DE2812664A1

DE2812664A1 - Verwendung von dilignolen und dilignolaehnlichen verbindungen als wirkstoffe von lebertherapeutica

Info

Publication number: DE2812664A1
Application number: DE19782812664
Authority: DE
Inventors: Herfried Prof Dipl Ing Griengl; Gabriele Dipl Ing Raithofer
Original assignee: PLC PHARMA LICENCES
Current assignee: PLC PHARMA LICENCES
Priority date: 1978-03-22
Filing date: 1978-03-22
Publication date: 1979-09-27
Also published as: EP0004522A3; PL214270A1; AU4519079A; CS223875B2; EP0004522A2; EP0004522B1; SU973023A3; HU182913B; ZA791137B; IL56901A; FI790945A; IL56901A0; CA1144557A; AU526814B2; IE790920L; ES478795A1; DD143611A5; IE48904B1; NZ189899A; DK115379A

Description

2338

"GEBRO" G. Broschek KG GhemisctLe-pharmazeutisclie Fabrik Fieberbrunn (Österreich)

Verwendung von Dilignolfin und dilignolähnlichen Verbindungen als Wirkstoffe von Lebertherapeutica

909839/0-44«

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Dilignolen und diesen chemisch verwandten Substanzen, im folgenden dilignolähnliche Verbindungen genannt, als Wirkstoffe von Therapeutika für Lebererkrankungen.

Die Erfindung betrifft ferner bestimmte neue Verbindungen, die zur Behandlung von Lebererkrankungen geeignet sind.

Als Lignole werden nach K. Freudenberg (Brennstoff-Chemie 44, _328/19637; Adv. Ghem. Ser. ^, 1 ^966? ) oligomere Zwischenprodukte der Ligninbildung bezeichnet, die bei der in vivo oder in vitro Dehydrierung von p-Cumaralkohol, Goniferylalkohol oder Sinapinalkohol, die spezielle Verbindungen aus der Klasse der Styrolderivate der allgemeinen Formel

Ar - CH = CH - R¹ . (Ό

darstellen (R= CH^OH; Ar = ^--Hydroxyphenyl: p-5)umaralkohol, Ar = 4~Hydroxy-3-niethoxyphenyl: Coniferylalkohol, Ar = 4~Hydroxy-3i5-dimethoxyphenyl: Sinapinalkohol), entstehen.

Unter dem Ausdruck "Dilignole und dilignolähnliche Verbindungen" sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung alle Jene chemischen Substanzen verstanden, die aus Styrolderivaten der allgemeinen Formel (J), worin

pa.raständxge

Ar für einen aromatischen Ring steht, der ein«/ Hydroxylgruppe . .

als Substituenten trägt und als weitere Substituenten ein oder zwei Methoxygruppen

und/oder

ein oder zwei Methylgruppen aufweisen kann, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, und R eine gegebenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Methyl- oder Äthylgruppe, eine '.'

Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe sein kann,
durch oxydative oder säurekatalysierte Dimerisierung er-

.- 9 S09839/0U!

2812614

halten werden und im allgemeinen die nachstehenden allgemeinen Formeln (2) bis (5) besitzen bzw. durch einfache chemische Transformationen aus den ursprünglichen Dimerisierungsprodukten von Styrolderivaten der allgemeinen Formel (1) in die Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) bis (7) übergeführt werden können.

In den Dilignolen bzw. dilignolähnlichen Verbindungen der allgemeinen Formel

(2)

(3)

besitzt daher' ·

R die gleiche Bedeutung wie in Verbindungen der* allgemeinen Formel (1);

R , R , R und "B? können unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine " Methoxygruppe, , .* ' ·· - eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder eine Arylmethylgruppe sein, wobei diese Alkyl- bzw. Arylmethylgruppe als Substutuenten eine gegebenenfalls mit Niedrigalkylgruppen verätherte Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Niedrigalkyl- oder Hydroxy-,Halogen-Sul-fo-, Carboxy- oder Mono- oder Diniedrigalkylaminoniedrigalkylgruppen substituierte Aminogruppe besitzen

-- 1o -

909839/044

ORiQJNAL INSPECTED

kann, wobei der Arylring als Substituenten auch Halogen oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe tragen kann,

4-R und R allein können für Wasserstoff, eine Carboxyl- oder Succinoylgruppe stehen;

R kann für Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweig- * te Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, eine CycIoalkylgruppe mit fünf oder sechs Ringkohlen- · stoffatomen, wobei alle Kohlenstoffatome der Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppe außer dem zum Äthersauerstoff benachbarten je eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Niedrigalkylgruppen oder Hydroxyniedrigalkylgruppen substituierte Aminogruppe tragen können;

für eine 2-Sulfoäthyl-; 2-Hydroxyäthyl- oder 2,3-Dihydroxy-n-propylgruppe, wobei die Hydroxygruppen auch als Monoschwefelsäure- oder Monophosphorsaureester vorliegen können;
für eine Acetyl-, Succinoyl-, Hydrogensulfat- oder

eine Dihydrogenphosphat-Gxuppierung stehen; η
R' kann für eine Carboxylgruppe, für eine Propylgruppe, oder für die Partialstruktur -CH = CH - R stehen, • ' worin R die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzt. Im Zusammenhang mit der Erklärung von Symbolen und Substituenten bedeutet hier und im folgenden Alkyl· z.B. Propyl oder Butyl, vor allem aber Äthyl und insbesondere Methyl. Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom. Aryl in erster Linie Phenyl.

In gleicher Weise besitzen in den dilignolähnlichen Verbindungen der allgemeinen Formel

39/0Ut

/IS

(5)

β¹, R

R^, r\

und R⁶ die gleiche Bedeutung wie in

den Verbindungen der allgemeinen Formel (2) und

ο 6 " '

R die gleiche Bedeutung wie R in den Verbindungen der

allgemeinen Formel (2).

In den Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen der allgemeinen Formel

(6)

besitzen

R₁ R^, R, R^, R⁶ und R die gleiche Bedeutung wie in

R^, R, R^ R⁶ und R

Verbindungen der allgemeinen Formel (4) und R^ und R stehen für zwei Wasserstoffatome oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom.

Unter dem Ausdruck "dilignolähniiche Verbindungen" sollen in vorliegendem Zusammenhang auch jene neuen Verbindungen verstanden sein, die durch Verknüpfung von zwei Molekülen der allgemeinen Formel (2) mittels einer Methylengruppe entstehen und denen die allgemeine Formel

009839/0

(7)

zukommt, worin alle Symbole die gleiche Bedeutung wie in den "Verbindungen der allgemeinen Formel (2) haben.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Styrolderivate der allgemeinen Formel (1) sind entweder handelsüblich oder durch einfache chemische Synthesen aus handelsüblichen Stoffen zugänglich.

Ist R eine Methylgruppe, so kann die Synthese durch Claisen-Umlagerung des entsprechenden phenolischen O-Allyläthers und Doppelbindungsisomerisierung mittels KOH oder Kalium-tertiär-Butylat in tert. Butanol oder Dimethylsulfoxid oder durch C-Alkylierung des entsprechenden Phenols ArH mittels Allylbromid in wäßrig-alkalischem Medium oder unter Verwendung von fluorierten Alkoholen als Lösungsmittel mit nachfolgender Doppelbindungsisomerisierung erfolgen.

