DE2808847A1

DE2808847A1 - Salze von arylalkansaeuren mit zweibasischen aminosaeuren, verfahren zur herstellung dieser salze und deren verwendung

Info

Publication number: DE2808847A1
Application number: DE19782808847
Authority: DE
Inventors: Enrique Melendez Andreu; Eduardo Guzman Llansa; Pablo Arino Maestrojuan
Original assignee: Laboratorios Cusi SA
Current assignee: Alcon Cusi SA
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-03-01
Publication date: 1979-02-08
Also published as: ES460926A1; DE2808847C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Salze von Arylallcan-
säuren mit zweibasischen aminosäuren, Verfahren zur l-Ierstellung dieser Salze sowie deren Verwendung.
Durch die Studien von Janssen und anschließende pharmakologische Teste wurde bestätigt, daß α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylessigsäure hochwirksame ebntzündungs hemmende und analgetische Eigenschaften aufweist, Bis jetzt kann diese Säure dem Organismus nur durch orale Verabreichung zugefinirt werden, da sie wasserunlöslich ist. Folglich ist ihre Inkorporation in den Organismus langsamer, als wenn sie auf anderen Wegen wie z. B. durch Injektion verabreicht würde.
Um die in Frage stehende Säure durch Injektion zu verabreichen, ist nach Wegen gesucht worden um sie wasserlöslich zu machen. Daher war es notwendig, entsprechende Salze zu bilden.
Die vorliegende Erfindung besteht in der Herstellung der Salze von α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylessigsäure mit zweibasischen α-Aminosäuren, wodurch eine maximale Löslichlceit und eine minimale Toxizität erreicht wird0 Diese Salze können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden: in der Z eine Alkylaminogruppe (NH2-(CH2)n-) oder eine Alkylguanidingruppe bedeutet, wobei n die Zahl 1 bis 6 sein 1cann0 Die Reaktion kann in geeigneter Weise in organisch wäßrigen oder polaren organischen Lösungsmitteln bei Temperation zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Realctionszeiten liegen zwischen 30 Minuten und 6 Stunden in Abhängigkeit von der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird.
Das Endprodulct kann in geeigneter Weise durch jede der üblichen Methoden, Eindampfen zur Trockene und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden.
Selbstverständlich kann die vorliegende Erfindung mit verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, ohne daß eine Änderung der wesentlichen Eigenschaften damit verbunden ist. Die folgenden Beispiele zeigen die praktischen Möglichkeiten des vorliegenden Verfahrens . Sie erläutern die Erfindung, ohne jedoch einschränkend zu wirken.
Beispiel 1 α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylacetat von L-Arginin 43,5 g L-Arginin werden in 150 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 65 g α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylessigsäure gelöst in 500 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. 100 ml absoluter Alkohol werden zugegeben und zur Trockne eingedampft. Dieser Schritt wird wiederholt, um die letzten Wasserreste zu entfernen. Der aus 105 g bestehende Rückstand wird aus Alkohol Äther umkristallisiert, wobei 70 g eines weißen, hygroskopischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 90 - 100°C (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 2 α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylacetat von L-Lysin Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch anstelle von L-Arginin L-Lysin verwendet wird. Es wird ein festes, weißes hygroskopisches Produlct mit einem Schmelzpunkt von 118 - 12500 (Zers.) erhalten.
Beispiel 3 α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylacetat von L-Ornithin Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch anstelle von L-Arginin L-Ornithin verwendet wird. Es wird ein weißes, feste Produlct mit einem Schmelzpunkt von 184 - 184,5°C erhalten.
Diese Verbindungen weisen eine bemerkenswert entzündungshemmende Wirkung auf, die der von Phenylbutazon überlegen ist, und sie haben eine analgetische Wirkung, die mit den führenden Produl<:ten vergleichbar ist, wie z. B. Acetylsalicylsäure. Die Tests für akute Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung zeigten, daß ihre DL50> 1000 mg/kg ist,

Claims

Salze von Arylalkansäuren mit zweibasischen Aminosäuren, Verfahren zur Herstellung dieser Salze und deren Verwendung Patentansprüche fahren zur Herstellung der Salze von Arylalkansäuren mit zweibasischen Aminosäuren, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t, daß aus α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)-phenylessigsäure und zweibasischen Aminosäuren deren Salze hergestellt werden, indem d-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)-phenylessigsäure mit einer zweibasischen α-Aminosäure in polaren organischen Lösungsmitteln oder in wäßrigen organischen Mischungen ohne Erhitzen oder untor Erhitzen auf Rückflußtemperatur in 30 Minuten bis 6 Stunden umgesetzt wird, wobei die Reaktionszeit von der Temperatur abhängt.
2. Verfahren zur Herstellung der Salze von Arrlalkansä.uren mit zweibasischen Aminosäuren naeli Anspruch 1, ciaclurch g e k e n n z e i c h n e t, daß die Salze der zweibasischen Aminosäuren die allgemeine Formel haben in der Z die Alkylaminogruppe (NH2-(CH2)n-) oder die Alkylguanidingruppe bedeutet, in denen n einen Wert von 1 bis 6 hat.
3. Salze der α-Methyl-4-(2'-thienylcarbonyl)phenylessigsäure g e k e n n z e i c h n e t durch die allgemeine Formel in der Z die Alkylaminogruppe (NH2-(CH2)n-) oder Alkylguanidingruppe bedeutet, in der n einen Wert von 1 bis 6 hat.
4. Verwendung der Salze nach Anspruch 3 als entzündungshemmende und analgetische Mittel.