DE2756078A1

DE2756078A1 - Antibakterielles mundpflegemittel

Info

Publication number: DE2756078A1
Application number: DE19772756078
Authority: DE
Inventors: David L Carroll; Marijke S Devries; Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1977-12-16
Publication date: 1978-07-06
Also published as: SE7714728L; IE46283B1; AU3175377A; NO774429L; FR2374898A1; DK156988B; NL7714265A; US4080441A; CH631074A5; JPS5386047A; AT352285B; BE862249A; DK156988C; JPS6216924B2; ZA777244B; GB1575699A; PH14862A; IT1092213B; FR2374898B1; CA1095422A

Description

Die Erfindung betrifft antibakterielle Mundpflegemittel der in Anspruch 1 gekennzeichneten Art.

Kationische antibakterielle Verbindungen sind beispielsweise aus dem Abschnitt "Quaternary Ammonium and Related Compounds" in dem Artikel "Antiseptics and Disinfectants" in Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Ausgabe, Band 2, Seiten 632 bis 635, bekannt. Kationische Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit, wie Germizide, werden gegen Bakterien verwendet und sind in Mundpflegemitteln zur Verhinderung von Zahnbelagbildung, der durch Bakterien in der Mundhöhle verursacht wird, benutzt worden.

Eine der am besten bekannten antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden, quaternären Ammoniumverbindungen ist Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamine 1622 oder als Diisobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid bekannt ist. Als Oralpräparat ist diese Verbindung äußerst wirksam, da durch eine Verringerung von Zahnbelag bzw. Zahnstein auch gleichzeitig eine Verringerung der Karies und Paradontosekrankheiten bewirkt wird. Andere kationische antibakterielle Stoffe dieser Art sind beispielsweise beschrieben in den US-PSs 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 und 3 703 583 sowie in der GB-PS 1 319 396.

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Andere bakterielle, Zahnbelag verhindernde quaternäre Ammoniumverbindungen sind solche, bei denen ein oder zwei der Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette, meist einen Alkylrest mit 8 bis 20 und insbesondere 10 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten, während die anderen Substituenten kleinere Reste, meist Alkyl- oder Benzylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, häufig Methyl- oder Ethylreste sind. Typische antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dodecyltrimethylammoniumbromid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid und quaternäres 5-Amino-1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin.

Andere kationische antibakterielle Verbindungen, die in Mundpflegemitteln vorteilhaft eingesetzt sind, um die Mundpflege durch Verringerung von Zahnsteinansatz zu fördern, sind Amide wie die substituierten Guanidine, beispielsweise Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung, Alexidin, in der zwei Ethylhexylreste anstelle der Chlorphenylreste vorhanden sind, sowie andere Bis-Biguanide, wie sie in der am 10. Januar 1974 veröffentlichten DT-OS 2 332 383 mit der folgenden Formel offenbart sind:

R NH NH NH NH R¹

A-(X) -N-C-NH-C-NH(CH₀) -NH-C-NH-C- N-(X').-A¹ , ζ ^n ζ

in der A und A¹ entweder (1) einen Phenylrest, der als Substituent bis zu zwei Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen,

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eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, oder (2) einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) einen acyclischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeuten, während X und X¹ je nachdem einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ζ und z¹ je nach dem entweder O oder 1 und R und R¹ je nachdem entweder Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, und η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 12 ist, wobei ferner die Polymethylenkette (CH₂) durch bis zu 5 Äther-, Thioäther-, Phenyl- oder Naphthylreste unterbrochen sein kann. Diese Verbindungen sind als pharmazeutisch einsetzbare Salze erhältlich. Weitere substituierte Guanidine sind N'-(4-Chlorbenzyl)-N (2 , 4-chlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbiguanid, 4-Chlorbenzhydrylguanylharnstoff, N-3-Lauroxypropyl-N -p-chlorbenzylbiguanid, 5,6-Dichlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-Chlorphenyl-N -laurylbiguanid.

Die langkettigen tertiären Amine besitzen ebenfalls antibakterielle und Zahnbelag verhindernde Eigenschaften. Derartige antibakterielle Stoffe sind tertiäre Amine mit einem Alkylrest mit in der Regel 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly(oxethylen)-resten, die an dem Stickstoffatom gebunden sind und die gewöhnlich 2 bis 50 Ethenoxygruppen je Molekül enthalten, sowie deren Salze mit Sauren und Verbindungen der folgenden Struktur: (CH₉CH₉O) H -- (CH₉CH₉O) H

R-N-CH₂ CH₂-N

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(CH CH 0) H 2 2 y

worin R für einen Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen steht und x, y und ζ zusammen 3 oder größer sind, einschließlich deren Salzen. Im allgemeinen sind kationische Verbindungen wegen ihrer Zahnbelag verhindernden Wirksamkeit bevorzugt.

