung hat.

Durch Diels-Alder-Reaktion des Cyclopentadienderivats (11) mit tf-Chloracrylnitril bei O⁰C entsteht das Norbornenderivat (12), das mit Calciumborhydrid zu dem Alkoholderivat (13) reduziert wird.

Durch Oxidation der Verbindung (13) mit Collins-Reagens (Cro -2-Pyridin) erhält man dem Ylid der Verbindung (V)

(Cro -2-Pyridin) erhält man den Aldehyd (14),der anschließend mit

(MeO)₅P-CHCOR₉

I 0

(V)

in der R„ die vorstehende Bedeutung hat, zu dem Enon (15) umgesetzt wird.

809850/0809

Die Verbindung (15) wird durch Reduktion und alkalische Hydrolyse in die Verbindung (17) überführt. Durch Behandeln der Verbindung (17) mit einer alkalischen Wasserstoffperoxidlösung erhält man das Jodlacton (18).

Aus der Verbindung (18) entsteht durch Behandeln mit Tributylzinnhydrid die Verbindung (lld).

Cyclopentylessigsäurederivate der Formel (III)

(III)

in der R. und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Cyclopentylessigsäurederivat der Formel (lld)

(lld)

η der R« die vorstehende Bedeutung hat, die.nach dem Verfah ren B oder durch Hydrolyse der Verbindung (lic)

.0

(lic)

RO

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im Verfahren A erhalten worden ist, mit Diisobuty!aluminiumhydrid zu der Verbindung (III) umsetzt, in der R_g ein Wasserstoff atom ist.

Die Verbindung (lld) kann auch mit Dihydropyran behandelt und hierauf mit Diisobuty !aluminiumhydrid zu der Verbindung (HI) reduziert werden, in der R_ß eine Tetrahydropyranylgruppe ist.

Die Prostansäurederivate der Erfindung können als Magen-Sekretionsinhibitoren und Ulcusmittel oral, sublingual oder intravenös in einer Tagesdosis von etwa 1 bis 100 mg/kg verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

exo-2-Cyanmethy2-endo-3-cyanmethylbicylo/2,2, iJ?hept-5-en Eine Lösung von 3,08 g exo-2-Hydroxymethyl-endo-3-hydroxymethylbicycloZ2,2,1_7hept-5-en in 10 ml Pyridin wird bei O⁰C mit einer Lösung von 7,7 g p-Toluolsulfonylchlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 100 ml Benzol zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, lOprozentiger Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbohatlösung und Wasser gewasehen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 9,0 g des kristallinen Ditosylats.

Eine Lösung von 9,0 g des Tosylats in wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit 4 g Natriumcyanid versetzt und 1 1/2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Benzol und Wasser, wäscht die organische Schicht nach dem Äquilibrieren mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein, wobei 3,1 g der gewünschten Dicyanverbindung als öl erhalten werden.

809850/0809 _i

IR ν ^Fllm : 2950, 2250, 1420, 1340 cm"¹

ΙΠ 3.x

NMR (CCl.) S : 6,0 - 6,5 (2Η, πι, olefinische Protonen).

Beispiel 2

exo-2-endo-3-Biscarbomethoxymethylbicyclo/2,2,i7hept-5-en 10 g der in Beispiel 1 erhaltenen Cyanverbindung werden 5 Stunden in 20prozentiger Kalilauge unter Rückfluß gekocht. Hierauf säuert man das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei eine kristalline Dicarbonsäure (F. 162⁰C) erhalten wird. Die SSure wird in wasserfreiem Methanol gelöst und mit einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt, worauf man mit Natriumbicarbonac neutralisiert und das Methanol abdampft. Durch Extrahieren des Rückstands mit Benzol und Destillieren des Extrakts erhält man 9,5 g der gewünschten Verbindung, Kp. 106 bis 110°C/0,2 Torr.

IR ν ^Fllm : 1740, 1440, 1150 cm"¹

ΙίΙα. Χ

NMR (CCl₄) cf : 5,8 - 6,4 (2H, m) , 3,65 (6H, S).