Ist R eine Äthylgruppe, so erfolgt die Synthese am besten durch Grignard-Reaktion des entsprechend substituierten Arylaldehyds ArCHO mit n-Propylmagnesxumbromid und nachfolgender säurekatalysierter Dehydratisierung des primär gebildeten 1-Aryl-1-butanols. . .

Ist R eine Carboxylgruppe, so erfolgt die Synthese in einfacher Weise durch Umsetzung des entsprechend substituierten-Arylaldehyds ArCHO mit Malonsäure in Gegenwart von Pyridin als Lösungsmittel und Piperidin als Katalysator bei Temperaturen zwischen 20⁰C und 80⁰C, wobei als Reaktionsdauer einige Stunden bis Tage notwendig sind. Die auf diese Weise erhaltenen Carbonsäuren können entweder direkt in die entsprechenden Ester (R Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl) übergeführt werden, oder diese Ester werden aus den Arylaldehyden-ArCHO durch Umsetzung mit Malonsäuremonomethyloder-monoäthylester unter den oben genannten Reaktionsbedingungen erhalten.

Die oxidative Dimerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erfolgt nach bekannten Methoden, wie dies beispielsweise zusammenfassend von H. Musso in dem Buch "Oxidative Coupling of Phenols", herausgegeben von V/.I.Taylor und A.R.Battersby, New York, 1967, auf den Seiten 1 bis 94, oder von K.V.Sarkanen und A.P.A. Wallis im Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, im Jahre 1973 auf den Seiten 1869 bis 1878 beschrieben ist.

Die oxidative Dimerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird vorzugsweise in verdünnter Lösung in den Lösungsmitteln Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder Aoebon, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, oder in Pufferlösungen, deren pH-Wert zwischen 4.0 und 8.0 liegt, durchgeführt. Als Oxidationsmittel kommen vor allem Eisen (Ill)-chlorid, Kaliumhexacyanoferrat (III), Braunstein, Silberoxid, Natriumnitrit, anodische Oxidation oder Wasserstoffperoxid bzw. Sauerstoff in Gegenwart von Enzymen wie Peroxidase oder Laccase in Frage. Die Reaktionstemperatur wird günstigerweise zwischen O⁰C und 25°C gewählt, die Reaktionsdauer liegt in der Regel zwischen 5 und 70 Stunden. Die Aufarbeitung erfolgt durch Abfiltrieren der aus dem Reaktionsansatz ausgefallenen Produkte, gegebenenfalls nach vorherigem Entfernen der organischen Lösungsmittel im Vakuum. Sie führt zu Verbindungen der. allgemeinen Formel (2), (3), C5) und (6), die meist im Gemisch auftreten, dessen Zusammensetzung von der Art der Reaktionsführung und den Substituenten in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (1) abhängt. Die Reindarstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (2), (3)» (5) und (6)· erfolgt durch Kristallisation, Verteilungsverfahren oder Chromatographie.

Die säurekatalysierte Dimerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt in der Regel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (4), wie dies beispielsweise von EePuxeddu in der Qazzetta Chimica Italiana im Jahr 1909 auf den Seiten 131 bis 137 beschrieben ist.

- 14 - ·

ORlGmAL INSPECTED 9Q9839/0US

, Als lösungsmittel für die säurekatalysierte Dimerisierung kommen vor allem Alkohole wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, oder Äther, vorzugsweiser Diäthy.läther, in Frage, als sauren Katalysator Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure 'oder Phosphorsäure, oder organischer Säuren wie¹ Ameisensäure·', Essigsäure, Trifluoressigsäurer, p-Toluolsulfonsäurer, Äthansulfonsäure oder Methansulfonsäure. Die Reaktions-

temperaturen liegen zwischen O⁰C und 100⁰C, diff Dauer der Umsetzung zwischen 1 h und 24 h. Zur Aufarbeitung wird in der Regel neutralisiert oder.bei Einsatz flüchtiger Katalysatorsäuren diese im Vakuum entfernt, mit Wasser 'vverdünnt und ge-gebenenfalls im Vakuum eingeengt. Die Reindarsterllung der Verbindungen erfolgt durch Kristallisation, gegebenenfalls unter Vorschaltung einer chromatographischen Refinigungsoperation.

Verbindungen der allgemeinen Formel (6) entstehen l dann bei der oxidativen Dimerisierung von Styrolderivaten der allgemeinen Formel (1), wenn R eine' Carboxylgruppe ist, was zu Verbindungen der allgemeinen Formel (6) führt, in

Q -IQ

denen R und R für je ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom steht, oder wenn R eine Hydroxymethy!gruppe bedeutet, was , zu Verbindungen der allgemeinen Formel (6) führt', in denen

Q IQ

R^ und R. für je zwei Wasserstoffatome stehen.

Die auf die-ser Weise erhaltenen Dimerisierungsprodukteder Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach an sich bekannten Methoden chemischen Weitertransformationen unterworfen werden, was zu weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (2) bis (6) führt, die für den Verwendungszweck als Wirkstoffe von lebertherapeutika besonders günstige pharmakologischer und galenische Eigenschaften zeigen.

Dazu zählt beispielsweiser Verätherung der phenolischen Hydroxylgruppen mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten. Man arbeitet dabei nach an sich üblichen Methoden, wie sie" u.a. von H. Meerwein in den "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), 4.Aufl., herausgegeben von E. Müller, Stuttgart, 1965» im Band 6 /3 auf den Seiten 54 bis 67 beschrieben sind. Als Alkylierungsmittel kommen vorzugsweiser Alkylchloride oder

909839/0440

' Alkylbromide mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen in Frage¹, die entweder unsubstituiert sind, oder an jedem Kohlenstoffatom außer dem "bereits mit Halogen substituierten eine Hydroxygruppe oder eine Diniedrigalkylamingruppe tragen können, insbesondere beispielsweise· Äthylenchlorhydrin, 3-ChlorpropandioI-(1,2), 2-Dimthylarainoäthylchlorid-hydrochlorid und 2-Diäthylaminäthylchlorid-hydrochlorid. Die Umsetzung wird in wäßrigem oder alkoholischem Medium durchgeführt. Weitere mögliche Lösungsmittel sind Aceton, 2-Butanon, Cyclopentanon, -1,4-Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol. Die· Reaktionen finden in Gegenwart eines Überschusses Base statt, wozu sich insbesondere, je nach Lösungsmittel, die Hydroxide, Alkoholate oder Carbonate von Lithium,Natrium oder Kalium, aber auch stärkere. Basen wie Natriumhydrid eignen. Die Reaktionen können bei Raumtemperatur, aber auch bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Verätherung der phenolischen Hydroxylgruppen in den Dimerisierungsprodukten der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ist durch Umsetzung mit Epoxiden in alkalischem Medium gegeben, wozu allgemein übliche Methoden Anwendung finden können, wie sie zum Beispiel von H. Meerwein in den "Methoden, "der Organischen Chemie" (Houben-7/eyl), 4.Aufl., herausgegeben von'E. Müller,· Stuttgarter 1965, im Band 6/3' auf den Seiten 79 bis 81 beschrieben sind. Als· epoxidische Reaktionspartner .sind bevorzugt Äthylenoxid, Propylenoxid, Epichlorhydrin oder 2,3-Epoxi-1-propanol zu

■ nennen.