Die antibakterielle, Zahnbelag verhindernde Verbindung hat vorzugsweise eine antibakterielle Wirksamkeit entsprechend einem Phenolkoeffizienten von über 50, vorteilhaft über 100, und insbesondere über 200 für S.aureus; beispielsweise wird der Phenolkoeffizient (A.0.A.C.) von Benzethoniumchlorid gegegenüber S.aureus vom Hersteller mit 410 angegeben. Die kationischen antibakteriellen Verbindungen sind im allgemeinen monomer und manchmal dimer und haben ein Molekulargewicht unter 20O0, meist unter 1000; es lassen sich jedoch grundsätzlich auch polymere kationische Verbindungen verwenden. Die kationischen antibakteriellen Verbindungen werden zweckmäßig in Form eines oral verträglichen Salzes, z.B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat und Ethylsulfonat, Phenylsulfonat, wie p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen eingesetzt.

Die kationischen antibakteriellen Verbindungen und die langkettigen tertiären Amine mit antibakterieller Wirkung fördern die Mundhygiene, insbesondere dienen sie zur Entfernung von Plaque. Ihr Einsatz hat jedoch den Nachteil, daß Verfärbungen oder Fleckenbildung auf den Zähnen auftreten.

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Der Grund für diese Fleckenbildung oder Verfärbung ist bisher noch nicht völlig geklärt. Der Zahnschmelz enthält einen hohen

+ 2 -3 Anteil von etwa 95 % Hydroxyapatit mit Ca und PO. -Ionen.

+2 -3 Bei Abwesenheit von Plaque können zusätzlich Ca - und PO.

Ionen, insbesondere aus dem Speichel, aufgenommen und auf dem Zahnschmelz abgelagert werden. Solche Ablagerungen können Farbkörper enthalten, die letztlich als verkalkte Ablagerung den Zahn verfärben.

Die bisher verwendeten Zusätze zur Verringerung von durch kationische antibakterielle Antibelagmittel verursachte Zahnverfärbung verringern im allgemeinen auch die Aktivität der antibakteriellen Mittel und deren Fähigkeit, in meßbarem Maß auf den Zahnbelag einzuwirken. Victamide, auch unter der Bezeichnung Victamine C bekannt, das Kondensationsprodukt von Ammoniak mit Phosphorpentoxid, verstärkt sogar die Fleckenbildung oder Verfärbung, selbst dann, wenn ein kationisches Antibelagmittel nicht vorhanden ist; diese Verbindung und andere Phosphorverbindungen, wie beispielsweise Dinatriumethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat fallen in Gegenwart von antibakteriellen Verbindungen, wie Bis-Biguanidinoverbindungen, aus und verringern dabei die Antibelagwirkung des antibakteriellen Stoffes.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, einen Zusatz vorzuschlagen, der die Fleckenbildung von Zahnschmelz verhindert, ohne daß die antibakterielle Aktivität und die Antibelagwirk-

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samkeit einer kationischen Verbindung oder eines langkettigen tertiären Amins als antibakterielles Mittel nennenswert nachteilig beeinträchtigt wird.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird dementsprechend ein Mundpflegemittel in Vorschlag gebracht, das neben einem Gehalt an oral anwendbaren Trägerstoffen und wenigstens einer kationischen Verbindung oder einem langkettigen tertiären Amin als antibakterielles Antibelagmittel, einen Zusatz an wenigstens einem Bis-(o-carboxyphenyl)ester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich deren oral verträglichen Salzen, enthält. Beispiele für oral verträgliche Kationen sind Alkalikationen, wie Natrium und Kalium, Ammonium oder C₁ bis C₁₈ mono-, di- und trisubstituiertes Ammonium, z.B. substituiertes Alkanol, wie Mono-, Di- und Triethanolammonium.

Der als die Fleckenbildung und Verfärbung verhindernde Zusatz erfindungsgemäß eingesetzte Bis-Ester hat in Form der freien Säure die folgende Formel:

OOC -(CKIi) COC

O₀₁₁HOOC

In dieser Formel stehen die R-Reste unabhängig voneinander für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise

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für ein Wasserstoffatom, und η ist eine ganze Zahl von O bis 6, vorzugsweise 2. Der bevorzugte Zusatz ist dementsprechend Bis(o-carboxyphenyl)succinat (BOCS). Wenn, wie bei den Biestern der Oxalsäure, η = 0 ist, kann die -(CRRf -Gruppe eine einfache Bindung sein. Diese Gruppe kann auch einen beliebigen C. bis C_fi-Alkylen- oder -Alkenylenrest bedeuten, geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt sein, in der Kohlenstoffkette ein O oder S enthalten, mit einem C. bis C .-Alkoxyrest substituiert sein oder dergleichen. Wenn die -CRR-Gruppe ein Teil einer ethylenischen Gruppe ist, können einer oder beide R-Reste wegfallen, dann ist R = Null, d.h. durch eine Valenzbindung ersetzt. Die Bis(o-carboxyphenyl) ester der folgenden aliphatischen Carbonsäuren sind Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Zusätze:

