NO148476B - Munnpleiemiddel. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et antibakterielt munnpleie-

middel sem fremmer oral hygiene.

Katicniske antibakterielle materialer er velkjente, se

for eksempel avsnittet om "Quarternary Ammonium and Related Compounds", i artikkelen om "Antiseptics and Disinfectants" i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2. utgave (Vol.

2, s. 632-635). Kationiske materialer som har antibakteriell aktivitet (dvs. er germicider), anvendes mot bakterier og har vært anvendt i munnpleiemidler for å motvirke plaquedannelse bevirket av bakterier i munnhulen.

Blant de mest alminnelige av disse antibakterielle antiplaque kvartære ammoniumforbindelser er benzethonium-

klorid, også kjent som Hyamine ^ 1622 og diisobutylfenoxyethexy-ethyldimethyl-benzyl-ammoniumklorid. I et munnpleiemiddel er dette materiale meget virksomt til å fremme oral hygiene ved at det reduserer dannelsen av dental plaque og tannsten, som vanligvis ledsages av en reduksjon av cariesdannelse og rothinne-betennelse. Andre kationiske antibakterielle midler av denne type er de som er nevnt for eksempel i US patentskrifter nr. 2 984 639, 3 325 402, 3 431 208 og 3 703 583 og i britisk patentskrift nr. 1 319 396.

Andre antibakterielle antiplaque kvartære ammoniumforbindelser innbefatter dem hvori én eller to av substituentene på det kvartære ammonium har en carbonkjedelengde (som oftest,

en alkylgruppe) på fra 8 til 20, gjerne fra 10 til 18, carbonatomer, mens de øvrige substituenter har et lavere antall carbonatomer (ofte alkyl- eller benzylgrupper), f.eks. fra 1 til 7 carbonatomer, og f.eks. er methyl- eller ethylgrupper. Dodecyl-trimethylammoniumbromid, benzyldimethylstearylammoniumklorid, cetylpyridiniumklorid og kvartært 5-amino-l,3-bis-(2-ethyl-hexyl)-5-methyl-hexahydropyrimidin er typiske kvartært-ammonium-antibakterielle midler.

Andre typer av kationiske antibakterielle midler som med fordel kan innlemmes i munnpleiemidler for å fremme oral hygiene ved å redusere plaquedannelse er amidinene, såsom de substituerte guanidiner, f.eks. klorhexidin og den tilsvarende forbindelse alexidin, med 2-ethylhexylgrupper i stedet for klor-fenylgruppene og andre bis-biguanider som dem som er beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift P 2332 383, publisert 10. januar 1974, og som angir følgende formel:

hvor A og A' betenger enten (1) en fenylgruppe som som substi-tuent kan. innehelde opp til 2 alkyl- eller alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, en nitro gruppe eller et halogenatom, (2)

en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer, eller (3) alicykliske grupper med 4-12 carbonatomer, x og X' er en alkylengruppe med 1-3 carbonatomer, z og z' er enten 0 eller 1, R og R' er enten hydrogen, en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, n er et helt tall fra 2 til 12, og polymethylenkjeden (CI^^ kan være avbrutt av inntil 3 ether-, thioether-, fenyl- eller nafthylgrupper; og deres farma-søytisk godtagbare salter. Ytterligere substituerte guanidiner er: N1 -(4-klorbenzyl)-N 5-(2,4-diklorbenzyl)-biguanid; p-klcrbenzyl-biguanid, 4-klorbenzhydryl-guanylurea; N-3-lauroxypropyl-N 5-p-klorbenzyl-biguanid; 5,6-diklor-2-guanidobenzimidazol og N-n-klorfenyl-N 5-laurylbiguanid.

De langkjedede tertiære aminer har også antibakteriell aktivitet og antiplaqueaktivitet. Slike antibakterielle midler innbefatter tertiære aminer med en alkylgruppe (typiske 12 - 18 carbonatomer) og 2-poly-(oxyethylen)-grupper bundet til nitro-genet (typisk inneholdende tilsammen fra 2 til 50 ethoxygrupper pr. molekyl) og salter derav med syrer og forbindelser med formelen:

hvor R er en fett-alkylgruppe med 12 - 18 carbonatomer, og x,

y og z tilsammen er 3 eller høyere, såvel som salter derav.

