HU180198B

HU180198B - Process for preparing synthetic chirurgical articles,advantageously fiares from copolymers

Info

Publication number: HU180198B
Application number: HU78AE531A
Authority: HU
Inventors: Michael N Rosensaft; Richerd L Webb
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-16
Publication date: 1983-02-28
Also published as: AR218303A1; DE2821570A1; ES470114A1; BR7803223A; FI65443C; FR2391734B1; NL185493B; NO812911L; FI781419A; NO152791B; NZ186944A; IT1105550B; DE2821570C2; EG14151A; IT7849479A0; GB1604177A; AU525415B2; NL185493C; JPS53145899A; PL207038A1

Description

A találmány tárgya eljárás szintetikus, kopolimerékből készült sebészeti cikkek, előnyösen szálak előállítására. A találmány olyan steril sebészeti cikkek előállítására vonatkozik, amely ^likolid és trimetilén-karbonát egységekből épül fel. A . találmány szerint az előállítás úgy történik, hogy glikolidot és trlmetilén-karbonátot legalább két egymást követő szakaszban, a komonomerek egymás utáni adagolásával'végrehajtott polimerizálásával /1/ és /11/ képletű egységekből felépülő szakaszos polimer szerkezetet hozunk létre, majd a kapott polimert önmagában ismert módon sebészeti cikké alakítjuk.

Szintetikus sebészeti cikkek előállítására elterjedten alkalmaznak laktid-poliésztereket, melynek során gyakran használnak komonomereket a különböző poliészterek tulajdonságainak módosítására. A poliészterek előállítása szokásos módon úgy történik, hogy a megfelelő ciklusos laktidokat gyürü-nyitással polimerizálják. Rendszerint, ha kopolimereket állítanak elő, az egyik laktidot kopolimerizálják egy másik laktiddal. Ha szükséges, más ciklusos anyagok is felhasználhatók komonomerekként. Ezek közé tartoznak az egyéb laktonok, a trlmetllén-karbonát és egyéb hasonló anyagok.

Az előállított sebészeti cikkek egyaránt lehetnek abszorbeálhat ók és nem abszorbeálhatók.

Ilyen eszközök kerülnek ismertetésre például a J 268 486 és 5 268 487 ssámu amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Azt találtuk, hogy szintetikus poliészter sebészeti cikkek előnyösen állíthatók elő, úgy hogy az előállításukra szol180198 gáló pollmerizálási eljárásban a kopolimer Laktid-pollészterek gyürü-nyltásoa polimerizálását szakaszosan, a komonomerek nem egyidejű, hanem egymás utáni adagolásával végezzük. Közelebbről, a polimerizálást két vagy több szakaszban végezzük, ahol az egyes szakaszokban kapott polimer lánc összetétele eltér a másik /többi/ szakaszban kapott polimer láno összetételétől. Ha a polimerizálást szakaszosan vezetjük, az előállított eszközök in vivő jellemzői jobban módosíthatók, mert elkerülhető dimenzionállsan stabil, erősen kristályos vagy erősen orientált molekulaszerkezet kialakítása; és a sebészeti cikkek abszorpciója nagyobb mértékben elhúzódik.

Mint már említettük, a találmány szerinti eljárás végrehajtható két vagy több szakaszban két komonomert használva fel a polimerizációs eljárásban. Kivánt esetben mindegyik szakaszban más-más katalizátor használható.

Á.ltalában előnyös az egymás utáni polimerlzációkat ugyanabban a reakcióedényben végrehajtani, fokozatosan adagolva a komonomereket. de kivánt esetben egy vagy több polimer szegmens előállítható es mint olyan felhasználható a poliészterek előállítására egy tetszés szerinti másik polimerizációs edényben ls anélkül, hogy elveszítenénk a találmány nyújtotta előnyöket vagy kívül esnénk a találmány tárgykörén.