Beispiel 3

1-&'-Acetyl-4-tf-acetyl-2-of-carbomethoxymethyl-3-ß-carbometh-

* oxymethylcyclopentan

10 g des in Beispiel 2 hergestellten Diesters werden in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und hierauf mit 500 mg Crown-äther (Dibenzo-18-crown-6) und 22 g Kaliumpermanganat versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 50 ml Wasser zu und rührt weitere 30 Minuten. Das Gemisch wird dann filtriert und die Benzolschicht des Filtrats wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des Äthylacetats erhält man 9,6 g

der gewünschten Dicarbonsäure.

L 809850/0809 . -J

Die Säure (9,6 g) wird in 150 ml wasserfreiem Benzol und 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und dann mit 3O ml einer 20prozentigen Phosgenlösung in Toluol unter Kühlen versetzt. Durch Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur und Einengen unter vermindertem Druck erhält man ein Säurechlorid. Eine Lösung des Säurechlorids in Äther wird zu einer Ätherlösung von Diazomethan gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Äthers erhält man ein Bis-diazoketon. Dieses wird in 7O ml Chloroform gelöst und mit 10 ml 50prozentiger Jodwasserstoffsäure behandelt. Nach dem Äquilibrieren wäscht man die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet und engt sie ein. Durch Chromatographieren des erhaltenen Öls an Silicagel erhält man 3,2 g der gewünschten Diacety!verbindung.

IR v^Fllm : 1740, 1710, 1440, 1360, 126Ο cm"¹

ΓΏ.3.Χ

NMR (CCl₄)öi 3,6 (5H, S), 2,13 (6H, S).

Beispiel 4

1-Of'-Acetoxy-4-o(-acetoxy-2-Oi-carbomethoxymethyl-3-ß-carbometh-Qxymethylcyclopentan

Ein Gemisch aus 1,5 g der in Beispiel 3 erhaltenen Diacetylverbindung in 60 ml Dichlormethan und 6,7 g Dinatriumhydrogen phosphat wird mit 1,28 ml einer 90prozentigen Wasserstoffperoxidlösung und 9,8 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt, so 25

daß das Gemisch unter leichtem Rückfluß kocht. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsgemisch und wäscht mit Chloroform. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet

und eingedampft, wobei 1,48 g der gewünschten Acetoxyverbin-30

dung als öl erhalten werden.

IR ν ^Fllm : 1740, 1440, 1370, 1240, 1160, 1070, 1020 cm"¹

HlciX

HMR (CCl₄)Cf : 4,7 - 5,3 (2H, m) , 3,6 (6H, S), 2,0 (6H, S). 35

809850/0809

Beispiel 5

2_/4-^<y_/of-Dihydroxy-5-ß-carboxymethylcyclopentyl-(/-essigsäure y-lacton

300 mg des in Beispiel 4 erhaltenen 1,4-oc,or-Diacetoxy-2-°<carbomethoxymethyl-3-ß-carbomethoxymethylcyclopentan werden 2 Stunden in 2,0 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Extrahieren des Rückstands mit Äther und Einengen erhält man 160 mg eines kristallinen Lactons.

IR ν ^Nujo1 : 1780, 1710, 1420, 1200, 1080, 1040 cm"¹. in 3.x

Beispiel 6

2-ot- Hydroxy- 4-acetoxy-5-ß-carboxymethylcyclopen ty 1-of-essigsäure-/-lacton

100 mg des in Beispiel 5 erhaltenen 2,4-ß(,Ci(-Dihydroxy-5-ßcarboxymethylcyclopentyl-tf.-essigsaure-y-lactons werden in 2 ml Wasser und einem Äquivalent 5prozentiger Natronlauge gelöst. Hierauf gibt man eine Lösung von 160 mg p-Bromphenacy'lbromid in 5 ml Methanol zu, kocht 1,5 Stunden unter Rückfluß und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Durch Extrahieren des Rückstands mit Äthylacetat, Trocknen und Einengen erhält man 160 mg Phenacylester als Öl.

^{IR v} Ztt™ ^: 176O, 174O, 1700, 1590, 1420, 1400, 1370, max _..

1170 cm .

Der erhaltene Phenacylester wird mit 100 mg Acetanhydrid in 2 ml Pyridin acetyliert. Nach dem Chromatographieren an SiIikagel erhält man 155 mg des gewünschten Acetat als öl.

IR V ^Fllm : 1770, 1740, 17OO, 159O, 142O, 14OO cm"¹.

lud. X

Das erhaltene Acetat wird in 10 ml Essigsäure gelöst und mit 1 g Zinkpulver versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat gc unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit Äther und wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Äquilibrieren säuert man die wäßrige Phase mit verdünnter Schwefel-

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säure auf pH 1 an und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 60 mg einer kristallinen Carbonsäure, F. 108 bis 110°C.