I alminnelighet foretrekkes kationiske midler på grunn av deres antiplaque-ef f ektivitet.

Den antibakterielle antiplaqueforbindelse er fortrinnsvis én som har en antibakteriell aktivitet slik at dens fenol-koeffisient er godt ever 50, fortrinnsvis vel over 100, f.eks. over 200 eller mer for S.aureus. Eksempelvis er fenolkoeffi-sienten (A.O.A.C.) for benzethoniumklorid av fabrikanten angitt til 410 for S.aureus. Det kationiske antibakterielle middel vil i alminnelighet være et monomert (eller eventuelt dimert) materiale med mclekylvekt godt under 2000, som under ca. 1000. Det kan imidlertid også anvendes et polymert kationisk antibakterielt middel. Det kationiske antibakterielle middel til-føres fortrinnsvis i form av et oralt godtagbart salt derav, såsom kloridet, bromidet, sulfatet, alkylsulfonatet, f.eks. methylsulfonatet og ethylsulfonatet; eller fenylsulfonatet, f.eks. p-methylfenylsulfonatet; nitratet, acetatet, gluconatet, etc.

De kationiske antibakterielle midler og langkjedede tertiært amin-antibakterielle midler fremmer effektivt oral hygiene, særlig ved å fjerne plaque . Deres anvendelse har imidlertid vist seg å føre til flekker på eller misfarvning av tennene .

Grunnen til dannelsen av slike flekker på tennene er ikke klart fastlagt. Menneskelig tannemalje har imidlertid et

+ 2 høyt innhold (ca. 95 %) av hydroxyapatit som inneholder Ca og

-3 +2

PO. ioner. I fravær av dental plaque kan ytterligere Ca og

-3

PO^ , særlig fra spytt, avsettes pa emaljen og slike avsetninger kan innbefatte farvestoffer som tilslutt misfarver tannemalje som en forkalket avsetning.

Tidligere anvendte tilsetninger som reduserer dental misfarvning forårsaket av kationiske antibakterielle antiplaquemidler, reduserer i alminnelighet også aktiviteten av de antibakterielle midler eller deres evne til å virke på dental plaque i målbar grad. Videre øker victamid (også kjent som victamin C), som er kondensasjonsproduktet av ammoniakk med fosforpentoxyd, misfarvningen endog i "fravær av et kationisk antibakterielt antiplaquemiddel, og det og andre kjente fosforholdige midler som dinatrium-ethan-l-hydroxy-1,1-difosfonsyresalt utfelles i nærvær av antibakterielt middel som en bis-biguanidoforbindelse og reduserer derved antiplaqueeffektiviteten av det antibakterielle middel.

Det er nu funnet frem til en tilsetning som uventet forhindrer misfarvning av tannemalje uten særlig uheldig virkning på den aktibakterielle aktivitet og antiplaqueaktiviteten av et kationisk eller langkjedet tertiært-amin-antibakterielt middel.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således et nytt munnpleiemiddel, som fortrinnsvis har form av en tannpasta eller et munnvann, og som i likhet med visse kjente munnpleiemidler inneholder et oralt medium og minst ett nitrogen-holdig antibakterielt antiplaquemiddel i form av en kationisk ammoniumforbindelse og/eller et substituert guanidin og/eller et langkjedet tertiært amin som inneholder en alkylgruppe med 12 - 18 carbonatomer. Det nye tannpleiemiddel utmerker seg ved at det ytterligere inneholder minst én bis-(o-carboxyfenyl)-ester av en C2_g alifatisk dicarboxylsyre, med den generelle formel:

hvor R betegner en binding eller et uforgrenet eller forgrenet, acyklisk, divalent hydrccarbonradikal som har 1-6 carbonatomer, og som er mettet eller har én eller to dobbeltbindinger, og den ene av eller begge de i formelen forekommende fenyl-grupper kam være kjernesubstituert med én eller flere C^_^ alkyl-, C^_^ alkoxy- eller halogengrupper, eller et oralt akseptabelt salt av en slik ester.

