CH631074A5

CH631074A5 - Antibakterielles mundpflegemittel.

Info

Publication number: CH631074A5
Application number: CH1582377A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar; Marijke S Devries; David L Carroll
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1982-07-30
Also published as: GB1575699A; SE432873B; NO148476B; AU519861B2; MY8300106A; DK156988B; NZ185852A; IE46283B1; SE7714728L; DK156988C; FR2374898A1; PH14862A; ZA777244B; JPS6216924B2; US4080441A; CA1095422A; NO148476C; DK578777A; FR2374898B1; IT1092213B

Description

Die Erfindung betrifft antibakterielle Mundpflegemittel der in Anspruch 1 gekennzeichneten Art.

Kationische antibakterielle Verbindungen sind beispielsweise aus dem Abschnitt «Quaternary Ammonium and Related Compounds» in dem Artikel «Antiseptics and Dis-infectants» in Kirk-Othmer, «Encyclopedia of Chemical Technology», 2. Ausgabe, Band 2, Seiten 632 bis 635, bekannt. Kationische Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit, wie Germizide, werden gegen Bakterien verwendet und sind in Mundpflegemitteln zur Verhinderung von Zahnbelagbildung, der durch Bakterien in der Mundhöhle verursacht wird, benutzt worden.

Eine der am besten bekannten antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden, quaternären Ammoniumverbindungen ist Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamine 1622 oder als Diisobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylammo-niumchlorid bekannt ist. Als Oralpräparat ist diese Verbindung äusserst wirksam, da durch eine Verringerung von Zahnbelag bzw. Zahnstein auch gleichzeitig eine Verringerung der Karies und Paradontosekrankheiten bewirkt wird. Andere kationische antibakterielle Stoffe dieser Art sind beispielsweise beschrieben in den US-PS 2 984 639,3 325 402, 3 431 208 und 3 703 583 sowie in der GB-PS 1 319 396.

Andere bakterielle, Zahnbelag verhindernde quaternäre Ammoniumverbindungen sind solche, bei denen ein oder zwei der Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette, meist einen Alkylrest mit 8 bis 20 und insbesondere 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, enthalten, während die anderen Substituenten kleinere Reste, meist Alkyl- oder Benzylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, häufig Methyloder Ethylreste sind. Typische antibakterielle quaternäre Ammoniumverbindungen sind Dodecyltrimethylammo-niumbromid, Benzyldimethylstearylammoniumchlorid, Ce-tylpyridiniumchlorid und quaternäres 5-Amino-l,3-bis-(2-ethylhexyl)-5-methylhexahydropyrimidin.

Andere kationische antibakterielle Verbindungen, die in Mundpflegemitteln vorteilhaft eingesetzt sind, um die Mundpflege durch Verringerung von Zahnsteinansatz zu fördern, sind Amide wie die substituierten Guanidine, beispielsweise Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung, Alexidin, in der zwei Ethylhexylreste anstelle der Chlorphe-nylreste vorhanden sind, sowie andere Bis-Biguanide, wie sie in der am 10. Januar 1974 veröffentlichten DE-OS 2 332 383 mit der folgenden Formel offenbart sind:

r nh nh a-(x) -n-e-nh-c-nh(ch_) z 2 n nh nh r1

-nh-c-nh-c- n-(x') ,-a1 ,

z in der A und A' entweder (1) einen Phenylrest, der als Substituent bis zu zwei Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, oder (2) einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder (3) einen acyclischen Rest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeuten, während X und X' je nachdem einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z und z' je nachdem entweder 0 oder 1 und R und R' je nachdem entweder Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, und n eine ganze Zahl von 2 bis einschliesslich 12 ist, wobei ferner die Polymethylenkette (CH2)n durch bis zu 5 Äther-, Thioäther-, Phenyl- oder Naphthylreste unterbrochen sein kann. Diese Verbindungen sind als pharmazeutisch einsetzbare Salze erhältlich. Weitere substituierte Guanidine sind N'-(4-Chlorbenzyl)-N5-(2,4-chlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzylbiguanid, 4-Chlorbenzhydrylguanylharnstoff, N-3-Lauroxypropyl-Ns-p-chlorbenzylbiguanid, 5,6-Dichlor-2-guanidobenz-imidazol und N-p-Chlorphenyl-Ns-laurylbiguanid.