Oxalsäure (Ethandisäure) Malonsäure (Propandisäure) Bernsteinsäure (Butandisäure) Glutarsäure (Pentandisäure) Adipinsäure (Hexandisäure) Pimelinsäure (Heptandisäure) Korksäure (Octandisäure)

Maleinsäure (1,2-Ethylendicarbonsäure HOOCCH:CHCOOH) Itakonsäure (Methylenbernsteinsäure HOOCC(:CH₂)CH₂COOH)

Isobernsteinsäure (2-Methylpropandisäure)

Muconsäure (2,4-Hexandiendisäure HOOCCH:CHCH:CHCOOH)

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Dihydromuconsäure (HOOCCH₂CH₂CH:CHCOOH) Dihydroitaconsäure (Methylbernsteinsäure) 3-Ethylhexandisäure

Eine oder beide Phenylanteile in dem Zusatz können kernsubstituiert sein mit einer oder mehreren Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einem Methyloder Isobutoxyrest, einem Halogenatom, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor. In einem Mundwasser sind sie, da sie darin in niedrigen Konzentrationen eingesetzt werden, ausreichend wasserlöslich, obwohl die Wasserlöslichkeit dieser Zusätze je nach deren Molekulargewicht verschieden ist. Diese Bis-Esterzusätze werden in erfindungsgemäßen Mundpflegemitteln in einer Menge von wenigstens 0,005 Gew.% eingesetzt. Es gibt keine obere Konzentrationsgrenze mit Ausnahme jener, die durch Kosten und durch die Unverträglichkeit mit dem Trägerstoff bedingt ist. Konzentrationen von 0,005 Gew.% bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,01 Gew.% bis 1 Gew.% werden in der Regel benutzt. Mundpflegemittel, die bei üblichem Gebrauch zufällig verschluckt werden können, enthalten vorzugsweise niedrigere Konzentrationen dieser Zusätze. Ein erfindungsgemäßes Mundwasser enthält dementsprechend vorzugsweise weniger als etwa 1 Gew.% des Zusatzes. Mundpflegemittel, die auf ärztliche Verordnung benutzt werden, können in einem weiteren Bereich gelegene Konzentrationen enthalten. Der Bis-Esterzusatz wird am besten in einem molaren Verhältnis zu dem antibakteriellen Antibelagmittel von 0,2:1

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zu 6:1, vorzugsweise 0,5:1 zu 4:1, bezogen auf die freie Base, eingesetzt, um so am besten die Fleckenbildung zu verringern oder zu verhindern.

Die eingangs beschriebenen antibakteriellen Verbindungen, die entweder kationische oder langkettige Amingerini zide sind, werden in der Regel in solchen Mengen eingesetzt, daß das Mundpflegemittel 0,001 Gew. x, bis 15 Gew.% der Verbindung enthält. Um die gewünschten Stärken an Antibelagwirkung zu erreichen, enthält das fertige Mundpflegemittel etwa O,()1 bis 5 Gew.%, am besten 0,025 bis 1,0 Gew.'i. der antibakt erie] 1 en Verbindung, bezogen auf die Verbindung in Form der freien Base.

Die Bi s-Ksterzusä t ze der oben angegebenen Formel (1) können in bekannter Weise hergestellt werden, dm eh Reaktion, z.B. Veresterung, von 1 Mol einer Dicarbonsäure der Formel HOOC- ^CRR)-COOH odei" einem Dj halogenidderivat oder einem sonstigen funktioneilen Derivat , mit 2 Molen eines o-Carboxyphenols oder einem geeigneten kornsubstifuiort en Derivat oder einem Salz dieser Verbindung. Wenn man als Reaktionskompononte ein Dicarbonsäuredi ha 1 <>ί<'iii <1 verwendet, ist e:; zweckmüßig, in dem Reakt i onsinedi um eine die Säure bindende Verbindung mit einzusetzen .

Da:; bevorzugte Bi s- (o-cai boxyphenyJ ) succi nat kann nach den Angaben von /augg \md Mi t ,u -bei Lern in Bi oeheini cal and Bio-

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physical Res. Communications 64, Nr. 4 (1975), Seiten 1192 bis 1198, durch Einwirkung von 1 Mol Bernsteinsäuredichlorid auf 2 Mole Salicylsäure in Gegenwart von Dimethylanilin und Benzol hergestellt werden.