Bis-(o-carbcxyfenyl)-esterne av de følgende alifatiske dicarboxylsyrer er eksempler på de nye tilsetninger i munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen:

oxalsyre (ethandisyre)

malonsyre (propandisyre)

ravsyre (butandisyre)

glutarsyre (pentandisyre)

adipinsyre (hexandisyre)

pimelinsyre (heptandisyre)

korksyre (octandisyre)

maleinsyre-T1,2-ethylendicarboxylsyre HOOCCH:CHCOOH) itaconsyre (methylenravsyre HOOCC(:CH2)CH2COOH) isoravsyre (2-methylpropandisyre)

muconsyre (2,4-hexadiendisyre HOOCCH:CHCH:CHCOOH) 2- hexendisyre(HOOCCH2CH2CH:CHCOOH)

methylravsyre

3- ethylhexandisyre

Skjønt de tilsatte estere varierer med hensyn til vann-oppløselighet, avhengig hovedsakelig av deres molekylvekt, er de tilstrekkelig oppløselige i vann i de lave konsentrasjoner som her anvendes til å kunne betegnes som vannoppløselige. I alminnelighet anvendes disse bis-ester-tilsetninger i munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen i konsentrasjoner på minst 0,005 vekt%, uten at det er noen annen øvre grense enn den som dikteres av om-kostninger og uforlikelighet med mediet. Typisk anvendes konsentrasjoner på fra 0,005% til 5 vekt%, og fortrinnsvis fra 0,01% til 1 vekt%. Munnpleiemidler som brukeren ved et uhell kan komme til å svelge, inneholder fortrinnsvis lavere konsentrasjoner av disse tilsetninger. Således inneholder et munnvann i henhold til foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis mindre enn 1 vekt% av tilsetningen. Et videre område av konsentrasjoner kan anvendes i munnpleiemidler for profesjonell administrering. Helst anvendes den nevnte bisester-tilsetning i et molforhold

i forhold til det antibakterielle antiplaquemiddel (beregnet på grunnlag av den frie base) på fra 0,2:1 til 6:1, fortrinnsvis fra 0,5:1 til 4:1, for best å redusere, inhibere eller forhindre misfarvning.

Antibakterielle midler som er kationiske germicider eller langkjedet-amin-germicider, og som kan anvendes i munn-preparatet ifølge oppfinnelsen, er beskrevet ovenfor. De anvendes typisk i mengder slik at munnpleiemidlet får et innhold av mellom 0,001 vekt% og 15 vekt% av midlet. Fortrinnsvis inneholder det ferdige munnpleiemiddel for den ønskede anti-plaquevirkning fra 0,001 til 3 vekt%, og helst fra 0,025% til 1,0 vekt% av det antibakterielle middel, beregnet som dets frie baseform.

Bisester-tilsetningene med formel (I) ovenfor kan fremstilles på kjent vis ved å omsette, dvs. forestre, 1 mol av en dicarboxylsyre med formelen HOOC-R-COOH eller dens dihalogenid eller annet funksjonelt derivat derav, med 2 mol av en o-carboxy-fenol eller et passende kjernesubstituert derivat eller salt derav. Når dicarboxylsyredihalogenid anvendes som reaktant, er det nyttig å inkludere et syrebindende middel i reaksjonsmediet.

Eksempelvis kan det foretrukne bis-(o-carboxyfenyl)-succinat fremstilles som beskrevet av Zaugg et al i Biochemical and Biophysical Res. Communications 64^, nr. 4 (1975), 1192-1198 ved innvirkning av 1 mol succinylklorid på 2 mol salicylsyre i nærvær av dimethylanilin og benzen.

