DE2821570C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung chirurgischer Gegenstände sowie auf ihre Verwendung.

Der Einsatz von Lactidpolyestern zur Herstellung synthetischer chirurgischer Gegenstände ist bekannt. In Verbindung damit sind häufig auch bereits Comonomere verwendet worden, um die Eigen­ schaften der verschiedenen Polyester zu modifizieren. Die herkömm­ liche Polymerisationsmethode zur Bildung der Polyester besteht in einer Ringöffnungspolymerisation der entsprechenden cycli­ schen Lactids. Bei der Herstellung von Copolymeren kommt es normalerweise zu einer Copolymerisation eines Lactids mit einem anderen. Als Comonomere werden wahlweise auch bereits andere cyclische Materialien verwendet. Hierzu gehören beispielsweise Lactone oder Verbindungen, wie Trimethylencarbonat.

Polymerisationsmethoden und Methoden zur Nachbehandlung sowie Herstellungsverfahren für die chirurgischen Gegenstände sind ebenfalls bereits bekannt. Zu den hiernach hergestellten chirurgischen Gegenständen gehören sowohl resorbierbare als auch nichtresorbierbare Gegenstände.

Aus US-PS 38 67 190 ist die gleichzeitige Polymerisation mono­ merer Lactide zu copolymeren Lactidpolyestern bekannt, aus denen chirurgische Materialien hergestellt werden.

Aus US-PS 37 84 585 ist es bekannt, Einkapselungsmaterialien für Medikamente herzustellen. Dabei werden polymerisierbare Monomere oder Prepolymere aus Glykolid und Caprolacton ebenfalls gleich­ zeitig zu einem Block-Copolymeren umgesetzt. Bei diesem handelt es sich um zufällig zustandekommende Blöcke. Das Einkapselungs­ material für Medikamente soll sich lediglich im Magen auflösen.

Aus US-PS 32 68 487 ist schließlich die Herstellung von Block-Mischpolymerisaten aus Lactiden, darunter Glykolid, und Lactonen bekannt. Daraus werden ganz allgemein Fäden, Fasern und Filme hergestellt. Es fehlt jeglicher Hinweis auf die Verwend­ barkeit der erhaltenen Polymerisate als chirurgische Gegen­ stände.

Es wurde nun gefunden, daß sich synthetische chirurgische Gegen­ stände aus Glykolid und Trimethylencarbonat in vorteilhafter Weise herstellen lassen, wenn man dazu ein Polymerisationsver­ fahren anwendet, bei dem der copolymere Lactidpolyester durch eine Ringöffnungspolymerisation gebildet wird, wobei die Poly­ merisation sequentiell oder inkrementell durchgeführt wird. Dies wird erreicht, indem man die zur Bildung der Copolymerkette verwendeten Comonomeren der Reihe nach zusetzt. Ein derartiges stufenweise oder absatzweise erfolgendes Polymerisations­ verfahren ermöglicht eine breitere Modifizierung der In-vivo- Eigenschaften der hieraus hergestellten chirurgischen Gegen­ stände, bevor es zu dem üblichen Ausmaß einer Störung der Fähig­ keit des Polymers zur Bildung dimensionsstabiler hochkristal­ liner oder hochorientierter Molekularstrukturen kommt.

Gegenstand der Erfindung sind das in Anspruch 1 angegebene Ver­ fahren sowie die in Anspruch 2 angegebene Verwendung.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich zwei- oder mehrstufig durchführen. Gewünschtenfalls kann in jeder Stufe mit einem anderen Katalysator gearbeitet werden.

Im allgemeinen werden die aufeinanderfolgenden Polymerisationen vorzugsweise im gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt, indem man die Comonomeren der Reihe nach zusetzt. Gewünschtenfalls kann man jedoch auch eines oder mehrere der Polymersegmente herstel­ len und zur weiteren chemischen Reaktion verwenden, indem man die Polyester in einem anderen Reaktionsgefäß bildet, wobei man immer noch zu den erfindungsgemäß gewünschten Ergebnissen gelangt.