Nuiol
IR ν : 1770, 1740, 1710, 1440, 1340, 1230, 1880,

IiIcLX λ

1040 cm" .

Beispiel 7

2-#-Hydroxy-4-o(-acetoxy-5-ß- (2 ' - hydroxy äthyl) -cyclopentyl-ofessigsäure-jf-lacton

^⁰ 50 mg des in Beispiel 6 erhaltenen 2-ci-Hydroxy-4~c{-acetoxy-5-ßcarboxymethylcyclopentyl-of-essigsäure-Jf-lacton werden bei 0 bis 1O°C mit überschüssigem Diboran in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1 Stunde schreckt man das Reaktionsgemisch mit Aceton ab und dampft, unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird rr.it Chloroform und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösur.g versetzt, worauf man die organische Schicht abtrennt und eir.ciarr.pft, so daß 45 mg des gewünschten Alkohols als Öl erhalten werden.

IR ν ^Fllm : 3450, 1770, 1730, 1360, 1240, 1160, 1020 cm"¹.

IUcLX

NMR (CCl₄) 6 : 4,8 - 5,2 (2H, m), 3,7 (2H, t), 2,0 (3H, S).

Beispiel 8

2-Q(-Hydroxy-4-<X-acetoxy-5-ß- (4-oxo-trans-i-noneyl) -cyclo pentyl-o'-essigsäure-X-lacton

50 mg des in Beispiel 7 erhaltenen Alkohols werden mit einem Chromsäureanhydrid-dipyridinkomplex in 10 ml Dichlormethan oxidiert und dann mit Äther versetzt. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch, und engt das Filtrat zu dem gewünschten Formylderivat (Öl) ein.

Die Formylverbindung wird bei Raumtemperatur zu einem Reagens gegeben, das aus Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat und 50 % Natriumhydrid in Dimethoxyäthan hergestellt worden ist. Nach 2stündigem Rühren neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure und dampft ein. Durch Extrahieren des Rückstands

809850/0809 _J

r -

— 9Ο —

mit Äther und Abdampfen des Äthers erhält man ein öl, das nach dem Chromatographieren an Silicagel 65 mg des gewünschten Enons ergibt.

IR ν ^Fllm : 1770, 1730, 1700, 1660, 1620, 1460, 1360,

ITl 3. X _ -t

1220, 1040 cm

Beispiel 9

2-of-Hydroxy-4-^-acetoxy-5-ß- (4-hydroxy-trans-2-noneyl) -cyclopentyl-o(-essigsäure-^-lacton

50 g des in Beispiel 8 erhaltenen Enons werden bei O⁰C mit Natriumborhydrid in Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aceton abgeschreckt und eingedampft, worauf man den Rückstand mit Äther und wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Durch Waschen des Ätherextrakts mit Wasser, Trocknen

^⁵ und Eindampfen erhält man 45 mg des gewünschten Alkohols als Öls.

"¹

IR v f^Üm : 35CO, 1770, 1190, 1130, 1080 cm max

Beispiel 10
^F

2-Chlor-2-cyan-7-carbomethoxymethylbicyclo/2,2,1/hept-5-en.

2,4-Cyclopentadienylessigsäuremethylester wird aus dem Natriumsalz von Cyclopentadien und Bromessigsäuremethylester in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von J.J.Partridge, J. Am. Chem. Soc, Bd. 95 (1973), S. 7171, hergestellt. Eine Lösung des erhaltenen Diens in 5 ml tf-Chloracrylnitril wird bei O⁰C zu einem Gemisch aus 10 ml oC-Chloracrylnitril und 1,5 g wasserfreiem Kupfer(II)-fluoroborat gegeben. Das Re aktionsgemisch wird 20 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt, worauf man unter vermindertem Druck einengt und den öligen Rückstand

in Äther löst. Die Ätherlösung wird mit wäßriger Natriumtartratlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Rohprodukt, das bei der Chromatographie an Silicagel mit Benzol als Eluiermittel 3,8 g des gewünschten Addukts ergibt. 35

809850/0809 -J

IRv ^Fllm : 2950, 224O_x 1740, 1440, 1330, 1165 cm ¹.