Den foretrukne tilsetning kan fremstilles ved en for-bedret fremgangsmåte som unngår anvendelsen av benzen og dimethylanilin ved å anvende et alkalimetallsalt av salicylsyre-reaktanten og et vannoppløselig organisk oppløsningsmiddel-reaksjonsmedium, som aceton, dimethoxyethan eller tetra-hydrofuran. Eksempelvis blandes 32 g (0,2 mol) natrium-salicylat og 11,1 ml (0,1 mol) succinylklorid i 250 ml aceton og blandingen kokes under tilbakeløp på et dampbad i 1 time. Suspensjonen avkjøles til værelsetemperatur og 17 ml (0,2 mol)

11, 8N HCl tilsettes. Suspensjonen oppbevares i kjøleskap i 1 time og filtreres. Det gjenværende hvite bunnfall vaskes med 100 ml aceton. Filtratet og vaskevæskene forenes og inndampes til tørrhet (olje). Oljen oppløses i 160 ml varm ethanol, filtreres og oppbevares i kjøleskap over natten. Det krystallinske produkt, bis-(o-carboxyfenyl)-succinat, filtreres fra methanol-oppløsningen og tørres. Utbytte 32 g (89 %).

Andre tilsetninger med formel (I) ovenfor fremstilles ved å anvende ekvivalente mengder av de passende dicarboxylsyrer og o-carboxyfenolreaktanter i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte .

I visse meget foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen kan munnpleiemidlet være av i det vesentlige flytende karakter, f.eks. et munnvann eller munnskyllemiddel. I et slikt preparat er mediet typisk en vann-alkoholblanding. I alminnelighet er forholdet av vann til alkohol i området fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 3:1 til 20:1, og helst ca. 17:3å i vekt. Den totale mengde av vann-alkohol-blanding i denne type munnpleiemiddel er typisk i området fra 70 til 99,9 vekt% av preparatet. pH av slik væske og andre preparater ifølge oppfinnelsen er i alminnelighet i området fra 4,5 til 9, og typisk fra 5,5 til 8. pH er fortrinnsvis i området fra 6 til 8,0. Det er verdt å merke at munnpleiemidlet ifølge oppfinnelsen kan anvendes oralt med en pH under 5 uten vesentlig avkalkning av tannemalje.

Slike flytende munnpleiemidler kan også inneholde et overflateaktivt middel og/eller en fluorholdig forbindelse.

I visse andre gunstige utførelsesformer kan munnpleiemidlet være i det vesentlige fast eller pastaformig av karakter, såsom et tannpulver, en dental tablett, en tannpasta eller tannkrem. Mediet i slike faste eller pastaformige orale preparater inneholder poleringsmiddel. Eksempler på poleringsmidler er vann-uoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, tri-calciumfosfat, dihydratisert calciumfosfat, vannfritt dicalcium-fosfat, calciumpyrofosfat, magnesiumorthofosfat, trimagnesium-fosfat, calciumcarbonat, aluminiumoxyd, hydratisert aluminiumoxyd, aluminiumsilicat, zirconiurnsilicater, siliciumoxyd, bento-nit og blandinger derav. Foretrukne poleringsmidler innbefatter krystallinsk siliciumoxyd med partikkelstørrelse opp til 5 ym, en gjennomsnittlig partikkelstørrelse opp til 1,1 ym og et overflateareal opp til 50 000 cm 2/g silicagel, komplekst amorft alkalimetallaluminiumsilicat og hydratisert aluminiumoxyd.

Aluminiumoxyd, særlig det hydratiserte aluminiumoxyd solgt av Alcoa som "C 333" som har et aluminiumoxydinnhold på 64,9 vekt%, et siliciumoxydinnhold på 0,008 %, et ferrioxydinn-hold av 0,003 % og et fuktighetsinnhold på 0,37 % ved 110° C, og som har en spesifik vekt på 2,42 og en partikkelstørrelse slik at 100 % av partiklene er under 50 ym og 84 % av partiklene er under 20 ym, er særlig ønskelig.

Når visuelt klare geler anvendes, er et poleringsmid-

del av kolloidalt siliciumoxyd, slik som det som selges under vare-merket Syloid ® som Syloid <®>72 og Syloid <®>74,eller under vare-merket Santocel ®, sem Santocel ® 100,og alkalimetallaluminium-silikatkomplekser særlig nyttige, da de har brytningsindekser nær brytningsindeksen for geleringsmiddel-væske-systemer (inneholdende vann og/eller fuktighetsbevarende middel) som vanligvis anvendes i tannpleiemidler.