Es wird angenommen, daß die drei gewöhnlichen morphologischen Einheiten, nämlich Kügelchen, Stäbchen (oder Zylinder) und Lamellen, die man bei Poly(styrol-b-butadien) (PSB) vom Typ AB und ABA kennt, auch bei den vorliegenden Polyestern vorliegen, wobei bei einem Molverhältnis Styrol : Butadien von 80 : 20 kügel­ chenförmige Formen elektronenmikroskopisch festgestellt worden sind. Wenn das Molverhältnis mit verhältnismäßig größeren Mengen an Butadien-Einheiten abnimmt, verändert sich die Morphologie der Mikrophasenabtrennung von Kügelchen aus Butadien-Einheiten in einer Matrix aus Styrol-Einheiten zu Stäbchen aus Butadien- Einheiten in einer Matrix aus Styrol-Einheiten und anschließend zu Lamellen der genannten Einheiten. Wird das Molverhältnis bis zum Überwiegen des Butadiens weiter herabgesetzt, dann liegen die Styrol-Einheiten zuerst als zylindrische oder stäbchen­ förmige Mikrophasenabscheidungen in einer Matrix aus Butadien- Einheiten vor, wobei die Styrol-Einheiten dann mit noch weiter sinkendem Molverhältnis Kügelchen in einer Matrix aus Buta­ dien-Einheiten sind. Im einzelnen wird hierzu auf Polymer 10, Seite 79, 1969 verwiesen.

Analog wird angenommen, daß sich die vorliegenden copolymeren Polyester durch eine Mikrophasenabtrennung mit kugelförmigen Bereichen im geschmolzenen Zustand vor der Orientierung aus­ zeichnen, wobei die aus Trimethylencarbonat-Einheiten zusammen­ gesetzten Kettensegmente mit sich selbst in einer Matrix aus Glykolsäure-Einheiten überlappt sind. Die Polyester mit einer derartigen Mikrophasenabtrennung dürfen bis zu einem Molprozent­ gehalt an Trimethylencarbonat-Einheiten in den Polymerketten von etwa 25% vorhanden sein. Von einem Gehalt an Trimethylencar­ bonat-Einheiten von 25 bis 40% dürften zylindrische Formen von Trimethylencarbonat-Einheiten überwiegen. In ähnlicher Weise dürfte dies auch dann der Fall sein, wenn die Trimethylencarbo­ nat-Einheiten an beiden Enden der Polyesterketten infolge einer sequentiellen und aufeinanderfolgenden Polymerisation von Tri­ methylencarbonat, Glykolid und dann Trimethylencarbonat über­ wiegen. Obwohl die Geometrie der Bereiche im geschmolzenen Zustand als spekulativ anzusehen ist, gibt es doch Beweis­ anzeichen für die Existenz einer Phasenabtrennung oder Aus­ scheidung der Polymeren, wenn man ihren Schmelzpunkt mit demjenigen des Homopolymers der über­ wiegenden Komponente vergleicht.

Zur Herstellung der resorbierenden Nahtmaterialien lassen sich Polyester verwenden, bei denen an einem oder an beiden Enden einer Kette aus Glycolid-Einheiten geringe Mengen eines Mono­ mersegments aus Trimethylencarbonat eingearbeitet sind. Diese stabilen Segmente können in verhältnismäßig geringen Mengen eingesetzt werden, wobei angenommen wird, daß die Morphologie der Mikrophasenabtrennung beispielsweise in Form von Stäbchen aus Trimethylencarbonat-Einheiten in einer Matrix aus Glykolid- Einheiten oder vorzugsweise in Form von Kügelchen aus Trimethy­ lencarbonat-Einheiten in einer Matrix aus Glykolid-Einheiten besteht.

Die Herstellung der chirurgischen Gegenstände aus den Polyestern erfolgt in üblicher Weise, und hierzu wird beispielsweise auf den oben genannten Stand der Technik verwiesen. Ähnlich werden auch die hiernach erhaltenen chirurgischen Gegenstände in her­ kömmlicher Weise eingesetzt.

Bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte chirurgische Gegenstände sind sterile synthetische resorbierbare chirurgische Nahtmate­ rialien. Die Nahtmaterialien können in Form einer Kombination aus einer sterilen chirurgischen Nadel und einem entsprechenden chirurgischen Faden bestehen. Es lassen sich herkömmliche Faden­ konstruktionen und Sterilisationsmethoden verwenden. Vorzugs­ weise wird ein Einfaden oder ein polyfädiges geflochtenes Polyestergarn in der Öse einer chirurgischen Nadel befestigt und das auf diese Weise mit einer Nadel versehene Nahtmaterial dann mit einem entsprechenden Sterilisationsmittel, beispielweise Ethylenoxid, sterilisiert.

Die erfindungsgemäßen chirurgischen Gegentände lassen sich allgemein in üblicher Weise dazu verwenden, um lebendes Gewebe in einer gewünschten Stellung und Beziehung zueinander während des Heilungsvorgangs zu halten, indem man lebendes Gewebe mit einem derartigen Material verbindet, beispielsweise Blutgefäße mit einer entsprechenden Ligatur versieht, doch eignen sich die mit entsprechenden chirurgischen Nadeln versehenen Nahtmateria­ lien insbesondere zum Verschließen von Wunden an lebendem Gewebe, indem man die Ränder solcher Wunden in üblicher Weise damit vernäht.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels weiter erläutert. Alle darin enthaltenen Teil- und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist.