Des weiteren kommt dafür eine Veresterung der phenolischen und alkoholischen Hydroxylgruppen in den Dimerisierungsprodukten von Styrolderivaten der allgemeinen Formel (1) bzw. den daraus

' durch chemische Weitertransformation erhaltenen Verbindungen in Frage, erzielbar auf an und für sich übliche Art durch Umsetzung mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, wie dies beispielsweise von H.Henecka in den "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), 4.Aufl., herausgegeben von E.Müller,. Stuttgart, 1952, im Band 8 auf den Seiten 543 bis 549

- 16- --■■
909839/044· ⁰^jOlHAL inspected

beschrieben ist. Zur Darstellung der sauren Bernsteinsäureester bewährt sich insbesondere die Veresterung durch Zusammenschmelzen der zu veiresternden Verbindung mit Bernsteinsäureanhydrid.

Dier Darstellung der sauren Schwefelsäureester bzw. deren Salze erfolgt am günstigsten mittels der Addukte^ von Schwefeltrioxid an tertiäre Basen wi& Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin in einem Überschuß einer dieser Basen als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen O⁰G und 80⁰C mit "

anschließendem Eintragen in wäßriger Lösungen bzw. Suspensionen von Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Bariumhydroxid und Einengen im Vakuum·.

Zur Gewinnung der sauren Phosphorsäureester bzw. deren · Salze" setzt man dier entsprechenden Hydroxy!verbindungen mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart tertiärer Amine, vorzugsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Triäthylamin in Lösungsmitteln wie Äther, Chloroform, Benzol oder Toluol, oder mit einem Überschuß des Amins als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -20⁰C und 80⁰C um und entfernt sorgfältig alles Flüchtige im Vakuum. Zur Überführung in die entsprechenden Salze-· versetzt man die auf dieser Weise gebildeten Phosphorsäureesterdichloride mit einer wäßrigen Lösung oder Suspension der Hydroxide oder Carbonate der Alkalien oder Erdalkalien, bis. ein pH-Wert von 8.5 erreicht wird und engt hierauf entweder im Vakuum ein oder fällt durch Zugabe" von Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder Aceton. .

Eine weitere Gruppe chemischer Weitertransformationen · an* den Dimerisierungsprodukten der Verbindungen der allge-' meinen Formel (1) umfaßt elektrophile Substitutionen an den aromatischen Ringen, wobei nach an sich bekannten Verfahren neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften erhalten werden· ■ ■ . ■

909839/044$

Beispielsweise seien in diesem Zusammenhang Halogenierung unter milden Bedingungen, Hydroxymethylierung mit Formaldehyd in alkalischem Medium, Aminomethylierung mit aliphatischen Aldehyden oder gegebenenfalls kernsubstituierten Benzaldehyden und primären oder sekundären Aminen bzw. Aminosäure^ Aminoalkansulfonsäuren, Aminoalkoholen oder Diaminen, oder Carboxylierung mittels einer Kolbe-Schmitt-Synthese genannt. Der neue Substituent wird bei diesen Verfahren in den Dxmerxsierungsprodukten der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) vorzugsweise orthoständig zu einer bereits vorhandenen Hydroxylgruppe eingeführt, sofern diese Kernposition unbesetzt ist.

Die experimentelle Durchführung der Halogenierung, wobei als Halogen Chlor oder Brom in Frage kommt, erfolgt unter Verwendung von elementarem Halogen in Chloroform, Methylenchlorid oder Eisessig bei Temperaturen zwischen O⁰C und 15°C und Reinigung der Produkte durch Kristallisation.

Die Hydroxymethylierung wird am günstigsten mit wäßriger oder wäßrig-äthanolischer (50/50) Natronlauge oder Kalilauge als Lösungsmittel (Laugenkonzentration 1N bis 6N) und einem zwei bis zehnfachen Überschuß wäßriger 35 proz. Formalinlösung bei Temperaturen zwischen 5°C und 80⁰C durchgeführt, wobei die Reaktionsdauer zwischen 5 und 24- h beträgt und die Aufarbeitung auf übliche Art durch Ansäuern, Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und Umkristallisation erfolgt.

Die Durchführung der Aminomethylierung erfolgt auf an sich übliche Art durch Erwärmen der Dimerisierungsprodukte der Styrolderivate der allgemeinen Formel (1) mit der äquimolaren bis dreifachen Menge Amin und Aldehyd in Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol bei Temperaturen zwischen 40⁰C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, wobei die Umsetzungsdauer zwischen 2 und 72 h beträgt. Aus dem Reaktionsansatz ausgefallene· Produkte werden abfiltaert, ansonsten . engt man im Vakuum zur Trockene ein. Die Reindarstellung erfolgt durch. Kristallisation, gegebenenfalls über das Hydrochlorid.

909839/0441

2Lö

Dier Carboxylie-rungsreaktion erfolgt durch ErM.¥zk2 6 6 4 eines Gemisches gleicher Teile wasserfreien Kaliumcarbonats und -i.der entsprechenden pheno'iischen Verbindung unter einem· Kohlendioxiddruck zwischen 40 und 150 bar, Temperaturen zwischen 100⁰G und 160⁰C und Reaktionszeiten zwischen 2. und 10 h und üblicher Aufarbeitung.

Weitere Möglichkeiten der Weitertransformation ergeben

sich beispielsweise für Verbindungen der allgemeinen Formel (2),

7 1

wenn R für die· Partiaistruktur -CH=CH-R steht, durch katalytische Hydrierung zu -CHg-CHp-R oder durch Oxidation, beispielsweise: mit Kaliumpermanganat, zu einer Carboxylgruppe.

Zum Gelingen dieser Oxidationsreaktion ist es notwendig, vorher im Substrat allfällig vorhandene freie phenolischer Hydroxylgruppen in die entsprechenden Methyläther überzuführen, beispielsweise mit Dimethylsulfat in wäßrig/alkoholischer Lösung. Die' Oxidation selbst wird am besten in Aceton durch portionsweise Zugabe von Kaliumpermanganat durchgeführt, wie dies beispielsweise von H. Erdtman in liebigs Annalen der Chemie im Band 503" (1935) auf den'Seiten 283 bia. '294 beschrieben ist.

Die- chemische Darstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (7) erfolgt durch Selbstkondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel (2), wobei R Wasserstoff ■und R eine zur OR -Gruppe orthoständige Hydroxymethylgruppe sein muß, in alkalischem Medium bei erhöhter Temperatur, wobei sich di'er Verwendung von wäßriger Natronlauge' oder Kalilauge im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10$, eine Reaktionstemperatur zwischen 50⁰C und 100 C und eine Reaktionsdauer zwischen 12 und 72 h als.-, günstig erwiesen hat. Die Aufarbeitung erfolgt auf an sich übliche Art durch Ansäuern, Aufnehmen der Produkte·' in einem: organischen Lösungsmittel und Kristallisation, gegebenenfalls unter Zwischenschaltung eines chromatographischen Reinigungsschritts.