Mange av de såkalte "vannuoppløselige" poleringsmidler

er anioniske av karakter og innbefatter også små mengder opplø-selig materiale. Således kan uoppløselig natriummetafosfat dannes på en hvilken som helst passende måte,som illustrert Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4. utgave,

s. 510 - 511. Formene av uoppløselig natriummetafosfat kjent

som Madrell's salt og Kurrol's salt er andre eksempler på egnede materialer. Disse metafosfatsalter oppviser liten oppløselighet

i vann, og betegnes derfor vanligvis som uoppløselige metafos-fater. Der er i dem tilstede en mindre mengde oppløselig fosfatmateriale som forurensninger, vanligvis noen få prosent, f.eks. inntil 4 vekt%. Mengden av oppløselig fosfatmateriale, som antas å innbefatte et oppløselig natriumtrimetafosfat i tilfelle av uoppløselig metafosfat, kan reduseres ved vasking med vann om ønskes. Det uoppløselige alkalimetallmetafosfat anvendes typisk

i pulverform med en partikkelstørrelse slik at ikke mere enn 1 %

av materialet er større enn 37 ym.

Pcleringsmidlet er i alminnelighet tilstede i mengder varierende fra 20% opp til 99% av munnpleiemidlet. Fortrinnsvis er det tilstede i mengder i området fra 20% til 75% i tannpasta,

og fra 70% til 99% i tannpulver.

Ved fremstillingen av tannpulvere er det vanligvis tilstrekkelig å blande mekanisk, f.eks. ved maling, de forskjellige faste bestanddeler i passende mengder og partikkelstørrel-

ser.

I pastaformige munnpleiemidler bør den ovenfor angitte kombinasjon av det antibakterielle antiplaquemiddel og den biesterholdige forbindelse være forlikelig med de øvrige bestanddeler av preparatet. Således kan i tannpastaen det flytende medium omfatte vann og fuktighetsbevarende middel typisk i et mengdeforhold fra 10% til 90% av vekten av preparatet. Glycerol, sorbitol eller polyethylenglycol kan også være tilstede som fuktighetsbevarende midler eller bindemidler. Særlig fordel-aktige flytende bestanddeler omfatter blandinger av vann, glycerol og sorbitol.

I klare geler hvor brytningsindeksen er en viktig faktor, anvendes fortrinnsvis 3-30 vekt% vann, 0-80 vekt% glycerol og 20 - 80 vekt% sorbitol. Et geleringsmiddel, som naturlige eller syntetiske gummier eller gummilignende materialer, kan i typiske tilfeller' carragen, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose eller hydroxyethylcellulose anvendes. Andre geleringsmidler som kan anvendes, er tragantgummi, poly-vinylpyrrolidon og stivelse. De er vanligvis tilstede i tannpasta i en mengde av opp til 10 vekt%, fortrinnsvis i området fra 0,5 til 5 vekt%. De foretrukne geleringsmidler er methylcellulose og hydroxyethylcellulose. I en tannpasta eller gel avpasses mengdene av væskene og faststoffene til å danne en kremaktig eller gelert masse som er ekstruderbar fra en beholder under trykk eller en sammenpressbar tube, f.eks. av aluminium eller bly.

Det faste eller pastaformige munnpleiemiddel som

typisk har en pH, målt i en 20% oppslemming, på 4,5 - 9, i alminnelighet 5,5 - 8, og fortrinnsvis 6 - 8,0, kan inneholde et overflateaktivt middel og/eller en fluoravgivende forbindelse.

I munnpleiemidler som munnvann og tannpastaer er

et overflateaktivt middel ofte tilstede, f.eks. for å fremme skumming. Det er fordelaktig å anvende ikke-ioniske overflateaktive midler fremfor deres anioniske motparter. Eksempler på vannoppløselige ikke-ioniske overflateaktive midler er kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med forskjellige forbindelser som er reaktive dermed og som har lange hydrofobe kjeder (for

eksempel alifatiske kjeder på 12 - 20 carbonatomer) hvilke kondensasjonsprodukter ( "ethoxamer") har hydrofile polyoxyethylen-grupper, som kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd og fettsyrer, fettalkoholer, fettamider, innbefattende alkoholer som sorbitan-monostearat eller polypropylenoxyd (materialer av typen Pluronic '-) .