Man kann die bevorzugte Zusatzverbindung auch nach einem verbesserten Verfahren, bei dem die Benutzung von Benzol und Dimethylanilin nicht erforderlich ist, herstellen. Dazu benötigt man ein Alkalisalz der Salicylsäure und ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder dergleichen als Reaktionsmedium. Z.B. kann man 32 g (0,2 Mol) Natriumsalicylat und 11,1 ml (O,1 Mol) Bernsteinsäuredichlorid in 200 ml Aceton einmischen und 1 Stunde lang auf einem Wasserbad am Rückfluß behandeln. Die Suspension wird auf Zimmertemperatur abgekühlt; dann werden 11,8 η HCl zugegeben (17 ml, 0,2 Mol). Die Suspension wird 1 Stunde lang im Eisschrank gekühlt und dann abfiltriert. Der Rückstand, ein weißer Niederschlag, wird mit 100 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden kombiniert und zur Trockne, einer öligen Substanz, eingedampft. Das Öl wird in 160 ml heißem Ethanol gelöst, es wird filtriert und über Nacht im Eisschrank gekühlt. Das kristalline Produkt wurde aus der Ethanollösung abfiltriert und getrocknet. Das Bis-(o-carboxyphenyl)succinat fiel in einer Ausbeute von 32 g entsprechend 89 % an.

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Sonstige Zusätze der oben angegebenen Formel (I) wurden aus äquivalenten Mengen der entsprechenden Dicarbonsäure- und o-Carboxyphenol-Reaktionskomponenten nach der zuvor angegebenen Verfahrensvorschrift hergestellt.

Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das Mundpflegemittel flüssig, beispielsweise ein Mundwasser oder ein Mundspülmittel. In solchen Präparaten ist der Träger gewöhnlich eine Wasser/Alkohol-Mischung. Das Verhältnis von Wasser zu Alkohol schwankt in der Regel in den Bereichen von 1:1 bis 20:1, vorzugsweise von 3:1 bis 20:1 und liegt am besten bei 17:3. Die Gesamtmenge an Wasser/Alkohol-Mischung beträgt gewöhnlich 70 bis 99,9 Gew.% des Mundwassers. Der pH-Wert derartiger flüssiger Präparate liegt meist im Bereich zwischen 4,5 bis 9 und in der Regel zwischen 5,5 bis 8, vorzugsweise im Bereich zwischen 6 bis 8. Es ist bemerkenswert, daß sich erfindungsgemäße Mittel bei einem pH-Wert unter 5 benutzen lassen, ohne daß dabei der Zahnschmelz nennenswert entcalcifiziert wird.

Derartige flüssige Mundpräparate können auch einen oberflächenaktiven Stoff und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Bei bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen fest oder

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pastenförmig sein, z.B. als Zahnpulver, Zahntablette, Zahnpasta oder Zahncreme vorliegen. Der Träger solcher festen oder pastenförmigen Mundpflegepräparate enthält Poliermittel, wie beispielsweise wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, hydratisiertes oder wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumorthophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikate, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Mischungen. Bevorzugte Poliermittel sind kristalline Kieselerde mit Teilchengrößen bis zu 5 Mikron, einer mittleren Teilchengröße bis zu 1,1 Mikron und einer Oberfläche von

50 0OO cm /g sowie Silikagel, komplexes amorphes Alkalialu-

minosilikat und hydratisiertes Aluminiumoxid.

Aluminiumoxid, insbesondere hydratisiertes Aluminiumoxid mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.%, einem Kieselsäuregehalt von O,OO8 Gew.%, einem Eisen(III)oxidgehalt von 0,003 Gew.% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,37 Gew.?. bei 11O°C sowie einer spezifischen Dichte von 2,42 und einer solchen Teilchengröße, daß U)O Z der Teilchen kleiner als 50 Mikron und ö'l '., der Teilchen kleiner als 20 Mikron sind, ist besonders geeignet.

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Bei Verwendung von klaren Gelen werden als Poliermittel kolloidale Kieselsäure und insbesondere Alkalialuminiumsilikatkomplexe verwendet, da deren Brechungsindices nahe an denen des Geliermittel-Flüssigkeitssystems einschließlich Wasser und/oder Feuchthaltemittel liegen, die gewöhnlich in Zahnpflegemitteln benutzt werden.

Zahlreiche der sogenannten "wasserunlöslichen" Poliermittel sind anionisch und enthalten geringe Mengen an löslichen Anteilen; beispielsweise kann das unlösliche Natriummetaphosphat nach der von Thorpe in "Dictionary of Applied Chemistry", Band 9, 4. Auflage, Seiten 510 bis 511, angegebenen Vorschrift hergestellt werden. Geeignete Poliermittel sind ferner Natriummetaphosphat in der als Madrell'sches und Kurrol'sches Salz bekannten Form. Diese Metaphosphate zeigen eine nur geringfügige Wasserlöslichkeit und werden daher gewöhnlich als unlösliche Metaphosphate bezeichnet, auch wenn sie geringe Mengen, beispielsweise bis zu 4 Gew.%, lösliche Phosphate als Verunreinigungen enthalten. Der Anteil an wasserlöslichen Phosphaten, die bei unlöslichem Natriummetaphosphat vermutlich lösliches Natriumtrimetaphosphat sind, kann durch Auswaschen mit Wasser entfernt werden. Die unlöslichen Alkalimetaphosphate werden im allgemeinen in Pulverformt mit einer solchen Teilchengröße eingesetzt, daß nicht mehr als 1 % des Materials größer als 37 Mikron ist.