A sebészeti eszközök készítésére általában legelőnyösebbnek tartott két laktid az L/-/laktid és a glikolid, de más ciklusos monomerek ls felhasználhatók erre a célra. A találmány szerinti eljárásban glikolidból és trimetilén-karbonátból indulunk ki.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint steril, szintetikus, abszorbeálható sebészeti cikként sebészeti varrófonalakat állitunk elő, ahol a gllkolidot használjuk a poliészterek előállítása során domináns laktid komonomer ként. A technika mai állása szerint az abszorpció pohtos mechanizmusa és a polimer szerkezetek molekuláris szintű szerkezete még nem ismertes teljes bizonyossággal.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatositási módja trimetilén-karbonát és glikolid két szakaszban végzett polimerizációjára vonatkozik. Szintén érdekesek a trimetllenkarbonát, glikolid és trimetilén-karbonát felépítésű három szakaszos szerkezetek, amelyek a megadott komponenesek fokozatos, egymás utáni adagolásával készülnek. /Ilyen szerkezetek geometriájával kapcsolatban lásd: M Matsuo, S. Sagae és H. Asai: Polymer 10, 79 /1969/·/

Tz abszorbeálható sebészeti fonalak előállítása során a találmány szerinti eljárás szerint olyan poliésztereket használunk, amelyekben a glikolid egységek láncának egyik vagy mindkét végében egy trimetilén-karbonát szegmens monomer szegmensének kisebb mennyiségei épülnek be. A stabil szegmens vagy szegmensek viszonylag kis mennyiségben alkalmazhatók, igy valószínű, hogy a mikrofazis geometriája a glikolid mátrixban elhelyezkedő trimetilén-karbonát rudaknak fog megfelelni, vagy még előnyösebben a glikolid egységek mátrixában elhelyezkedő gömb-szerű trimetilén-karbonát egységekből fog állni.

A poliészterekből a sebészeti cikkeket például a fent idéaett irodalmi helyen ismertetett, ismert eljárásokkal állítjuk elő. Hasonlóan, a sebészeti oikkek felhasználása ls szokásos módon történik.

Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük, a

-2180198 korlátozás szándéka nélkül. Amennyiben másként nem említjük valamennyi mennyiséget sulyrész Illetve suly% egységekben a< juk meg.

1. példa

Üvegbottal, keverő motorhoz csatlakoztatott Teflon^ /Du Pont Company, Wlímlngton, Delaware, USA/ keverő lapáttal éa egy argon palackhoz kapcsolt gázbevezető csővel felszerelt 100 ml-es gömblombikba 7,0 g poll/trlmet11én-karbonát/-ot adunk, amelynek I.V. értéke 0,34. A poll-/trlmetilén-kaxbonát/-ot trlmet11én-karbonátnak 4,0 mg ón-diklorld-monohidrát /SnClg.^O/ és 250 ml lauril-alkohol jelenlétében végrehajtott pollmerizálásával állitjuk elő. Konverzió: 48 %. A lombikot 15 percen át argonnal öblítjük. Az argonáramot a következő polimerizácló folyamán is fenntartjuk. A lomblkot 190 °C-os olajfürdőre helyezzük. A lombik tartalmának hőmérséklete 15 perc alatt eléri a 180 °C + 2θ-οί. Ezután keverés közben hozzáadunk 3,5 g glikolidot, es az olajfürdő hőmérsékletét úgy állitjuk be, hogy a lombik tartalmának hőmérséklete 180 °C ± 2° legyen. Az elegyet 30 percen át folyamatosan keverjük, ügyelve, hogy a hőmérséklet a fenti tartományban maradjon. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét úgy emeljük, hogy 30 perc elteltével az edény tartalmának hőmérséklete 220 °G ± 2o legyen. Ezután keverés közben hozzáadunk 31,5 g gllkolldot, és az edény tartalmának hőmérsékletét 220 °0 + 2®-on tartjuk 1,5 órán át, állandó keverés közben. Ekkor eltávolítjuk az olajfürdőt, megállítjuk a keverést, és az edény tartalmát hagyjuk lehűlni közel szobahőmérsékletre, argon áramban. Ezután megállítjuk az argon bevezetését. Eltörjük az üveglombikot, és a polimert eltávolítjuk, majd Wlley malomban, 7»θ7 lyuk/cm méretű szitán átszitálva őröljük. A kapott polimer 5,0 g-ját feloldjuk 100 ml 60 °C-os HFAS-ben, és a polimert kicsapjuk úgy, hogy az oldatba keverés közben 1000 ml metanolt csepegtetünk. A polimert kiszűrjük, majd Soxhlet készülékben két napon át extraháljuk. A polimert vákuumszáritóban, 50 °0-on, 0.1 Hgmm nyomáson egy énszakán át szárítjuk. A polimer kitermelése 86 %. A HFAS-ben mert I.V. 0,64. NI.IR mérések szerint a polimer lánc 16,4 mól % trlmetllén-karbonátból származó egységet tartalmaz. Ez 14,7 suly% trlmetilén-karbonát egységnek felel meg. A differenciális termikus analízis /ETA/ méréssel, az endoterm csúcsból meghatározott olvadáspont 218^DC.