in 3.x

NMR (CCl₄)CT: 6,33 (1H), d, d) , 6,01 (1H, d, d) , 3,63 (3H, s)

Beispiel 11

2-Chlor-2-cyan-7-(2-hydroxyäthyl)-bicyclo/2 , 2 ,i7hepc-5-en Eine Äthanollösung von 500 mg des in Beispiel 10 erhaltenen Addukts wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einem Gemisch aus 4 Äquivalenten Natriumborhydrid, 3 Äquivalenten pulverförmigem Calciumchlorid und 20 ml Äthanol gegeben. Nach

3stündigem Rühren schreckt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wäßriger Ammoniumchloridlösung ab und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand entsteht, der nach dem Chromatographieren an Silicagel

300 mg des gewünschten Alkohols ergibt.

IRv ^Fxlm : 3600, 3200, 2950, 2250, 1450, 1345, 1060 cm"¹.

IuciX

NMR (CCl₄) cf : 5,23 (1H, d,d) , 5,97 (1H, d,d) .

Beispiel 12

2-οί-Hydroxy-4-0c-hydroxy-5-ß- (4-hydroxy-trans-2-noneyl) -cyclopentyl-o(-essigsäure- (T-lacton

150 mg der in Beispiel 9 erhaltenen Acetoxyverbindung werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 50 mg Kaliumcarbonat versetzt.

Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 1 η Salzsäure und dampft unter vermin dertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das man an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (1 : 3) als Eluiermittel chromatographiert. Hierbei erhält man 112 mg des gewünschten Diollactonderivats als öl.

IR ν ^Fllm : 3400, 3060, 2950, 2850, 1770, 1460, 1380, 1340, in 3.x „.

1260, 1180 cm .
35

809850/0809

r _ ₂₂ _ -ι

Beispiel 13

2-<Y-Hydroxy-4-o^-tetrahydropyranyloxy-5-ß- (4-tetrahydropyranyloxy-trans-2-nonenyl)-cyclopentyl-tf-essigsäure-Z-lacton Eine Lösung von 110 mg des in Beispiel 12 erhaltenen Diols in 2 ml Methylenchlorid wird mit 50 mg 2,3-Dihydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und verdünnt mit Äthylacetat. Nach dem Äquilibrieren wäscht man die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 113 mg des gewünschten Tetrahydropyranyläthers.

IR ν ^Fxlm : 2950, 1775, 1490 cm"¹.

Beispiel 14

9-ff-Hydroxy-H-2'," 5-bis- (tetrahydropyranyloxy) -20-methyl-cis-5-trans-1 4-pro5i:aäiensäuremethy !ester 100 mg der in 3e±spiel 13 erhaltenen Tetrahydropyranylverbindung werden in 5 ml wasserfreiem Toluol gelöst und bei -70⁰C tropfenweise mit 3 ml einer 15prozentigen Diisobutylalu-

miniumhydridlösung in Toluol versetzt. Nach 30rainütigem Rühren bei dieser Temperatur kühlt man das Gemisch ab, indem man vorsichtig Methanol zugibt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das erhaltene Gemisch wird auf O⁰C erwärmt und mit 1 ml Wasser versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren filtriert man

das Gemisch und trennt das Filtrat ab. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 93 mg eines öligen Hemiacetals eingedampft.

Ein Gemisch aus 96 mg 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und ^w 10 ml Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde unter Stickstoff bei 70 bis 75⁰C gerührt. Zu dem entstehenden Methylsulfinylcarbanion wird bei 20°C eine Lösung von 443 mg 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit dem vorstehend erhaltenen

Hemiacetal in 2 ml Dimethylsulfoxid und rührt die entstehende Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf gibt man ein

L 809850/0809 ^J

Gemisch aus Äthylacetat und Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Ätherlösung von Diazomethan behandelt wird. Durch Eindampfen und Chromatographieren des erhaltenen Rückstands an Silicagel erhält man 98 mg des gewünschten Methylesters.
IR ν ^Fllm : 3350, 2930, 1735, 1280 cm"¹.