Die langkettigen tertiären Amine besitzen ebenfalls antibakterielle und Zahnbelag verhindernde Eigenschaften. Derartige antibakterielle Stoffe sind tertiäre Amine mit einem Alkylrest mit in der Regel 12 bis 18 Kohlenstoffatomen und 2 Poly(oxethylen)-resten, die an dem Stickstoffatom gebunden sind und die gewöhnlich 2 bis 50 Ethenoxygruppen je Molekül enthalten, sowie deren Salze mit Säuren und Verbindungen der folgenden Struktur:

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[ch2ch20)zh r-n-ch2 ch2-n

(ch-ch-o) h 2 2 x

(CH2CH20)yH

worin R für einen Alkylrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen steht und x, y und z zusammen 3 oder grösser sind, einschliesslich deren Salzen. Im allgemeinen sind kationische Verbindungen wegen ihrer Zahnbelag verhindernden Wirksamkeit bevorzugt.

Die antibakterielle, Zahnbelag verhindernde Verbindung hat vorzugsweise eine antibakterielle Wirksamkeit entsprechend einem Phenolkoeffizienten von über 50, vorteilhaft über 100, und insbesondere über 200 für S. aureus; beispielsweise wird der Phenolkoeffizient (A. O.A.C.) von Benzethoniumchlorid gegenüber S. aureus vom Hersteller mit 410 angegeben. Die kationischen antibakteriellen Verbindungen sind im allgemeinen monomer und manchmal dimer und haben ein Molekulargewicht unter 2000, meist unter 1000; es lassen sich jedoch grundsätzlich auch polymere kationische Verbindungen verwenden. Die kationischen antibakteriellen Verbindungen werden zweckmässig in Form eines oral verträglichen Salzes, z.B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkyl-sulfonat, wie Methylsulfonat und Ethylsulfonat, Phenyl-sulfonat, wie p-Methylphenylsulfonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen, eingesetzt.

Die kationischen antibakteriellen Verbindungen und die langkettigen tertiären Amine mit antibakterieller Wirkung fordern die Mundhygiene, insbesondere dienen sie zur Entfernung von Plaque. Ihr Einsatz hat jedoch den Nachteil, dass Verfärbungen oder Fleckenbildung auf den Zähnen auftreten.

Der Grund für diese Fleckenbildung oder Verfärbung ist bisher noch nicht völlig geklärt. Der Zahnschmelz enthält einen hohen Anteil von etwa 95% Hydroxyapatit mit Ca+2 und P04 3-Ionen. Bei Abwesenheit von Plaque können zusätzlich Ca+2- und P04 3-Ionen, insbesondere aus dem Speichel, aufgenommen und auf dem Zahnschmelz abgelagert werden. Solche Ablagerungen können Farbkörper enthalten, die letztlich als verkalkte Ablagerung den Zahn verfärben.