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Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von 20 bis 99 Gew.% der Mundpflegepräparate, bei Zahnpasten bevorzugt in einer Menge von 20 bis 75 Gew.% und bei Zahnpulver in Mengen von 70 bis 99 Gew.% vorhanden.

Für die Herstellung eines Zahnpulvers genügt es, wenn die verschiedenen festen Bestandteile in den angegebenen Mengen und Teilchengrößen mechanisch miteinander vermischt, z.B. vermählen werden.

Bei pastenförmigen Mundpflegemitteln soll die Kombination des antibakteriellen Antibelagmittels und der Bis-Ester enthaltenden Verbindung mit den anderen Komponenten der Zahnpasta verträglich sein. Bei einer Zahnpasta kann der flüssige Träger aus Wasser und einem Feuchthaltemittel meist in einer Menge von 10 bis 90 Gew.% vorliegen, wobei Glycerin, Sorbit oder Polyethylenglykol als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein können. Besonders vorteilhafte flüssige Bestandteile sind Mischungen aus Wasser, Glycerin und Sorbit.

Bei klaren Gelen, bei denen der Brechungsindex beachtet werden muß, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis 80 Gew.% Glycerin und 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet. Als Gelierungsmittel werden natürliche oder synthetische Gumme oder gumartige Stoffe, wie Irish moss, Natriumcarboxy-

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methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose verwendet. Andere Geliermittel sind beispielsweise Traganth, Polyvinylpyrrolidon und Stärke. Sie sind im allgemeinen in Mengen bis zu 10 Gew.% und vorzugsweise zwischen 0,5 bis 5 Gew.% in der Zahnpasta vorhanden. Bevorzugte Geliermittel sind Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. In einer Zahnpasta oder in einer gelförmigen Zahnpasta sind die flüssigen und festen Bestandteile so aufeinander abgestimmt, daß eine cremeförmige oder gelartige Masse erhalten wird, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer aus Aluminium oder Blei bestehenden zusammendrückbaren Tube auspreßbar ist.

Die festen oder pastenförmigen Mundpflegemittel haben einen pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen zwischen 5,5 bis 8 und vorzugsweise zwischen 6 und 8, wobei der pH-Wert in einer 20 %-igen Aufschlämmung bestimmt wird. Die Mittel können ferner oberflächenaktive Stoffe und/oder Fluor liefernde Verbindungen enthalten.

In Mundpflegemitteln, wie Mundspülmitteln und Zahnpasten, ist häufig ein Tensid vorhanden, das die Schaumbildung fördert. Als Tenside werden vorzugsweise nicht-ionische Tenside statt anionischer Verbindungen verwendet. Wasserlösliche nicht-ionische Tenside sind beispielsweise Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen hydrophoben Verbindungen, z.B. aliphatische Reste mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B.

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die "Ethoxameren", die hydrophobe Polyoxyethylengruppen haben; ferner Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid und Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden, einschließlich Alkoholen, wie Sorbitanmonostearat oder Polypropylenoxid.

In den Mundpflegemitteln kann eine Fluor liefernde Verbindung vorhanden sein, die schwach wasserlöslich oder auch voll wasserlöslich ist. Fluor liefernde Verbindungen sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, Fluoridionen in Wasser freizusetzen; sie gehen keine Reaktion mit anderen Bestandteilen des Mundpflegemittels ein. Geeignete Fluorverbindungen sind z.B. anorganische Fluoridsalze wie lösliche Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Bleifluorid, Kupferfluoride wie Kupfer(I) fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride wie Zinntetrafluorid oder Zinn(II) chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat, Aluminiummono- und -difluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkali- und Zinnfluoride wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphat und ihre Mischungen werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art des Mundpflegemittels ab, wobei die Konzentration im nicht giftigen Bereich liegen muß. Festen Mundpflegemitteln wie Zahnpasten oder -pulvern wird soviel an Fluorverbindung zugesetzt, daß höchstens

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etwa 1 Gew.% Fluor freigesetzt wird, vorzugsweise jedoch 0,005 bis 1 Gew.% und insbesondere 0,1 Gew.% Fluoridionen. Bei Alkalifluoriden und Zinn(II)fluoriden sind diese Komponenten in Mengen bis zu 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtgemisches, und vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.% vorhanden. Natriummonofluorphosphat kann in Mengen bis zu 7,6 Gew.% und insbesondere in Mengen von 0,76 Gew.% vorhanden sein.