Beispiel

Man stellt eine Etherlösung aus SnCl₂ · 2H₂O zusammen mit einer Etherlösung von Laurylalkohol her, die 10 mg Laurylalkohol pro ml enthält. Ein ausreichendes Volumen der erhaltenen Lösung gibt man dann derart in ein Polymerisationsröhrchen, daß nach Entfer­ nung des Lösungsmittels 4,0 mg Katalysator und 250 mg Lauryl­ alkohol auf jeweils 20,0 g Trimethylencarbonat vorhanden waren.

Nach Entfernen des Lösungsmittels versetzt man das Röhrchen mit 20,0 g Trimethylencarbonat. Das Röhrchen wird hierauf evakuiert und unter Vakuum verschlossen. Anschließend gibt man es 24 Stunden in ein auf 180°C geheiztes Ölbad. Dann entnimmt man es dem Ölbad und läßt es auf Raumtemperatur abkühlen. Sodann öffnet man das Röhrchen, vermahlt das Polymer in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 mm lichter Maschenweite und trocknet es schließlich 24 Stunden bei 50°C und einem Druck von 13,3 Pa. Das auf diese Weise in dem Röhrchen gebildete Polymer ist in einer Umwandlung von 48% entstanden. Der Wert für die prozen­ tuale Umwandlung zum gewünschten Polymer ist durch Dividieren des Gewichts des Polymers nach dem Trocknen durch das Gewicht des Polymers vor dem Trocknen bestimmt worden.

In einen 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem an einen Rührmotor angeschlossenen Glasrührer mit Rührflügeln aus Polytetrafluorethylen sowie mit einem an eine Argonbombe angeschlossenen Gaseinleitrohr versehen ist, werden 7,0 g des in obiger Weise hergestellten Poly(trimethylencarbonats) mit einer inneren Viskosität von 0,34 gegeben. Der Kolben wird 15 Minuten mit Argongas gespült. Während der gesamten Polymerisation wird weiter Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 190°C geheiztes Ölbad gegeben. Der Kolbeninhalt erreicht hierbei innerhalb von 15 Minuten eine Temperatur von 180 ± 2°C. Unter Rühren gibt man dann 3,5 g Glykolid zu, wobei man unter ständigem weiteren Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten die Ölbad­ temperatur so einstellt, daß die Temperatur des Kolbeninhalts bei 180 ± 2°C bleibt. Dann erhöht man die Ölbadtemperatur der­ art, daß die Temperatur des Kolbeninhalts während einer Zeit­ dauer von 30 Minuten 220 ± 2°C erreicht. Hierauf gibt man den Rest des Glykolids, nämlich 31,5 g, zu, wobei man die Temperatur des Kolbeninhalts unter ständigem weiteren Rühren 1,5 Stunden auf 220 ± 2°C hält. Hierauf wird das Ölbad entfernt und der Rührvorgang unterbrochen, wobei man den Kolbeninhalt unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht man den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermahlt es in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 mm lichter Maschenweite. Aus 5,0 g des vermahlenen Polymers stellt man dann eine für Implantationszwecke geeignete Faser­ matte her, indem man das Polymer zuerst bei einer Temperatur von 60°C in 100 ml Hexafluoracetonsesquihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 1000 ml Methanol ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel zwei Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50°C unter einem Druck von 13,3 Pa in einem Vakuumschrank. Die Polymerausbeute beträgt 86%. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonses­ quihydrat eine innere Viskosität von 0,64. Die molprozentuale Menge an Trimethylencarbonat-Einheiten in der Polymerkette beträgt einer NMR-Bestimmung zufolge 16,4. Dieser Wert ent­ spricht 14,7 Gewichtsprozent Trimethylencarbonat-Einheiten. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotherme in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse beträgt 218°C.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung steriler chirurgischer Gegenstände zum Halten von lebendem Gewebe während des Heilungsvorgangs in einer gewünschten Lage aus einem synthetischen resorbierenden copolymeren Trimethylencarbonat/Glykolidpolyester, dadurch gekennzeichnet, daß man Trimethylencarbonat und Glykolid bei der Polymerisation nacheinander zusetzt und das erhaltene Polymerisat zu dem chirurgischen Gegenstand formt.

2. Verwendung eines nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 erhaltenen chirurgischen Gegenstands in der Form eines Fadens zusammen mit einer Nadel als steriles chirurgisches Nahtmate­ rial.