I visse utførelsesformer av oppfinnelsen er en fluoravgivende forbindelse tilstede i munnpleiemidlet. Disse forbindelser kan være svakt oppløselige i vann eller kan være fullt vannopp-løselige. De kjennetegnes ved deres evne til å frigjøre flucrid-ioner i vann og ved i det vesentlige frihet for reaksjon med andre forbindelser av munnpleiemidlet. Blant disse materialer er uorganiske fluoridsalter, som oppløselige alkalimetall-, jordalkalimetall- og tungmetallsalter. Alkalimetall- og tinn-fluorider som natrium- og stannofluorider, natriummonofluorfos-fat og blandinger derav foretrekkes.

Mengden av fluoravgivende forbindelse er avhengig i

noen grad av typen av forbindelse, dens oppløselighet, og typen av munnpleiemiddel, men det må ikke være en ikke-toksisk mengde.

I et fast munnpleiemiddel som tannpasta eller tannpulvere ansees en mengde av slik forbindelse som frigjør høyst 1 vekt% av preparatet, tilfredsstillende. En hvilken som helst egnet minimums-mengde av slik forbindelse kan anvendes, men det foretrekkes å anvende en tilstrekkelig mengde forbindelse til å frigjøre fra 0,005% til 1%, og fortrinnsvis ca. 0,1% fluoridion. Når f.eks. et alkalimetallfluorid eller stannoflucrid anvendes, er forbindelsen tilstede i en mengde av opp til 2 vekt%, beregnet på vekten av preparatet, og fortrinnsvis i området fra 0,05% til 1%. I tilfelle av natriumfluorfosfat, kan forbindelsen være tilstede i en mengde av opp til 7,6 vekt%, mer typisk 0,76%.

I et flytende munnpleiemiddel som et munnvann er den fluoravgivende forbindelse typisk tilstede i en mengde tilstrekkelig til å frigjøre opp til 0,13%, fortrinnsvis fra 0,0013% til 0,1%, og helst fra 0,0013" til 0,05 vekt.%, fluoridion.

Diverse andre materialer kan også inkorporeres i munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen. Eksempler er hvitningsmidler, konserveringsmidler, siliconer, klorofyllforbindelser cg ammo-nierte forbindelser som urea, diammcniumfosfat og blandinger derav. Disse hjelpestoffer kan inkorporeres i preparatene i mengder som ikke har vesentlig skadelig virkning på egenskapene som ønskes.

Et hvilket som helst smaksstoff eller søtningsmiddel kan også anvendes. Eksempler på passende smaksbestanddeler er smaksgivende oljer. Egnede søtemidler innbefatter sucrose, lactose, maltose, sorbitol, natriumcyclamat, perillartin og saccharin. Passende kan smaks- og søtemidler tilsammen utgjøre fra 0,01% til 5% eller mer av preparatet.

Ved fremstilling av munnpleiemidlene ifølge oppfinnelsen, omfattende den ovenfor definerte kombinasjon av antibakterielt middel og bisesterholdig forbindelse i et oralt medium som typisk innbefatter vann, er det sterkt foretrukket, om enn ikke av av-gjørende betydning, å tilsette den bisesterholdige forbindelse efter at de andre bestanddeler (kanskje unntatt noe av vannet)

er blandet eller bragt i kontakt med hverandre for å unngå en tilbøyelighet til utfelling.

Eksempelvis kan et munnvann eller munnskyllemiddel fremstilles ved å blande ethanol og vann med smaksolje, ikke-ionisk overflateaktivt middel, fuktighetsbevarende middel, kationisk antibakterielt antiplaquemiddel, som benzethoniumklorid eller klorhexidin, søtestoff, farvestoff og derpå den ovenfor angitte bisesterholdige forbindelse, fulgt av ytterligere vann etter ønske.