2. példa

Nitrogén áramban 153 °0-ra előmelegített reaktorba állandó keverés mellett 30 g trimetllén-karbonátot, 3,3 mg ón/II/ klórid-dihidráüot és 0,133 g laurilalkoholt adunk. A hőmérsékletet 30 perc alatt 180 °0-ra melegítjük. További 30 perces keverés után ugyanezen a hőmérsékleten, 2*5 g-os mintát veszünk, és 17 g gllkolldot adunk az elegyhez. A hőmérsékletet 30 perc alatt 223 °C-ra emeljük. Miután az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 45 percen át, a glikolid újabb. 153 g-nyi adagját adjuk az elegyhez. A keverést ezen a hőmérsékleten folytatjuk egy órán át, araikor a polimert elkülönítjük. A polimert lehűtjük és olyan finomra őrüljük, hogy átengedhető legyen egy 3,93 lyuk/cm méretű szitán, majd 48 órán át 140 oC-on, 0,25 Hgmm nyomáson szárítjuk.

A 180 °C-on elkülönített 2,5 g-os poli/trÍmetllén-karhónát/ mintát feloldjuk metilén-kloridban. Az oldatot metanolba

-3180198 csepegtetjük és a kicsapódott polimert összegyűjtjük és 24 órán át 40 °C-on, 0,25 Hgmrn nyomáson szárítjuk. A kapott polimer belső viszkozitása 30 ^öC-on, 0,5 %-os oldatban 1,32 H.F.A.S.

A végső kopolimer belső viszkozitása 0,öl. A kopollmerben a tlmet11én-karbonát egységek koncentrációja NMR analízissel meghatározva 17 mól%, ami 15 soly%-nak felel meg. Differenciális letapogató /scannlng/ kalorimetriás méréssel az üveg átmeneti hőmérsékletét 32 °C-nak találtuk, mig az olvadás endoterm csúcsa 216 °0-nál mutatkozott.

3. példa

A 2. példa szerinti kopolimert 230 °C-on extrudáljuk, 22,68 dkg/óra sebességgel átengedve egy 30 ml térfogatú kapillárison, amelynek a hossza négyszerese az átmérőnek. Az extrudátumot átvezetjük egy vízfürdőn szobahőmérsékleten, és 60,96 m/perc sebességgel feltekercseljük egy orsóra.

A kapott extrudátumot azután átvezetjük egy 40 °0-oa hőmérsékletű levegő kamrán 3»O5 m/pero sebességgel és 5*2 húzási aránnyal, amikor egy szálas termeket kapunk. A kapott termék fizikai jellemzői a következők:

Egyenesirányu húzási szilárdság: 6802 kg/cm’, Egyenesirányu szakadási nyúlás: 35 %» Csomó húzási szilárdság: 5502 kg/om²,

Modulus: 91000 kg/om²

Átmérő: 0,096 mm.

4. példa

A 3. példa szerinti termék mintáit szubkután utón patkányokba ültettük. 21 nap elteltével a mintákat eltávolitottuk és hosszirányú húzási szilárdságukat megmértük Instron Universal Machine Model 1125 /Instrom Corp., Canton. MA., USA/ berendezésben. A minták átlagban eredeti egyenesirányu húzási szilárdságuk 45 %-át őriztek meg.

5. példa g trimetllén-karbonátot, 4 mg ón/II/klorid-dihidrátot és 0,199 g lauril-alkoholt 140 °C-ra előfütött reaktorba adagolunk, állandó keverés mellett. A reakcióelegyet két órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, nitrogén atmoszférában, majd az edényt leszivatjuk 50 Hgmrn nyomásig és ezt a nyomást tartjuk fenn a következő 30 percen keresztül. A vákuumot felengedjük nitrogénnel és nitrogén áramban 140 °0-ra előmelegített edénybe 180 g glikolldot adunk. A reaktort ezután 30 perc alatt 220 °0-ra melegítjük. A hőmérsékletet további 45 percen át 220 - 222 °C-on tartjuk, majd a polimert eltávolítjuk az edényből. A polimert lehűtjük, kis darabokra aprítjuk és 24 órán át 130 °0-on, 1 Hgmrn nyomáson szárítjuk.