Für die therapeutische Verwendung bei Lebererkrankungen können die Dilignole oder, dilignolähnlichen Verbindungen, sofern sie entsprechende saure oder basische Gruppen besitzen, auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Als Salze von Verbindungen mit sauren Gruppen kommen ■ vorzugsweise Salze -der Alkalimetalle, insbesondere von Lithium, Natrium oder Kalium, oder der Erdalkalimetalle, insbesondere von Calcium oder Magnesium, sowie die Salze mit physiologisch verträglichen Aminen wie N-Methylghcamin, Glucosamin, Dimethylaininoäthanol, Diäthylaminoäthanol,

90 9 8 a§/ 0* k 8 _r_ .

-~ ^⁹ - ^-,..QiWAL MSPBJTED

Diäthanolamin, lthanolamin, Hydroxyäthylpiperazin, Athyleriamin oder Cholin, oder mit basischen Aminosäuren wie Arginin, Ornithin, Lysin, Carnithin oder Betain in Frage.

Verbindungen mit basischen Gruppen können insbesondere in Form von Salzen mit. anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit physiologisch verträglichen organischen Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulf on-, Ithylensulfon-, Ascorbin-, Lipon-, Asparagin-, oC-Ketoglutar-, Glutamin-, Zucker-, Glucon-, Schleimoder Thiazolidincarbonsäure eingesetzt werden.

Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der Dilignole und dilignolähnlichen Verbindungen, deren Verwendung als Wirkstoff von Therapeutika für Lebererkrankungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, können in pharmakologischen Untersuchungen nachgewiesen werden.

Standard-Prüfverfahren auf pharmakologische Wirkung bei experimenteller Leberschädigung sind der Hexobarbital-Schlaftest, der Galactosamintest und der cC-Amanitintest. Sie sind u.a. beschrieben in der Arbeit von G. Vogel et al., erschienen in Arzneimittelforschung, Band 2J> (1975) j auf den Seiten 82 bis 89 und 179 bis 188.

Im Hexobarbital-Schlaftest wurde die Wirkung der dilignolähnlichen Verbindung trans-2, 3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") mit derjenigen des bekannten Lebertherapeutikums Silymarin verglichen. Dazu erhielten Ratten in Gruppen zu je 15 Tieren 100mg/kg der zu testenden Verbindung in Carboxymethylcellulose intraperitoneal und 90 min später 0.3 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff in Olivenöl mittels Schlundsonde. Ψ8 h später wurden die Ratten durch intraperitoneale Verabreichung von 70 mg/kg Hexobarbital narkotisiert und es wurde die Schlaufdauer bestimmt:

- 2o Ö09839/0A48

mm

Tetrachlorkohlenstoff ohne Testverbindung 128

Kontrolle (nur Hexobarbital) 83 trans-2,3-Dihydro-2-(4~ hydroxy-3-methoxyphenyl-7-niethoxy-3-methyl-5-(E)-propenyl-

benzofurän ("Dehydrodiisoeugenol") 97

Silymarin 115

Die Wirkung von trans-2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl-7-niethoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("dehydrodiisoeugeol") ist hochsignifikant (p< 0.01), jene der V_ergleichsverbindung Silymarin statistisch nicht signifikant .

In einer anderen Versuchsreihe erhielten Batten 50 mg/kg 3,6-Bis(4~hydroxy-3-methoxyphenyl)tetrahydro-1H,3H-furo [3,4~c] -furan-1,4~dion ("Dehydrodiferulasäure") und 0.75 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff. Durchführung des Schlaftests nach 4-8 h wie oben angeführt ergab für die Tetrachlorkohlenstoffgruppe eine mittlere Schlafdauer von 52 min, für die mit Dehydrodiferulasäure vorbehandelte Gruppe eine solche von 27,5 min, während die Kontrollgruppe, die nur Hexobarbital erhielt, eine mittlere Schlafdauer von 27,4· min zeigte. Dehydrodiferulasäure bewirkt daher auf Grund dieser Ergebnisse d.nen vollkommenen Schutz vor der leberschädigenden Wirkung von Tetrachlorkohlenstoff.

Im Galactosamintest erhielten Satten in Gruppen zu je 15 Tieren 100 mg/kg der zu testenden neuen Verbindung N-[^-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)^-hydroxy^-methoxyphenylmethyi} -N-(2-hydroxyäthyl)-N-rcethylammoniumchlorid und zum Vergleich Silymarin in Traganthsuspension peroral verabreicht, eine Stunde später intraperitoneal 350 mg/kg Galactosamin. Hydrochlorid und 24· h gjäter erfolgte Entnahme der Blutproben zur Bestimmung der Serumenzyme GOT und GPT.

- 21 -

909839/0448

GOT GPT

Galactosamin-Hydrochlorid ohne

Testverbindung . 572 578

Kontrolle 113 53

N- |~5-'( trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-inet]ayl- -5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl) -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid 422 ' 185

Silymarin 794 225

Besonders Mm Enzym GPT war die Wirkung der getesteten neuen Verbindung hochsignifikant (p^O.01) und deutlich besser als jene von Silymarin.

im oC -Amanitintest erhielten Mäuse in Gruppen zu je Tieren 50 mg/kg N-\ß-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl- -5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl^-N—(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid und zum V_ergleich Silymarin intravenös verabreicht und eine Stunde später 0,7 mg/kg ok-Amanitin intraperitoneal. Der Mortalitätsverlauf wurde 7 Tage beobachtet. Silymarin bewirkte keine Verringerung der Mortalitätsfälle gegenüber der Kontrollgruppe, bei N-ί_5-(trans-2,3-Dihydro-7-niethoxy-3-methyl- -5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenolmethyl]-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid betrug die Mortalitätsrate hingegen nur'20 %.

Die toxikologischen Untersuchungen zeigten gute Verträglichkeit von Dilignolen und den vorhin angeführten dilignolähnlichen Verbindungen.

- 22 -

09839/0AAi

So liegt z.B. EDtT₀ ^be^ ^ΕεΛ*^βη nach, peroraler Verabreichung für trans-2,3-Dihydro-2(4--hydroxy-3-isethoxyphenyl) -^-methoxy-^-niethyl-^-(E)-propenylbenzofuran ( "Dehydrodiisoeugenol") über 16 g/kg, jene für l\f~[]5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-raethoxy-phenylmethyl3-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid zwischen 4- und 16 g/kg.

Dilignole und dilignolähnliche Verbindungen sind daher wertvolle hochaktive Wirkstoffe für Lebertherapeutika.

Die pharmazeutischen Präparate, die die Dilignole oder dilignolähnlichen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sind wertvolle Heilmittel gegen Lebererkrankungen und Schutzmittel zur Vorbeugung gegen solche Erkrankungen. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von den Umständen des Einzelfalls, insbesondere der Art der Schädigung und natürlich der Art der Applikation ab, doch liegt die tägliche Dosis in der Regel zwischen 10 und 1000 mg, vor allem zwischen 20 und 500 mg und bevorzugt zwischen 25 und 250 mg aktive Substanz. Die pharmazeutischen Präparate enthalten die Dilignole oder dilignolähnlichen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in der Regel in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale, insbesondere orale, rektale oder intravenöse Applikation geeigneten pharmazeutischen anorganischen oder organischen Trägermaterial. Als solches kommen Stoffe in Betracht, die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Steary!alkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole,

Vaseline und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als !Tabletten, Dragees, Kapseln, z.B.Gelatinekapseln, Suppositorien, oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B.Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch' wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die nun folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Synthese neuer dilignolähnlicher Verbindungen und zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate.