Die bisher verwendeten Zusätze zur Verringerung von durch kationische antibakterielle Antibelagmittel verursachte Zahnverfärbung verringern im allgemeinen auch die Aktivität der antibakteriellen Mittel und deren Fähigkeit, in messbarem Mass auf den Zahnbelag einzuwirken. Victami-de, auch unter der Bezeichnung Victamine C bekannt, das Kondensationsprodukt von Ammoniak mit Phosphorpent-oxid, verstärkt sogar die Fleckenbildung oder Verfärbung, selbst dann, wenn ein kationisches Antibelagmittel nicht vorhanden ist; diese Verbindung und andere Phosphorverbindungen, wie beispielsweise Dinatriumethan-l-hydroxy-1,1-diphosphonat, fallen in Gegenwart von antibakteriellen Verbindungen, wie Bis-Biguanidinoverbindungen, aus und verringern dabei die Antibelagwirkung des antibakteriellen Stoffes.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, einen Zusatz vorzuschlagen, der die Fleckenbildung von Zahnschmelz verhindert, ohne dass die antibakterielle Aktivität und die Antibelagwirksamkeit einer kationischen Verbindung oder eines langkettigen tertiären Amins als antibakterielles Mittel nennenswert nachteilig beeinträchtigt wird.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird dementsprechend ein Mundpflegemittel in Vorschlag gebracht, das neben einem Gehalt an oral anwendbaren Trägerstoffen und wenigstens einer kationischen Verbindung oder einem langkettigen tertiären Amin als antibakterielles Antibelagmittel einen Zusatz an wenigstens einem Bis-(o-carboxyphenyl)ester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen io einschliesslich deren oral verträglichen Salzen enthält. Beispiele für oral verträgliche Kationen sind Alkalikationen, wie Natrium und Kalium, Ammonium oder Q bis C18 mono- di- und trisubstituiertes Ammonium, z.B. substituiertes Alkanol, wie Mono-, Die- und Triethanol-i5 ammonium.

Der als die Fleckenbildung und Verfärbung verhindernde Zusatz erfindungsgemäss eingesetzte Bis-Ester hat in Form der freien Säure insbesondere die folgende Formel:

OOC -fCRR^ C

OOH

hooc

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In dieser Formel stehen die R-Reste unabhängig voneinander für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise 2. Der bevorzugte Zusatz ist 30 dementsprechend Bis(o-carboxyphenyl)succinat (BOCS). Wenn, wie bei den Biestern der Oxalsäure, n = 0 ist, kann die -(CRR)-n-Gruppe eine einfache Bindung sein. Diese Gruppe kann auch einen beliebigen Q- bis C6-Alkylen- oder -Alkenylenrest bedeuten, geradkettig oder verzweigtkettig, 35 gesättigt oder ungesättigt sein, in der Kohlenstoffkette ein O oder S enthalten, mit einem Cx- bis C4-Alkoxyrest substituiert sein oder dergleichen. Wenn die -CRR-Gruppe ein Teil einer ethylenischen Gruppe ist, können einer oder beide R-Rest wegfallen, dann ist R = Null, d.h. durch eine Va-40 lenzbindung ersetzt. Die Bis(o-carboxyphenyl)ester der folgenden aliphatischen Carbonsäuren sind Beispiele für geeignete erfindungsgemässe Zusätze:

Oxalsäure (Ethandisäure)

45 Malonsäure (Propandisäure)

Bernsteinsäure (Butandisäure)

Glutarsäure (Pentandisäure)

Adipinsäure (Hexandisäure)

Pimelinsäure (Heptandisäure)

so Korksäure (Octandisäure)

Maleinsäure (1,2-Ethylendicarbonsäure HOOCCH: CHCOOH)

Itakonsäure (Methylenbernsteinsäure HOOCC(:CH2)CH2COOH)

55 Isobernsteinsäure (2-Methylpropandisäure)

Muconsäure (2,4-Hexandiendisäure HOOCCH:CHCH: CHCOOH)

Dihydromuconsäure (HOOCCH2CH2CH:CHCOOH) Dihydroitaconsäure (Methylbernsteinsäure) 60 3-Ethylhexandisäure

Eine oder beide Phenylanteile in dem Zusatz können kernsubstituiert sein mit einer oder mehreren Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie bei-65 spielsweise einem Methyl- oder Isobutoxyrest, einem Halogenatom, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor. In einem Mundwasser sind sie, da sie darin in niedrigen Konzentrationen eingesetzt werden, ausreichend wasserlöslich, obwohl