A polimer belső viszkozitása 30 °C-ón. 0.5 %-os hexafluoraceton-szeszkvihidrátban /HFAS/ mérve 0,86. A trimetllén-karbonát egységek koncentrációja a kopollmerben NMR módszerrel meghatározva 9 mól %-nak adódik. Ez az érték 8 suly% trimetilén-karbonát egységnek felel meg. Differenciális letapogató kalo— rlmetriát használva az üveg átmeneti hőmérséklet 3? ^öC-nak adódik, az olvadás 196 és 225 °C között következik be és az olva-> dás endoterm osuosa 221 °0-nál jelentkezik. A képződéshő Hf « 17,6 cal/g. A polimer egy 130 g súlyú adagját három napig tovább kezeljük 180 °C-on, 0,2 Hgmrn nyomáson, nitrogén áramban,

-4180198

56,63 Üt/óra áramlási sebesség mellett. A végtermék súlya 120 g, belső viszkozitása 0,96 és a benne levő trimetilén-karbonát egységek mennyisége 8,3 mól%, ami ?,4 suly%-nak felel meg.

6. példa

Az 5· példában kapott kopolimert 230 °C hőmérsékleten 60 ml-es kapillárison át extrudáljjuk, ahol a kapilláris hosszának és átmérőjének egymáshoz viszonyított arány 4:1. Az extrudátumot átengedjük egy szobahőmérsékletű vízfürdőn és 15,24 m/perc sebességgel feltekercseljük egy orsóra. A kapott extrudátumot nyolcszor áthúzzuk egy 5θ °θ hőmérsékletű légkamrán. A húzott szál fizikai tulajdonságai a következők:

Egyenes irányú huzási szilárdság: 5»13 kp/cm²Modulus: 91,78 kp/cin²

Átmérő: 0,164 mm.

7. példa

172 °C-ra előmelegített reaktorba nitrogénáramban, keverés közben 98,0 g trimetilén-karbonátot, 1,9 mg ón-diklorid-dihtdrátot és 74,8 mg, lauril-alkoholt adunk. A hőmérsékletet egy óra alatt 186 θθ-ra melegítjük. Egy 3»6 g-os mintát elkülönítünk, és 14,0 g glikolldot adunk hozza. A hőmérsékletet 10 perc alatt 200 °C^ra emeljük. További 90,0 g glikolidot adunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet 25 perc alatt 221 °C-ra emeljük, majd eltávolítjuk a polimert. Ezután a polimert lehűtjük, olyan finomra őröljük, hogy átessen egy 7>θ7 lyuk/cm lyukméretü szitán, majd 48 órán at, 1 Hgmm alatti nyomáson 130 °C—on számítjuk.

186 °C-on 3«6 g-os mintát veszünk, amelynek I.V. értéke 2,21 /30 °C-on, 0,5 %-os GH₂C1₂ oldatban/.

A végső kopolimer termék I.V. értéke HFAS-ben 0,94. NMR analízis alapján a kopolimerben a trimetilén-karbonát egységek koncentrációja 48,5 mól %, azaz 45,3 suly%. Differenciális scanning kalorimetriás mérés szerint az üveg átalakulási hőmérséklet -5 °C és 3⁴ °C, mig az endoterm csúcs alapján megbatározott olvadáspont 216 ^ö0.

8. példa

125,0 g trimetilén-karbonátot 1,9 mg ón-diklorid-dlhidrátot és 74,8 mg lauril-alkoholt keverés közben 15^5 °C-ra előmelegített reaktorba töltünk, nitrogénáramban. A hőmérsékletet 75 perc alatt 153 °C-ra emeljük. A hőmérsékletet 75 perc alatt 192 °C-ra emeljük, majd kiveszünk egy 2,6 g-os mintát, és hozzáadunk 10,0 g glikolidot. A hőmérsékletet 10 perc alatt 198 °C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk további 85,0 β glikolidot. Ezt követően az anyagot 10 perc alatt felmelegítjük 220 °C-ra, és a polimert kiöntjük. A polimert lehűtjük, majd olyan finomra őröljük, hogy átessen egy 7*87 lyuk/ cm finomságú szitán. Ezután 48 órán át, 1 Hgmm-nél kisebb nyomáson, 130 °C-on szárítjuk.

Kiveszünk egy 2,6 g-os mintát, amelynek I.V. értéke 1,28/ 30 °C-on, 0,5 %-os CH₂C1₂ oldatban/.

A végső kopolimer I.V. értéke 1,07, HFAS.-ben NMR mérések szerint a trimetilén-karbonát egységek mennyisége a végső kopolimerben 57,4 mól %, azaz 54,2 suly%. Differenciális scanning kalorimetriás mérés szerint az üveg átalakulás hőmérséklete 2 °C és 29 °C, és az endoterm csúcsból meghatározott olvadáspont 212 ®C.