Beispiel 1

Man hält 80 g Phosphoroxychlorid, 14.5 g N,N-Dimethylanilin und 30 g trans-2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehidrodiisoeugenol") in 400 ml absolutem Toluol 12 h bei Raumtemperatur und hierauf 3 h bei 70⁰G, trennt nach dem Abkühlen vom ausgeschiedenen Hydrochlorid des-N,N-Dimethylanilins ab und entfernt alls Flüchtige sorgfältig im Vakuum bei 60⁰O. Das verbleibende zähe öl wird mit 400 ml destilliertem Wasser versetzt und bei 60⁰C unter ständigem Umschwenken portionsweise festes Natriumcarbonat zugegeben, bis keine Kohlendioxidentwicklung mehr zu beobachten ist. Man läßt auf Raumtemperaturabkühlen und stellt durch Zugabe von 2 N Natronlauge den pH-Wert der Lösung auf 8,5· Hierauf versetzt man in einem unter heftigem Rühren mit 2 1 96 proz.Äthanol, wobei sich ein weißer flockiger Niederschlag bildet, der sofort von der Mutterlauge abgetrennt und im Vakuum über P¹^O■ _ getrocknet wird. Nach Wiederholung dieser Umfällung werden 33 g Dinatrium-

- 24 909839/0448

ZG

-4- /trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E) -propenylbenzofuran-2-y]^-2-methoxyphenylphosphat erhalten; feine hygroskopische Kristalle, F-p. 185 - 187° (Zers.).

(450,16)Ber. C 53.34 H 4.70 P 6.87 Na 10.21 Gef. 0 52.91 H 4.92 P 6.43 Na 10.02

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Zu einer Lösung von 100 g (E)-Isoeugenol in 1.3 1 75 proz Äthanol gibt man 150 g Eisen(III)chlorid in 400 ml Wasser und läßt 24 h bei 0° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 53 g trans-2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran("DehydEodiisoeugenol") als farblose Kristalle erhalten werden; Fp. 132'

Beispiel 2

zu einer Lösung von 13,4- S Phosphoroxychlorid in 20 ml absolutem Pyridin tropft man unter Rühren 5 S (1 06 » 2p, 3 oi)-1-Äthyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methoxy-2-methyl-5-indanol ("Diisoeugenol") und rührt 12 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 70°. Nach dem Abkühlen trennt man vom ausgefallenen Pyridiniumohlorid ab und entfernt alles Flüchtige sorgfältig im Vakuum, wobei man zuletzt mehrere Stunden über KOH trocknet. Das zurückgebliebene öl wird mit 150 ml destilliertem Wasser versetzt und bei 60° unter" ständigem Umschwenken portionsweise festes Natriumcarbonat zugegeben, bis keine Kohlendioxidentwicklung mehr zu beobachten ist. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und stellt durch Zugabe von 2 N Natronlauge den pH-Wert der Lösung auf 8.5· Man filtriert von etwaigem Ungelösten und versetzt mit 600 ml 95 proz. Äthanol, wobei ein gelbes öl ausfällt, von welchem abdekantiert wird. Das Öl wird wieder in destilliertem Wasser aufgenommen und erneut mit Äthanol gefällt. Nach zweimaliger Wiederholung wird ein flockiger Niederschlag erhalten, der mit 95 proz. Äthanol gewaschen wird und nach Trocknen 6,6 g des Tetranatriumsalzes des

- 25 909839/0448

Diphosphats aes (1dl, 2ß , 3^ )-1-Äthyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-6~metlioxy-2-methyl-5--indanols ergibt; Pp. 177 - 179° (Zers.).

C₂₀H₂₂O₁₀P₂Na₄C576,12) Ber.C 41.59 H 4.03 P 10.73 Na 15-93

Gef.G 41.16 H 4.23 P 10.82 Na 15.4-2

Herstellung des Ausgangsmaterials:

110 g Isoeugenol werden unter Rühren in 500 ml methanolischer 5 N Salzsäure gelöst und 5 h unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen entfernt man die methanolische Salzsäure weitgehend im Vakuum am Rotationsverdampfer, versetzt anschliessend mit 100 ml Methanol und 350 ml destilliertem Wasser und trennt den gebildeten Niederschlag ab. Nach Umkristalllisation aus 95 proz.Äthanol und anschliaßend aus Benzol/ Petroläther (Kp. 60 - 80°) werden 55 g (I₀C , 2 β , 3c* )-1- ' • Äthyl-3-(4-hydroxy-3-methox3φhenyl)-6-methoxy-2-methyl-5-indanol, Fp. 180°, erhalten.

Beispiel 3

Man hält 5 g trans-2,3-Mhydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl-7~methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") und 1.36 g" N-Methylglycin in 50 ml Äthanol nach Versetzen mit 1.22 ml 35 proz. Formalinlösung 16 h unter Rückfluß, wobei nach 12 h nochmals die gleiche Menge N-Methylglycin und Formalinlösung zugesetzt wird. Nach Abkühlen trennt man den gebildeten Niederschlag ab und erhält nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser 4.1 g. N-^5-(trans-2,3~Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl/ -N- methylglycin; feine weiße Kristalle, Fp. 140.5 - 141.5° (Zers.). ^G24^H29°6^N (⁴²7·²9) Ber. C 67.40 H 6.86 N 3-28

Gef. 0 67.13 H 6.73 N 3.21

Beispiel 4 Man hält 5 g trans 2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl-

- 26 909839/0448

7-methoxy-3-nisthyl-5-(E) -propenylbenzofuran ( "Dehydrodiisoeugenol")» 0.9 S Paraformaldehyd und 2.3 g 2-Methylaminoäthanol in 60 ml absol. Äthanol 48 h bei 65°, entfernt hierauf das Lösungsmittel i. Vak. und erhält nach Kristalllisdtion des Rückstands aus Methyüenchlorid/Petroläther (Kp: 60 - 80°) 4 g N-|^-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E) -propenylbenzof uran-2-yl) ^- phenylmethyl]-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin; feine 'farblose Kristalle, Ep. 101 - 103°C

₃₁O₅N (413.31) Ber. C 69.68 H 7.58 N 3.39

Gef. G 69.59 H 7.51 N 3.17

Beispiel 5

In gleicher Weise wie bei Beispiel 4 erhalt man aus 5 g (1o(, 2ß , 3oC )-1-äthyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-6-methoxy-2-methyl-5-indanol ("Diisoeugenol"), 0.9 g Paraformaldehyd und 2.3 g 2-Methylaminoäthanol 3.4 g N-^5-(( 1(X , 2β , 3c<)-1-Äthyl-6-methoxy-3-methylindan-1-yl) -2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyiJ-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin; weiße Kristalle, Fp. 141 - 143°. C₂₄H₃₅O₅N (415.33) Ber.

Ber. C 69	.34	H	8	.03	N	3	.37
Gef. G 69	_?16	H	7	.96	N	3	.23
Beispiel	6

Zur Herstellung des Hydrochloride der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung tropft man zu einer Lösung von 5 S N- J3-(.trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E) -propenylbenzof uran -2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl7 -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin in 60 ml absol. Äther die äquimolare Menge ätherische Salzsäure. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit absol. Äther gewaschen. Man erhält 8.8 g N-fß-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy~3-methyl-5-(E) -propenylbenzof uran-2-yl) ^-hydroxy^-methoxyphenylmethylJ-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid; feine schwach gelbliche hygroskopische Kristalle, Fp. 74° (Zers.).