Bei Mundwässern oder anderen flüssigen Präparaten ist die Fluor liefernde Substanz meist in solchen Mengen vorhanden, daß bis zu 0,13 Gew.%, vorzugsweise 0,0013 bis 0,1 Gew.% und zweckmäßig 0,0013 bis 0,05 Gew.% Fluoridionen zur Verfügung gestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Mundpflegemittel können weitere Zusätze wie Weißmachmittel, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen oder Ammoniak enthaltende Verbindungen, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Mischungen davon enthalten. Diese Zusätze sind in den Mundpflegemitteln in Mengen vorhanden, die im wesentlichen die gewünschten Eigenschaften nicht beeinträchtigen. Geeignete Aroma- oder Süßungsmittel können auch eingesetzt werden. Beispiele für Aromabestandteile sind Aromaöle, wie grüne Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafras, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zitronen- oder Orangenöle sowie Methylsalicylat. Geeignete Süßungsmittel sind Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit,

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Natriumcyclamat, Perillartin und Saccharin. Aroma- und Süßungsmittel können in den Mundpflegemitteln in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.% oder mehr vorhanden sein.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mundpflegemittel in einem oralen Träger, der gewöhnlich Wasser enthält, ist es äußerst zweckdienlich oder sogar wesentlich, die Bis-Ester enthaltende Verbindung erst zuzufügen, nachdem die anderen Bestandteile, etwa mit Ausnahme von etwas Wasser, gemischt und in Kontakt miteinander gebracht sind, um die Bildung von Präzipitaten zu vermeiden.

Beispielsweise kann man ein Mundspülmittel oder Mundwasser dadurch herstellen, daß man Ethanol und Wasser mit einem Aromaöl, einem nicht-ionischen Tensid, einem Feuchthaltemittel, einem kationischen antibakteriellen Antibelagmittel, wie Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin, einem Süßungsmittel und Farbstoff vermischt und dann anschließend die Bis-Ester enthaltende Verbindung zusetzt und gegebenenfalls schließlich noch Wasser zufügt.

Bei der Herstellung einer gelförmigen Zahnpasta werden das Feuchthaltemittel, die gumartigen Stoffe und das Verdickungsmittel, wie Hydroxyethylcellulose, sowie das Süßungsmittel zu einem Gel verarbeitet, dazu werden Poliermittel, Aromastoffe

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und antibakterielle Mittel, wie Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin zugemischt, weiteres Wasser wird zugegeben, und anschließend wird der Bis-Ester enthaltende Stoff zugefügt. Bei Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose als Geliermittel kann nach dem Verfahren gemäß US-PS 3 842 168 oder US-PS 3 843 779 gearbeitet werden, wobei zum Schluß der Bis-Ester enthaltende Stoff zugegeben wird.

Bei der praktischen Anwendung der erfindungsgemäßen Mundpflegemittel wird das Mundwasser oder die Zahnpasta mit dem Gehalt an kationischen Verbindungen oder langkettigen Aminen als antibakterielles Antibelagmittel regelmäßig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise 3-mal täglich bis 5-mal wöchentlich, bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen 5,5 bis 8, vorzugsweise zwischen 6 bis 8.

Beispiele 1 bis 6

Es wurde ein Mundwasser-Grundansatz wie folgt hergestellt und

geprüft:

Mundwasser-Ansatz A Gew.%

aromatisierter Alkohol 5,0

Pluronic F108 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3,0

Glycerin 10,0

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Benzethoniumchlorid (BC) y

Natriumsaccharin 0,03

Bis(o-carboxyphenylsuccinat (BOCS) χ

Wasser bis zu 1OO

pH 7,2 bis 7,7 (eingestellt mit 5 η NaOH) Erscheinung, Stabilität klar

Die BOCS und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugefügt. Die Zahnverfärbungseigenschaften wurden geprüft. Dazu wurde Hydroxyapatit (Biogel) mit Speichelprotein und Acetaldehyd und einem Phosphatpuffer für pH 7 aufgeschlämmt. Die Mischung wurde bei 37 C geschüttelt, bis sich eine hellbraune Färbung gebildet hatte. Das gefärbte Pulver wurde abgetrennt, getrocknet, und die Farbstärke wurde mit Hilfe eines Gardner-Farbdifferenzmeters bestimmt, bevor und nachdem die zu prüfende Zusammensetzung auf das gefärbte Material aufgebracht worden war.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Verfärbungsund Fleckenbildungsverringerung, wenn die angegebenen Mengen y bzw. χ der Verbindungen BC bzw. BOCS in dem obigen Mundwasser-Ansatz A angewandt wurden.

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Tabelle 1 Verfärbungs- und Fleckenbildungsverringerung

(BC)

χ (BOCS)

	Beispiele	3	%	Mole	%	,12	0	Mole
	1	4 5 6	0,15	0,0032	0	,06	0	,0032
	2	Kontrolle	0,075	0,0016	0			,0016
	Kontrolle	6A			-	-
OO O	2A	0,075	0,0016	-	,03	0	--
(ö 00	0,075	0,0016	0	,12 ,06 ,48	0 0 0	,0008
27/0713	0,075 0,15 0,15	0,0016 0,0032 0,003 2	0 0 0			,0032 ,0016 ,0128
				_
	0.15	0.0032

Reflexion

78,2

69,5

58,5

47,2

Reflexionsdifferenz

8,7

11,3

Die obigen Ergebnisse bestätigen eindeutig, daß die Bis-Esterzusätze der vorliegenden Erfindung, wie am Beispiel von BOCS gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung unterdrücken, die gewöhnlich durch BC hervorgerufen wird. Ansätze, die auf pH-Werte im Bereich von 5 bis 8 eingestellt worden waren, lieferten ähnliche Ergebnisse. Oral verträgliche Salze von BOCS lieferten ebenfalls ähnliche Ergebnisse.