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die Wasserlöslichkeit dieser Zusätze je nach deren Molekulargewicht verschieden ist. Diese Bis-Esterzusätze werden in erfindungsgemässen Mundpflegemitteln im allgemeinen in einer Menge von wenigstens 0,005 Gew.-% eingesetzt. Es gibt keine obere Konzentrationsgrenze mit Ausnahme jener, die durch Kosten und durch die Unverträglichkeit mit dem Trägerstoff bedingt ist. Konzentrationen von 0,005 Gew.-% werden in der Regel benutzt. Mundpflegemittel, die bei üblichem Gebrauch zufällig verschluckt werden können, enthalten vorzugsweise niedrigere Konzentrationen dieser Zusätze. Ein erfindungsgemässes Mundwasser enthält dementsprechend vorzugsweise weniger als etwa 1 Gew.-% des Zusatzes. Mundpflegemittel, die auf ärztliche Verordnung benutzt werden, können in einem weiteren Bereich gelegene Konzentrationen enthalten. Der Bis-Esterzusatz wird am besten in einem molaren Verhältnis zu dem antibakteriellen Antibelagmittel von 0,2 :1 zu 6 :1, vorzugsweise 0,5 :1 zu 4: 1, bezogen auf die freie Base, eingesetzt, um so am besten die Fleckenbildung zu verringern oder zu verhindern.

Die eingangs beschriebenen antibakteriellen Verbindungen, die entweder kationische oder langkettige Amingermizi-de sind, werden in der Regel in solchen Mengen eingesetzt, dass das Mundpflegemittel 0,001 bis 15 Gew.-% der Verbindung enthält. Um die gewünschten Stärken an Anti-belagwirkung zu erreichen, enthält das fertige Mundpflegemittel etwa 0,01 bis 5 Gew.-%, am besten 0,025 bis 1,0 Gew.-% der antibakteriellen Verbindung, bezogen auf die Verbindung in Form der freien Base.

Die Bis-Esterzusätze der oben angegebenen Formel (I) können in bekannter Weise hergestellt werden, durch Reaktion, z.B. Veresterung, von 1 Mol einer Dicarbonsäure der Formel HOOC- (CRR)n-COOH oder einem Dihalogenid-derivat oder einem sonstigen funktionellen Derivat, mit 2 Molen eines o-Carboxyphenols oder einem geeigneten kernsubstituierten Derivat oder einem Salz dieser Verbindung. Wenn man als Reaktionskomponente ein Dicarbonsäuredi-halogenid verwendet, ist es zweckmässig, in dem Reaktionsmedium eine die Säure bindende Verbindung mit einzusetzen.

Das bevorzugte Bis-(o-carboxyphenyl)succinat kann nach den Angaben von Zaugg und Mitarbeitern in Bio-chemical and Biophysical Res. Communications 64, Nr. 4 (1975), Seiten 1192 bis 1198, durch Einwirkung von 1 Mol Bernsteinsäuredichlorid auf 2 Mole Salicylsäure in Gegenwart von Dimethylanilin und Benzol hergestellt werden.

Man kann die bevorzugte Zusatzverbindung auch nach einem verbesserten Verfahren, bei dem die Benutzung von Benzol und Dimethylanilin nicht erforderlich ist, herstellen. Dazu benötigt man ein Alkalisalz der Salicylsäure und ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Di-methoxyethan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, als Reaktionsmedium. Zum Beispiel kann man 32 g (0,2 Mol) Natriumsalicylat und 11,1 ml (0,1 Mol) Bernsteinsäuredichlorid in 200 ml Aceton einmischen und 1 Stunde lang auf einem Wasserbad am Rückfluss behandeln. Die Suspension wird auf Zimmertemperatur abgekühlt; dann werden 11,8 n HCl zugegeben (17 ml, 0,2 Mol). Die Suspension wird 1 Stunde lang im Eisschrank gekühlt und dann abfiltriert. Der Rückstand, ein weisser Niederschlag, wird mit 100 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden kombiniert und zur Trockne, einer öligen Substanz, eingedampft. Das Öl wird in 160 ml heissem Ethanol gelöst, es wird filtriert und über Nacht im Eisschrank gekühlt. Das kristalline Produkt wurde aus der Ethanollösung abfiltriert und getrocknet. Das Bis-(o-carboxyphenyl)succinat fiel in einer Ausbeute von 32 g entsprechend 89% an.