En tannpasta kan fremstilles ved å blande en gel av fuktighetsbevarende middel, gummi og fortykker som hydroxyethylcellulose, søtestoff og å tilsette dertil poleringsmiddel, smaksstoff, antibakterielt middel som benzethoniumklorid eller klorhexidin, ytterligere vann, og derpå den ovenfor angitte bisesterholdige forbindelse. Hvis natriumcarboxymethylcellulose anvendes som det gelerende middel, følges fremgangsmåten ifølge US patent 3 842 168 eller 3 843 779, modifisert ved inkluderingen av den bisesterholdige forbindelse.

Munnpleiemidlet i henhold til oppfinnelsen, f.eks. et munnvann eller en tannpasta, inneholdende kationisk eller langkjedet-amin-antibakterielt antiplaquemiddel i en mengde effektiv til å fremme oral hygiene og den angitte bisesterholdige forbindelse i en mengde som er effektiv til å nedsette misfarvning av tannoverflater som ellers følger av tilstedeværelsen av det antibakterielle antiplaquemiddel,appliseres regelmessig på tannemalje, fortrinnsvis fra 5 ganger pr. uke til 3 ganger daglig, ved en pH på 4,5 - 9, 'i alminnelighet 5,5 - 8, fortrinnsvis 6-8.

De følgende spesifikke eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Preparatene fremstilles på vanlig måte, og alle mengder og forhold angitt her og i kravene er i vekt hvor annet ikke er anført.

Eksempler 1- 6

I de følgende eksempler fremstilles og prøves et basisk munnvann som følger:

BOCS og ca. 10 deler av vannet tilsettes til de andre på forhånd blandede bestanddeler. Tannfarvningsegenskapene prøves ved å oppslemme hydroxyapatit (Biogel) med saliva-protein og acetaldehyd og en pH 7 fosfatpuffer. Blandingen rystes ved

37° C inntil en lys brunfarve dannes. Farvet pulver fraskilles, tørres og farvenivåene bestemmes på en Gardner Color Difference Meter før og efter munnvannet. påføres på det farvede materiale .

Den følgende tabell I gir resultater fra eksempler i hvilke de angitte mengder y og x av BC- cg BOCS-forbindelsene er anvendt i ovenstående munnvann A. Det er sammenlignet med to kontrollprøver.

De ovenstående resultater viser klart at bisester-tilsetningene, som eksemplifisert ved BOCS,

reduserer dental farvning som vanligvis bevirkes av BC, betraktelig. Preparatene innstilt på pH varierende fra 5 til 8

gir lignende resultater. Oralt godtagbare salter av BOCS gir lignende resultater.

Anvendelse av ekvivalente mengder av de følgende bisesterholdige forbindelser istedenfor dem som er anvendt i eksempel 1-6 gir preparater som også gir uventede reduksjoner i dental misfarvning:

Anvendelse av ekvivalente mengder av de følgende antibakterielle 'antiplaque-midler istedenfor BC anvendt i eksempel 1-15 gir preparater som også frembringer uventede reduksjoner 1 dental farvning:

Eksempel 2 2

Når 0,075 % BC anvendes i ovenstående munn-

vann a (og intet BOCS), og preparatet prøves på in vitro antiplaque-aktivitet (mot Actinomyces viscosus) viser det seg at

det inhiberer syre og vekst av plaque som ventet, selv efter 5 rensninger med puffer. Lignende grader av inhibering oppvises av preparater inneholdende foruten de 0,075 % BC, også 0,03 % BOCS, henholdsvis 0,12 % BOCS.

Når 0,15 % BC anvendes i preparat A og prøves på lignende måte, viser det seg at det inhiberer plaque selv efter 8 rensninger med puffer. En lignende grad av inhibering oppvises av et preparat som i tillegg til de 0,15 % BC også inneholder 0,2 4 % BOCS.

Det er således åpenbart at antiplaque-aktiviteten av BC-holdige munnvann ikke påvirkes eller reduseres av tilsetning til dem av de nye bis-ester-tilsetninger.

Eksempel 2 3

In vivo prøver på antiplaoue- og antifarvningsaktivitet ble utført på en gruppe av 8 beagles (harehuncer) med munnvannpreparat A inneholdende 0,075 % BC og 0,24 % BOCS, en kontrollprøve (samme preparat men uten BOCS), og en placebo (samme sammensetning uten både BC og BOCS). Beaglene underkastes først dental profylaxis

for å fjerne eksisterende bløte og hårde dentale avsetninger.