Wenn äquivalente Mengen der folgenden Bis-Ester enthaltenden Verbindungen anstelle der in den Beispielen 1 bis 6 angegebenen Verbindungen verwendet wurden, konnten mit den damit formulierten Ansätzen ebenfalls unerwartete Verminderungen der Zahnverfärbungen bewirkt werden:

Bis-Ester enthaltende Verbindung

Bis(2-carboxy-4-butoxyphenyloxalat

Bis(2-carboxy-4-propyl-6-chlorphenyl)glutarat

Bis(2-carboxy-4-methyl-6-bromphenyl)adipat

Bis(2-carboxy-4-iodo-6-ethoxyphenyl)suberat

Bis(2-carboxyphenyl)pimelat

Bis(2-carboxy-5-methoxyphenyl)malonat

Bis(2-carboxy-6-butylphenyl)maleat

Bis(2-carboxyphenyl)itaconat

Bis(2-carboxy-4-fluorphenyl)muconat

Beispiel	1
	2
	3
	4
7	5
8
9
10
1
1
1
1
1

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Wenn äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Antibelagmittel anstelle des in den Beispielen 1 bis 15 verwendeten BC eingesetzt wurden, bewirkten die so formulierten Ansätze ebenfalls eine unerwartete Verringerung der Zahnverfärbungen:

Beispiel Antibakterielles Antibelagmittel

16 Chlorhexidindiacetat

17 Chlorhexidindigluconat

18 Dodecyltrimethylammoniumbromid

19 Cetylpyridiniumchlorid

C_12-1g-Alkyl-N-CH₂CH₂N

21 Alexidindihydrochlorid

CH₂CH₂OH CH₂CH₂OH

Beispiel 22

Es wurden in vitro Teste für die Zahnbelag und Flecken verhindernde Aktivität mit einem Mundwasseransatz A, der 0,075 % BC und kein BOCS enthielt, gegen Actinomyces Viscosus durchgeführt, Dabei wurde gefunden, daß die Fleckenbildung, wie erwartet, inhibiert wurde, selbst nachdem 5-mal mit Pufferlösung gespült worden war. In ähnlichem Ausmaß wurden die Verfärbungen verringert, wenn Mundwasseransätze verwendet wurden, die zusätzlich zu den 0,075 % BC noch 0,03 % BOCS bzw. O,12 % BOCS enthielten.

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Wenn in einem Mundwasseransatz A 0,15 % BC vorhanden waren und die gleiche Prüfung durchgeführt wurde, war, wie gefunden wurde, selbst nach 8 Spülungen mit dem Puffer die Zahnsteinablagerung verhindernde Wirkung noch vorhanden. Ähnlich starke Antibelagwirksamkeit zeigte ein Mundwasseransatz, der zusätzlich zu den 0,15 % BC noch 0,24 BOCS enthielt.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Zahnbelag verhindernde Aktivität von BC enthaltenden Mundspülwässern durch die Zugabe der erfindungsgemäß eingesetzten Bis-Esterzusätze nicht beeinträchtigt oder reduziert wird.

Beispiel 23

In vivo Teste für die Zahnbelag und Flecken verhindernde Aktivität wurden an einer Gruppe von 8 Versuchshunden mit dem Mundwasseransatz A durchgeführt, der O,O75 % BC und 0,24 % BOCS enthielt, und ferner mit einem Kontrollansatz der gleichen Zusammensetzung, der jedoch kein BOCS enthielt, und einem Placebo-Mundwasser der gleichen Zusammensetzung, das jedoch frei von beiden Verbindungen BC und BOCS war. Die Versuchshunde wurden zunächst zahnprophylaktisch behandelt, um bestehende weiche und harte Zahnablagerungen zu entfernen. Es wurde Indikationslösung benutzt, um die vollständige Entfernung zu gewährleisten. Ihre

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Anwendung erfolgte durch leichtes Besprühen 2-mal täglich an 5 Tagen wöchentlich in einem Zeitraum von 6 Wochen. Die Fleckenbildung wurde relativ durch Beobachtung des Rachenraumes bewertet. Der Zahnbelag wurde nach Besprühen der Zähne mit der Lösung ermittelt. Die mittleren Ergebnisse, je Gruppe je Zahn, waren folgende:

	durchschnittlicher Belag	durchschnitt liche Flecken
		bildung
Placebo	2,4	0,38
Kontrolle (+BC)	1,8	0,53
+BC+BOCS	1,9	0,40

Aus den genannten Ergebnissen wird deutlich, daß die Bis-Ester enthaltenden Zusatzverbindungen gemäß Erfindung, wie am Beispiel von BOCS gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung in vivo reduzieren, die durch die antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe, wie kationisches BC, verursacht werden, ohne daß die Zahnbelag verhindernde Aktivität der die Flecken verursachenden, antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden Stoffe verringert wird.