- 27 909839/0448

G Hv₂OlNO₅ (449.77) Be*"· C 64.03 H 7.19 öl 7.83 N 3.11

Gef. C 63.79 H 7.13 Cl 7.77 N 3.02

Zur Herstellung des Aspartats gibt man zu einer Lösung von 1 S N-_/r^-(trans-2,3-Dihydro-7-niethoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethylJ-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin in 25 ml Äthanol 0.32 g L-Aparaginsäure in 15 ml heißem Wasser. Man hält 2 h auf 70° und zieht anschließend das Lösungsmittel am Rotavapor ab. Nach Trocknen im Vakuum wird ein schwach bräunlicher amorpher Rückstand erhalten: N-£5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethylJ-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumaspartat.

Zur Herstellung des Salzes mit Liponsäure fügt man zu einer Lösung von 1 g N-f5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyi] -N-(2-hydraäthyl)-N-methylamin in 50 ml Methanol 0.5 g Liponsäure, rührt 2 h zur vollständigen Homogenisierung und erhält nach Verdampfen des Methanols und Trocknen i. Vak. einen hellbraunen amorphen Rückstand.

Beispiel7

Man löst 3;9 g Ornithin in 200 ml Wasser und versetzt mit einer Lösung von 10 g trans-2,3-Dihydro-2-(3,4—dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure in 2 1 Äthanol. Die zunächst klare Lösung beginnt sich nach etwa 30 min zu trüben und es beginnt Ausfällung eines voluminösen Niederschlags, der nach 2 h abgesaugt, mit 95 proz. Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Nach Umkristallisation aus Wasser/Aceton erhält man 10 g farblose Kristalle von L-Ornithin trans-2,3.-Dihydro-2-(3_i ^z*~(iimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methylbenzofuran-5-carboxylat, I¹P. 192 - 193° (Zers.).

C₂₄H₃₂N₂O₈ (4-76.32) Ber. C 60.4-6 H 6.79 N 5.88

Gef. 0 60.19 H 6.66 N 5.79

- 28 909839/0448

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Man versetzt 40 g trans-2,3-Dihydro-2-(4--hylroxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran in 800 ml 95 proz. Äthanol mit 30 ml Dimethylsulfat und hierauf portionsweise unter Schütteln mit insgesamt 4-8 ml 30 proz. Kalilauge, wobei die Temperatur von 40° nicht überschritten werden soll. Anschließend rührt man noch 12 h bei Raumtemperatur und verdünnt hierauf mit 1 1 Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 34-.8 g trans-2,3-Dihydro-2-i(3,4~dimethoxyphenyl) -7-methoxy-3-methyl-5-(E) propenylbenzofuran erhalten; Fp. 124°.

Zu 15 g dieses methylierten Produkts in 300 ml absol. Aceton gibt man unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 16 h in kleinen Portionen insgesamt 21 g Kaliumpermanganat, verdampft das Aceton i. Vak. am Rotavapor, suspendiert den Rückstand in 600 ml Wasser und leitet Schwefeldioxid bis zum Gelbwerden der Lösung ein, wobei der Braunstein in Lösung geht und ein neuer flockiger Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 600 ml 10 proz. Natronlauge digeriert, vom Ungelösten abzentrifugiert und der Rückstand viermal erneut mit je 200 ml Wasser digeriert. Die vereinigten wäßrig-alkalischen Phasen säuert man mit verd. Salzsäure an und erhält nach Umkristallisation, zuerst aus Essigester/Petroläther (Kp. 60 - 80°), anschließend aus Eisessig 6.4- g trans-2,3-Dihydro-2-(3,4— dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methylbenzo-· furan-5-carbonsäure, Fp. 135 - 136°.

Zur Freisetzung von L-Ornithin gibt man das entepre-j chende Hydrochlorid auf eine Austauschersäule mit Amberlite 120 in der NH^-Form, eluiert anschließend mit 5 proz. Ammoniak und verdampft alles Flüchtige i. Vak.

Zur Herstellung des Salzes mit L-Arginin versetzt man eine Lösung von 5.1 g L-Arginin in 200 ml Wasser mit 10 g trans-2,3-Dihydro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7--niethoxy-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure in 500 ml 95 proz. Äthanol.

- 29 909839/0448

Man erwärmt 2 h auf 60° und entfernt anschließend die Lösungsmittel i. Yak., wobei ein schwach gelblicher-kristalliner Rückstand hinterbleibt: L-Arginin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4-dimethoxyphenyl) ^-methoxy^-methylbenzofuran-5-carboxylat-monohydrat, Fp. 130 - 135°. C₂₅H₃₄N₄O₈.H₂O (536.40) Ber. G 55-93 H 6.78

Gef. G 55-56 H 6.82

Zur Herstellung des Salzes mit Cholin versetzt man 4.1 g Cholinchlorid in I50 ml absol. Äthanol unter Rühren mit 1 .6 g KOH in 6 ml V/asser, filtriert nach 2 h vom ausgefallenen KGl und wäscht dieses mit absol. Äthanol nach. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise 10 g trans-2,3-Dihydro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7~methoxy-3-methylbenzofuran-5-carbonsäure in 500 ml absol. Äthanol zu und hält anschließend 1 h auf 65°. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und durch Zugabe von Diäthyläther 13 g Cholin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methylbenzofuran-5-carboxylat-monohydrat erhalten; Fp. 163 - 165°.

^C24^H33^N05^#H2° (⁴⁶5-38) Ber. G 61.89 H 7.59

Gef. G.61.84 H 7.48

Beispiele

Man löst unter Stickstoff 10 g trans-2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran in 400 ml 2 N Kalilauge und versetzt mit 37 ml 35 proz. lOrmalinlosung. Hierauf hält man 24 h auf 75 und versetzt innerhalb dieser Zeit noch zweimal mit der gleichen Menge Formalinlösung. Nach dem Abkühlen säuert man mit verd. Salzsäure bis zu pH 4 an, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, 5 pr.oz. NaHCO,,-Lösung und Wasser und trocknet über Na₂SO₄. Das nach Entfernen des Äthers zurückbleibende öl wird aus Methylenchlorid/Petroläther (Kp. 60- 80°) kristallisiert und gibt 7 g 5-/trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenyl-

- 3o 909839/0448

benzofuran-2-yl) ^-hydroxy^-methoxybenzylalkohol, Fp. - 119°.

G₂₁H₂₄O₅ (356.24) Ber. G 70.74 H 6.80

Gef. C 70.93 H 6.67

Beispiel 9

Man löst unter Stickstoff 10 g 5- ftrans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl] -2-hydroxy- -3-methoxybenzylalkohol in 400 ml 1 N Natronlauge und hält 24 h auf 120°. Nach dem Abkühlen säuert man mit verd. Salzsäure bis zu pH 4 an, dxtrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, 5 proz. NaHGO^--Lösung und Wasser und trocknet über Na₂SO₄. Das nach Entfernen des Äthers i. Vak. verbleibende hellbraune öl wird über eine Säule chromatographisch gereinigt und gibt nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther (Kp. 60 - 80°) 4.5 g Bis-[5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenyl] -methan, farblose Kristalle, Fp. 101° (Zers.).