Hl 3x

Beispiel 15

9-Q/, 11 -cj, 16-Trihydroxy-20-methyl-cis-5-trans-1 4-prostadiensäuremethylester
80 mg des in Beispiel 14 erhaltenen 9-C-Hydroxy-11 -or, 16-bis-(tetrahydropyranyloxy)-2O-methyl-cis-5-trans-14-prostadien- säuremethylesters werden in 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (10 : 3 : 10) gelöst und 3 Stunden auf ΞΏ°Ζ erwärmt. Durch Eindampfen und Chromatographieren des Rückstands an Silicagel erhält man 35 mg des gewünschten Triols.

IR ν ^Fllm : 3450, 2950, 1935, 1280 cm"¹, max

Beispiel 16

9-0x0-110(, IS-dihydroxy^O-methyl-cis-S-trans-^-prostadiensäuremethylester

95 mg des in Beispiel 14 erhaltenen 9-o(-Hydroxy-11o(, 16-bis-(tetrahydropyranyloxy)-20 methyl-cis-5-trans-i4-prostadiensäuremethylesters werden in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 2 Äquivalenten Collins-Reagens in Methylen- ™ chlorid versetzt. Nach lOminütigem Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit Äther und filtriert das Gemisch durch Celite. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 88 mg rohen 9-0XO-11ft., 16-bis-(tetrahydropyranyloxy)-2O-methyl-cis-5-trans-14-prostadiensäuremethylester.

Vi Im —1

IR ν : 3450, 2950, 1740, 1280 cm .

IU α. Χ

809850/0809

-I Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (65 : 10 : 35) gelöst und 3 Stunden bei 45⁰C gerührt. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und versetzt den

5 Rückstand mit Äthylacetat und Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das beim Chromatographieren an Silicagel den gewünschten Prostansäuremethylester ergibt. IR V ^Fllm : 345O_f 2995, 2950, 1740, 1730, 1480, 1380,

ΓΠ3.Χ j.

¹⁰ 1250 cm.

809850/0809 _i

Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANN

PATENTANWÄLTE ^ ρ Ο Ο Γ C Λ

SI E BERTSTRASSE Λ · 8ΟΟΟ MÖNCHEN 86 . PHONE: (Ο89) 4-7 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D

U.Z.: M 749 Case: A3102-04

30. Mai 1978

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

" Prostansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 31. Mai

1977, Japan, Nr. 64 217/77

6. September 1977, Japan, Nr. -107 642/77

Patentansprüche

20, 1. Prostansäurederxvate der allgemeinen Formel I

COOR,

(D

in der R. ein Wasserstoffatom oder einen C, .-Alkylrest bedeutet, R_ einen C.Q-Alkylrest darstellt und ^C=Z die Gruppe

\ oder

ist

2. Verbindungen der allgemeinen Formel II

ORIGINAL INSPECTED

(ID

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet und Y eine Formylgruppe,-CH=CHCOR₂ oder-CH=CH-C-R₂

Oh

darstellt (wobei R₂ ein C.g-Alkylrest ist).

3. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanessigsäurederivaten der allgemeinen Formel

20

CHO

R'O

in der R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkoholderivat der allgemeinen Formel

30

35

R¹O

CH₂OH

809850/0809

_j

■j in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Oxidationsmittel oxidiert.

4. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanessigsäurederivaten der allgemeinen Formel

in der R„ ein C,„-Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanessigsäurederivat der allgemeinen Formel

0 20 \

RO 25

in der R₂ die vorstehende Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine HydroxyI-Schutzgruppe darstellt, mit einem Reduktionsmittel reduziert.
30

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metallborhydrid als Reduktionsmittel verwendet.

6. Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der allgemeinen Formel Ia

_L 809850/0809 j

COOR_n

(la)

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen C₁ .-Alkylrest bedeutet und R₂ ein C._₈~Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel

in der R„ die vorstehende Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranylgruppe ist, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel IV

COOM

(IV)

in der R₃ ein Arylrest und M ein Alkalimetallatom ist, umsetzt und gegebenenfalls hydrolysiert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 4 Äquivalente des Wittig-Reagens verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt.

9. Verfahren zur Herstellung von verbindungen der allgemeinen Formel Ib

809850/0809

COOR_n

(Ib)

10

in der R₁ und R„ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

OH

COOR_n

(Ic)

in der R. und R_ die vorstehende Bedeutung haben und R₉ eine Tetrahydropyranylgruppe ist, mit einem Oxidationsmittel oxidiert .

10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Behandlung oder Verhütung von Gastrointestxnalgeschwüren.

30 35

809350/0809