Die folgende Tabelle 2 zeigt Beispiele, in denen das BC in dem obigen Mundwasseransatz A durch die angegebene Menge y an Cetylpyridiniumchlorid (CPC) ersetzt ist, und gibt die Werte für die

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Fleckenverhinderung an, im Vergleich zu sonst gleichen Ansätzen, in denen zusätzlich die angegebenen Mengen χ an BOCS vorhanden sind.

	Verfärbungs-	Tabelle ;	Reflexion	Reflexions differenz
	CPC y%	2	45,0 54,0 57,0	9,0 12,0
Beispiel	(Kontrolle) °'¹⁰ 24 0,10 25 0,10
	und Fleckenbildungsverhinderung
BOCS x%
0,115 0,229

Die obigen Ergebnisse bestätigen, daß die erfindungsgemäß vorhandenen Bis-Esterzusätze, wie BOCS, die gewöhnliche durch
quaternäre Ammoniumverbindungen als antibakterielle Antibelagmittel, wie CPC, verursachte Zahnverfärbung und Fleckenbildung deutlich reduzieren. Ansätze, die auf pH-Werte zwischen 5 und
8 eingestellt waren, lieferten ähnliche Ergebnisse. Mit oral
verträglichen Salzen von BOCS wurden ebenfalls ähnliche Ergebnisse erzielt.

Bei in vitro-Prüfung der Zahnbelag verhindernden Aktivität gegen Actinomyces viscosus, wie in Beispiel 22 beschrieben, wurde gefunden, daß die Zahnbelag verhindernde Aktivität der Ansätze in den Beispielen 24 und 25 praktisch gleich war der Aktivität

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in dem Beispiel 24A. Dies bestätigt, daß BOCS die Zahnbelag verhindernde Aktivität von CPC nicht nennenswert beeinträchtigt.

Die folgenden Ansätze sind Beispiele für Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und reduzierter Verfärbung:

	bis zu	Beispiele	4,725
	(Teile)	2 2
hydratisiertes Aluminiumoxid	30 30	0,17 0,17
Glycerin	16 16	0,8 0,8
Sorbit (70 %)	6 6	100 100
Pluronic F-108	3 3
Hydroxyethylcellulose	1,2 1,2
Benzethoniumchlorid (BC)	0,5
Chlorhexidindigluconat (20 %)
BOCS
Natriumsaccharin
Aromastoffe
Wasser

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Claims

Patentansprüche

1. Mundpflegemittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem oralen Trägerstoff und wenigstens einem Stickstoff enthaltenden antibakteriellen Antibelagmittel in Form einer kationischen antibakteriellen Verbindung und/oder einem langkettigen Amin mit einem Alkylrest von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wenigstens einen Bis-(o-carboxyphenyl)ester einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthält.

2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das antibakterielle Antibelagmittel in Mengen von 0,001 bis 15 Gew.%, bezogen auf die freie Base, enthält und der Bis-Ester in einer Menge von 0,005 bis 5 Gew.% vorhanden ist.

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3. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es das antibakterielle Antibelagmittel in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.%, bezogen auf die freie Base, enthält und der Bis-Ester in einem molaren Verhältnis zu dem Antibelagmittel von 0,2:1 bis 6:1 vorhanden ist.

4. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel ein substituiertes Guanidin ist.

5. Mundpflegemittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel ein pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Salz von Chlorhexidin und/ oder Alexidin ist.

6. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakteriell Antibelagmittel Benzethoniumchlorid ist.

7. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel eine quaternäre Ammoniumverbindung ist, die 1 bis 2 Alkylreste mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen enthält.

8. Mundpflegemittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Antibelagmittel Cetylpyridiniumchlorid ist.

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9. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Bis-Ester Bis-(o-carboxyphenyl)succinat ist.

10. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trägerstoff einen wäßrigen Alkohol enthält und ein Mundwasser mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 ist.

11. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen flüssigen Träger, ein Geliermittel und ein dental verträgliches Poliermaterial enthält und eine Zahnpasta mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 ist.

12. Mundwasser nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es, bezogen auf die freie Base, 0,01 bis 5 Gew.% Benzethoniumchlorid enthält und der Bis-Ester in einem molaren Verhältnis zu dem Benzethoniumchlorid von 0,2:1 bis 6:1 vorhanden ist.

13. Mundv/asser nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 5 Gew.%, bezogen auf die freie Base, eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Chlorhexidinsalzes enthält und der Bis-Ester in einem molaren Verhältnis zu dem Chlorhexidinsalz von etwa 0,2:1 bis 6:1 vorhanden ist.

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