-5180198

9. példa

A 2. példa szerinti kopolimert lényegében a 6. példában ismertetett módon extrudáljuk. A kapott húzott szál fizikai tulajdonságai a következők:

Egyenes irányú húz ás i szilárdság: 1820 kg/cm²Egyenes irányú szakadási nyúlás: 16 % Csomó húzási szilárdság: 980 kg/cm²Modulus: 33530 kg/cm²

Átmérő: 0,286 mm

10. példa

A 7. példa szerinti kopolimert lényegében a 6. példában Ismertetett módon extrudáljuk. A kapott húzott szál fizikai tulajdonságai a következek:

Egyenes irányú húzási szilárdság: 1820 kg/om²Egyenes irányú szakadási nyúlás: 50 % Csomó húzási szilárdság: 14210 kg/om²Átmérő: 0,265 mm

11. példa

A 9· példa szerinti anyagból készült szálakat szubkután utón patkányokba implantáltuk. 42 nap múlva eltávolitottuk a mintákat, és a 4. példában Ismertetett módon megmértük hosszirányú húzási szilárdságukat. A minták átlagosan eredeti egyenesirányú húzási szilárdságuk 3θ %-át megtartották.

12. példa

A 10. példa szerinti anyagból készült szálakat szubkután utón patkányokba ültettük, 42 nap elteltével eltávolitottuk a beültetett mintákat, és a 4. példában Ismertetett módon meghatároztuk egyenesirányu húzási szilárdságukat. A minták átlagosan eredeti egyenesirányu húzás! szilárdságuk 35 %-át megtartották.

13. példa

Összehasonlító vizsgálatok

Pollgllkolsav /PGA/ és trinetilén-karbonát /TMC/ szegmenseket 80:20 súlyarányban tartalmazó, találmány szerinti tömb kopolimerbői és PGA homopolimerből steril sebészeti varrófonalat készítünk, majd a fonalat szubkután utón patkányokba implantáljuk. A varrófonal átmérője 0,07-0.099 mm. A kiértékelést 21 illetve 60 nappal a beültetés után végezzük. 21 nap után mindkét fonaltipus változatlan, üveges polimernek mutatkozott, és minimális szövetreakoió lépett fel. 60 nap után a PGA 50-100 %bán abszorbeálódott. míg ezidő alatt a PGA/TMO kopolimer osak 0-25 %-ban. A vizsgálati eredményeket a következő táblázat tartalmazza:

-6180198

xí P< o

Φ Ό

U) φ a m aS n <o d σ’ os r-4 Λ P< τ4 «Η fl •Η © xi w PíCö Or-4 OT r-4 CÜ O PQO

o H o 2d cd Φ

H -P

Φ !> :O

N

C/2

OO cd

S -P w r-4 01 Φ P< cd -ω mo eh

O r—4

P|r—4 Φ

o

OO <n ¢0

S cd

P r—I Φ -M MM

H

MM

SO

Φ EH öE

01 01	cn
© ©	Φ	'H
bű bO	bO
© ©	©	O
	>	a
:P :P	sd	<3

+ r-4 O r-4

OJVO CXJ

Φ bO ©

ΦΉ bOM © O

Φ <H bO H Φ o

+ rlO CMO + r-4 O CUU) + r4O + r-4 O OJ M3

O

OOJO OJO-P co

MM r—4 ©

C0 N

Phn o

SS

A vizsgálat kevéssel 60 napon túl /61—15 nappal a beültetés után/ történt Szálasán kapcsolódó szövet /fibrous connective tissue/.

Claims

Szabadalmi Igénypontok

1. Eljárás steril sebészeti cikkek előnyösen szálak, előállitására glikolidból és trimetilén-karbonátból felépülő kopolimerből, azzal jellemezve, hogy a glikolid és a trlmetllénkarbonát 180-220 °C-on, legalább két, egymást követő szakaszban a komonomerek egymás utáni adagolásával végrehajtott polimer iz álás ával olyan kopolimer szerkezetet állítunk elő, amelynél a polimerizáció egyes szakaszaiban az /1/ és /11/ képletű egységek aránya eltérő, de a /11/ képletű egységek mennyisége legfeljebb 55 auly%, és a kapott kopolimert ismert módon steril, abszorbeálható sebészeti cikké előnyösen szállá, alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kopolimerbe legfeljebb 55 suly% /11/ képletű egységet építünk be.
5· Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kopolimerbe 10 - 20 suly% /11/ képletű egységet építünk be.