₃ (664.44) Ber. G 74.05 H 6.69 Gef. G 74.52 H 6.81

Beispiel 10

Herstellung von 10 000 Tabletten mit einem Gehalt von Je 50 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

trans-2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl-

-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran 500 g

Milchzucker I7OO g

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 g

Talkpulver 90 g

Magnesiumstearat · 30 g

- 31 -

909839/0448

^₃₃_ - 2812684

Verfahren

Die pulvrigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0.6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 50 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu einer 80° heißen Lösung des Polyäthylenglykols in 190'ml Wasser gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Paste wird zu der Mischung der pulvrigen Bestandteile gegeben, und man granuliert, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge. Das Granulat wird 12 h bei getrocknet, durch ein Sieb von 1.2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 7 mm Durchmesser verpreßt.

Herstellung von 10 000 Kapseln mit einem Gehalt von je 100 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile;

N_ [5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)- -pro penylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethylj -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin 1000 g

Milchzucker 2800 g

Talkpulver 200 g

Verfahren:

Die pulvrigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0.6 mm Masche^.nweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einem Mischer zuerst mit dem Talkpulver und dann mit dem Milchzucker homogenisiert. Unter Verwendung einer Füll- . · maschine werden Gelatinekapseln entsprechender Größe mit je 400 mg Gemisch gefüllt.

Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung zur Abfüllung in Ampullen:

Bestandteile:

N- [5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)- -propenylbBnzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxypheny1-methyl1-N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid 600 g

Natriumchlorid 10 g

Aqua pro injectione ad 10 000 ml

- 32 -9098.3 9/0448

Verfahren;

Nach dem Auflösen der Bestandteile filtriert man durch eine G-lasfilternutsche der Durchlässigkeit G 3 und füllt hierauf unter Stickstoff in Ampullen ab, zur Verwendung für i.v.-Insektionen in solche von 2 ml Inhalt, bei Verwendung als Zusatz von Infusionen in solche zu 5 nil Inhalt.

- 33 -

909839/0A4S

Claims

Patentansprüche:

. 1. Verwendung von Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen, die durch oxidative oder säurekatalysiertο Dimeri'sierung von Styrolderivaten der allgemeinen Formel

Ar-GH ='^VCH - R¹ (1),

erhältlich sind, wobei ,.. ,.

parastandige Ar für einen aromatischen Ring steht, der eine/Hydroxygruppe als Substituenten trägt und als weitere Substituenten ein oder zwei :. " . ^vMethoxygruppen,

. und/oder ein oder zwei

Methylgruppen aufweisen kann, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, und

R eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Methyl- oder Äthylgruppe, eine ~

Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe sein kann,
als Wirkstoffe von Therapeutika für Lebererkrankungen.
2. Verwendung von gegebenenfalls durch weitere chemische Reaktionen modifizierten Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe für Lebertherapeutika mit der Maßgabe , daß die Verbindungen die Formel

(2)

haben, worin die allgemeinen Symbole folgende Bedeutungen hab en:

1
R hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung:

2 3 4 5
R , 2 , R und R^ können unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine "Methoxy.gruppe, '. ··

■· . eine verzweigte oder unverzweigte

t;

909839/0441'

2, ' 2812864

Alkylgruppe mit ein bis vier Kohlenstoffatomen oder eine' ' Arylmethylgruppe sein, wobei diese Alkyl- bzw. Arylmethylgruppe als Substituenten eine gegebenenfalls mit Niedrig-.. ." alkylgruppen verätherte Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Niedrigalkyl- oder Hydroxy-,Halogen-SuIfo-, Carboxy- oder Mono- oder Diniedrigalkylamino— . niedrigalkylgruppen substituierte Aminogruppe besitzen ■ kann, wobei der Arylring als Substituenten auch Halogen oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe tragen kann;

R und R allein können für Wasserstoff, eine Carboxyl-, oder~Succinoylgruppe~stehen " · -

R kann für Wasserstoff, eine.verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen", eine Cycloalkylgruppe mit fünf oder sechs Ringkohlenstoffatοι men, wobei alle Kohlenstoffatome der Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppe außer dem zum A'thersauerstoff benachbarten je eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Niedrigalkylgruppen oder Hydroxyniedrigalkylgruppen substituierte Aminogruppe "tragen können*, für eine 2-Sulfoäthyl-; 2-Hydroxyäthyl- oder 2,3-Dihydroxyn-propylgruppe, wobei die Hydroxygruppen auch als Monoschwefel-

säure_r...oder Monophosphorsäureester vorliegen können;

.für eine Acetyl-, Succinoyl-, Hydrogensulfat- oder eine Dihydrogenphosphat-Grupnierung stehen; - . ■

■

R' kann für eine Carboxylgruppe, für eine Propylgruppe, ' oder -für die Partialstruktur - CH = CH.- R stehen. ^
3. Verwendung von gegebenenfalls durch v/eitere chemische Reaktionen modifizierten Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe für Lebertherapeutika mit der Maßgabe ·, daß die Verbindungen die Formel ·

9?

haben, worin alle allgemeinen Symbole die in Anspruch 2· angegebenen Bedeutungen haben.
4. Verwendung von gegebenenfalls durch v/eitere che-. · ■ ■ . . -Ä-
^: —

misclie Reaktionen modifizierten Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe für Lebertherapeutxka mit der Maßgabe, daß die Verbindungen die Formel '

haben, worin die Symbole R¹ bis R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und R die in Anspruch 2 für R angegebenen Bedeutungen hat.
5. Verwendung von gegebenenfalls durch v/eitere chemische Reaktionen modifizierten Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe für Lebertherapeutxka mit der Maßgabe, daß die Verbindungen die Formel

(5)

haben, worin die Symbole R bis R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und R die in Anspruch 2 für R angegebenen Bedeutungen hat.
6. Verwendung von gegebenenfalls durch weitere chemische Reaktionen modifizierten Dilignolen oder dilignolähnlichen Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe für Lebertherapeutika mit der Maßgabe, daß die Verbindungen die Formel

(7)

haben, worin alle allgemeinen Symbole die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.
7· Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit der Maßgabe, daß die in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen .in Form ihrer Salze verwendet werden, wobei Vorbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer Salze mit Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder mit physiologisch verträglichen Aminen eingesetzt werden, und solche mit basischen Gruppen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren eingesetzt werden.
8. Verwendung nach Anspruch 2 oder 7 ^mi"b der Maßgabe, daß der Wirkstoff 2,3-Dihydro-2-(4--hydroxy-3-methoxyphenyl)- -7-methoxy-3-methyl-5-pxOpenylbenzofuran ("Dehydrodiisoeugenol") ist. :
9. Verwendung nach Anspruch 2 oder 7 mit der Maßgabe, daß der 7/irkstoff 2,3-Dihydro-3-(^zf— hydroxy-3-methoxyphenyl)- -7-methoxy-3-methyl-5-propylbenzofuran (Dihydrodehydrodiisoeugenol") ist.
10. Verwendung nach Anspruch 4· oder 7 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff 1-Äthyl-3-(^zi—hydroxy-3-meth0xyphenyl)- -6-methoxy-2-niethyl-5-iiidanol ("Diisoeugenol") ist.
11. Verwendung nach Anspruch 2 oder 7 mit der Maßgabe, daß der V/irkstoff 2,3-Dihydro-2-(3,^z»-dimethoxyphenyl)-7- -methoxy-3-methyl-benzofuran-5-carbonsäure ist.
12. Verwendung nach Anspruch 1 oder 7 mit der Maßgabe, daß der V/irkstoff eine der folgenden Verbindungen ist: 1-(4~Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(2-methoxy-^zi~propenylphenoxy)propan-1-öl,