En påvisningsoppløsning anvendes for å sikre fullstendig fjernel-se. Påføringene utføres ved forsiktig spraying to ganger om dagen, 5 dager om uken i 6 uker. Farvning bestemmes relativt ved visuell iakttagelse av munnhulen. Plaque ble bedømt efter spraying av tennene med påvisningsoppløsning. Gjennomsnitts-resultatene (pr. gruppe pr. tann) er som følger:

Det fremgår klart av ovenstående resultater at de bisesterholdige tilsetningsforbindelser, som

eksemplifisert ved BOCS, nedsetter betraktelig og vesentlig in vivo dental farvning bevirket av antibakterielle antiplaquemidler som eksemplifisert ved det kationiske BC,uten vesentlig reduksjon av antiplaque - aktiviteten av de f arvningsbevirkende anti-bakterielle antiplaquemidler.

Den følgende tabell II viser eksempler i hvilken BC

i munnvann A er .erstattet med den angitte mengde for y av cetyl-pyridiniumklorid (CPC), og dens antimisfarvnings-resultater sammenlignet med preparater i hvilke de angitte mengder av x for BOCS er tilsatt:

De ovenstående resultater viser videre at bisester-tilsetningene, som eksemplifisert ved BOCS,.

reduserer dental misfarvning som vanligvis bevirkes av kvartært-ammonium-antibakterielle antiplaquemidler , som eksemplifisert ved

CPC betraktelig. Preparater innstilt på pH-cmrådet fra 5 til

8 gir lignende resultater. Oralt godtagbare salter av BOCS gir lignende resultater.

Ved forsøk på in vitro antiplaqueaktivitet (mot Acti-ncmyces viscosus) som beskrevet i eksempel 22 har antiplaque-aktiviteten av preparatene i eksempel 24 og 25 vist seg å være " i det vesentlige tilsvarende til 24A, hvilket viser at BOCS

i det vesentlige ikke påvirker antiplaqueaktiviteten av CPS.

De følgende preparater eksemplifiserer tannpastaer med antiplaqueaktivitet og redusert misfarvning:

Claims (4)

1. Munnpleiemiddel, fortrinnsvis i form av en tannpasta eller et munnvann, som inneholder et oralt medium og minst ett nitro-genholdig antibakterielt antiplaquemiddel i form av en kationisk ammoniumforbindelse og/eller et substituert guanidin og/eller et langkjedet tertiært amin som inneholder en alkylgruppe med 12 - 18 carbonatomer, karakterisert ved at det ytterligere inneholder minst én bis-(o-carbcxyfenyl)-ester av en C2_g alifatisk dicarboxylsyre, med den generelle formel: hvor R betegner en binding eller et uforgrenet eller forgrenet, acyklisk, divalent hydrocarbonradikal som har 1-6 carbonatomer, og som er mettet eller har én eller to dobbeltbindinger, og den ene av eller begge de i formelen forekommende fenyl-grupper kan være kjernesubstituert med én eller flere C^_^ alkyl-, C-^_4 alkoxy- eller halogengrupper, eller et oralt akseptabelt salt av en slik ester.

2. Munnpleiemiddel ifølge krav 1, hvor det antibakterielle antiplaquemiddel er tilstede i en mengde av fra 0,001 til 15 vekt%, regnet på basis av antiplaquemidlets frie baseform, karakterisert ved at bis-esteren er tilstede i en mengde av fra 0,005 til 5 vekt%.

3. Munnpleiemiddel ifølge krav 2, hvor det antibakterielle antiplaquemiddel er tilstede i en mengde av fra 0,01 til 5 vekt%, regnet på basis av antiplaquemidlets frie baseform, karakterisert ved at bis-esteren er tilstede i et molforhold i forhold til antiplaquemidlet på fra 0,2:1 til 6:1.

4. Munnpleiemiddel ifølge krav 1-3, karakterisert ved at bis-esteren er bis-(o-carboxyfenyl)-succinat.