2,5-Bis-(4~hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,4-dimethyl-tetrahydrofuran,

9 0 9 8-3 9-/-0 A 4 8

■ . Dehydrodiconiferyl-

alkohol.
13. Verwendung nach Anspruch 7 mit eier Maßgabe, daß der Wirkstoff Linatrium-4-%rans-2,3-dihydro-7-methoxy-3- -methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl]j -2-methoxyphenylphosphat ist.
14. Verwendung nach Anspruch 7 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff Tetranatriumsalz des Diphosphats des

(1 «x- , 2 f=> ,3*· )-1-Äthyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)- -6-methoxy-2-methyl-5-in<ianols ist.
15· Verwendung nach Anspruch 2 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff N- [_>5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl- -5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl""] -N-m ethyl glycin ist.
16. Verv;endung nach Anspruch 2 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff N- £5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl- -5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl*^ -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin ist.
17. Verwendung nach Anspruch 7 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff N- ^5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl- -5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl^j -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammoniumchlorid ist.
18. Verwendung nach Anspruch 4 mit der Maßgabe,"daß der Wirkstoff N-^-(O* , 2 |^ , 3 <* )-1-Äthyl-6-methoxy- -3-methylindan-1-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethylJ -N- -(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin ist.
19. Verwendung nach Anspruch 2 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff 5- ^_trans-2,3-Dihydro-7-niethoxy-3-nieth_fyl-5- -(E)-propenyl-benzofuran-2-yl[| ^-hydroxy^-methoxybenzylalkohol ist.
20. Verwendung nach Anspruch 6 mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff Bis-£5-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-
-methyl-5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenyll -methan ist.
21. Verwendung nach Anspruch 7 mxt der Maßgabe, daß

- 5 -90 98 39/OAA

der VJirkstoff eine der folgenden Verbindungen ist:

II-V 5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyin —IT— C 2— -hydroxyäthyl)-N-methylammonium-L-aspartat, .Salz von H- Γ 5-(trans-2,3-Mhydro-7-methoxy-3-inethyl-5- -(E) -propenylb enzof uran-2-yl) ^-hydroxy^-methoxy-phenylmethyl! -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin mitt* -Liponsäure.
22. Verwendung nach Anspruch 7 ^mi"t der Maßgabe, daß der V/irlcstoff eine der folgenden Verbindungen ist: L-Ornithin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4—dimethoxyphenyl)-7- -methoxy-3-methylbenzofuran-5-carboxylat, L-Arginin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4~dimethoxyphenyl)-7- -methoxy-3-meth3'"lb enzof ur an-5-carboxylat-monohydrat, Cholin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4~dimethoxyphenyl)-7-niethoxy- -3-methylbenzofuran-5-carboxylat-monohydrat.
23. Dinatrium-4— L*^ans-2,3-dihydro-7-methoxy-r3-niethyl- -5-(E)-propenylbenzofuran-2-ylJ -2-methoxypheny!phosphat
24·. Tetranatriumsalz des Diphosphats des (1-jC , 2 5 , 3 <^ )- -Λ -Äthyl-3-(4—hydroxy-3-methoxyphenyl) -6-methoxy- 2-methyl- -5-indanols. " ■' *· " *''"*■·■
25. Ή-{_ 5-(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)- -propenyi-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methocYOhenylmethYi^- -K-iaGthYle;lYcin.'..
Oro-oenYl-benzoiuran-2-Yl)-2-liydroxy-3-methoxYDliGnylmethYlJ -'"J- ( 2-hYdr oxYäthyl") -K-methylamin
27- u- ^5-Ctrans-2,3-DihYdro-7-methoxY-3-iaethYl-ⁱ5-CE').- -üronenYl -benzofui^an-2-yl')-2-hYdrοχγ-3-TiiethoxyDhenYlmetiiYlJ -. -IT- ( 2-hYdroxYätliYl") -IT-methylammoiiiumchlorid
28. N- £_5-((1 oc , 2 ft , 3 0( )-1-Äthyl-6-methoxy-3- -methylindan-1 -yl)^-hydroxy^-methoxyphenylmethylj -IT-(2— -hydroxyäthyl)-N-methylamin
29. 5- t_trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5-(E)- -propenyl-benzofuran-2-yll -2-hydroxy-3-methoxybenzylalkohol
30. Bis- ]j?-(trans-2,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- - ( E) prop enyl-b enz of uran-2-yl) ^-hydroxy^-methoxyphenyl J -methan

- 6 -909839/044·
31 - Die Salze N- \_5-(trans-2,3-Dihydro-7-meth.oxy-3-methyl- -5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethylj -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylammonium-L-aspartat, Salz von N- Γ 5~(trans-2,3-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-5- -(E)-propenylbenzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxypheny!methyl^ -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin mit cc-Liponsäure,
32. Die Salze L-Ornithin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-7-methoxy-3-methyl"benzofuran-5-carboxylat, L-A^rginin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4—dimethoxyphenyl)-7- -methoxy^-methylbenzofuran^-carboxylat-monohydrat, Cholin trans-2,3-Dihydro-2-(3,4--dimethoxyphenyl)-7-methoxy- -3-methylbenzofuran-5-carboxylat-monohydrat.
33· Die Salze von N- Γ 5-("trans-2,3-Diliydro-7-niethoxy- -3-methyl-5-(E)-propenyl-benzofuran-2-yl)-2-hydroxy-3-methoxyphenylmethyl^ -N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylamin mit physiologisch verträglichen Säuren.
34·. Verwendung von gegebenenfalls durch v/eitere chemische Reaktionen modifizierten Dilignoleii oder dilignolähnlichen Verbindungen nach Anspruch Λ als Wirkstoffe für Lebertherapeutika mit der Maßgabe, daß die Verbindungen die Formel

(6)

haben, worin die Symbole R bis R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, R die in Anspruch 2 für R angegebene Bedeutung hat und r" und R für zwei Wa_sserstoffatome oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom stehen.
35. Verwendung nach Anspruch 1 oder 34- mit der Maßgabe, daß der Wirkstoff eine der folgenden Verbindungen ist: 3,6-Bi s ( 4-hydr oxy-3-me tho-xyphenyl) t e trahydr o-1 H, 3H-f uro [3,4-c3 -furan-1_t4-dion ("Dehydrodiferulasäure"),-Pinoresinol.

909*6-3970 U8 OSiQlHAL INSPECTED
36. Verwendung nach Anspruch 34- oder 35 mit der Maßgabe, daß die in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen in Form ihrer Salze verwendet werden, wobei Verbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer Salze mit Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder mit physiologisch verträglichen Aminen eingesetzt werden, und solche mit basischen Gruppen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren eingesetzt werden.

37· Pharmazeutisches Präparat, enthaltend zumindest eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 36.

- 8 909839/0448