Sonstige Zusätze der oben angegebenen Formel (I) wurden aus äquivalenten Mengen der entsprechenden Dicarbonsäure- und o-Carboxyphenol-Reaktionskomponenten nach der zuvor angegeben Verfahrensvorschrift hergestellt.

Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das Mundpflegemittel flüssig, beispielsweise ein Mundwasser oder ein Mundspülmittel. In solchen Präparaten ist der Träger gewöhnlich eine Wasser/Alkohol-Mi-schung. Das Verhältnis von Wasser zu Alkohol schwankt in der Regel in den Bereichen von 1:1 bis 20 :1, vorzugsweise von 3 :1 bis 20:1, und liegt am besten bei 17 :3. Die Gesamtmenge an Wasser/Alkohol-Mischung beträgt gewöhnlich 70 bis 99,9 Gew.-% des Mundwassers. Der pH-Wert derartiger flüssiger Präparate liegt meist im Bereich zwischen 4,5 bis 9 und in der Regel zwischen 5,5 bis 8, vorzugsweise im Bereich zwischen 6 bis 8. Es ist bemerkenswert, dass sich erfindungsgemässe Mittel bei einem pH-Wert unter 5 benutzen lassen, ohne dass dabei der Zahnschmelz nennenswert entcalcifiziert wird.

Derartige flüssige Mundpräparate können auch einen oberflächenaktiven Stoff und/oder eine Fluor liefernde Verbindung enthalten.

Bei bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung kann das Mundpflegemittel im wesentlichen fest oder pastenförmig sein, z.B. als Zahnpulver, Zahntablette, Zahnpastas oder Zahncreme vorliegen. Der Träger solcher festen oder pastenförmigen Mundpflegepräparate enthält Poliermittel, wie beispielsweise wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, hydratisiertes oder wasserfreies Di-calciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumortho-phosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkoniumsilikate, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Mischungen. Bevorzugte Poliermittel sind kristalline Kieselerde mit Teilchengrössen bis zu 5 Mikron, einer mittleren Teilchengrösse bis zu 1,1 Mikron und einer Oberfläche von 50 000 cm2/g sowie Silikagel, komplexes amorphes Alkalialuminosilikat und hydratisiertes Aluminiumoxid.

Aluminiumoxid, insbesondere hydratisiertes Aluminiumoxid mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.-%, einem Kieselsäuregehalt von 0,008 Gew.-%, einem Eisen(III) oxidgehalt von 0,003 Gew.-% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,37 Gew.-% bei 110 °C sowie einer spezifischen Dichte von 2,42 und einer solchen Teilchengrösse, dass 100% der Teilchen kleiner als 50 Mikron und 84% der Teilchen kleiner als 20 Mikron sind, ist besonders geeignet.

Bei Verwendung von klaren Gelen werden als Poliermit-tel kolloidale Kieselsäure und insbesondere Alkalialuminiumsilikatkomplexe verwendet, da deren Brechungs-indices nahe an denen des Geliermittel-Flüssigkeitssystems einschliesslich Wasser und/oder Feuchthaltemittel Hegen, die gewöhnlich in Zahnpflegemitteln benutzt werden.

Zahlreiche der sogenannten «wasserunlöslichen» Poliermittel sind anionisch und enthalten geringe Mengen an löslichen Anteilen; beispielsweise kann das unlösliche Natriummetaphosphat nach der von Thorpe in «Dictionary of Applied Chemistry», Band 9,4. Auflage, Seiten 510 bis 511, angegebenen Vorschrift hergestellt werden. Geeignete Poliermittel sind ferner Natriummetaphosphat in der als Madrell'-sches und Kurrol'sches Salz bekannten Form. Diese Meta-phosphate zeigen eine nur geringfügige Wasserlöslichkeit und werden daher gewöhnlich als unlösliche Metaphosphate bezeichnet, auch wenn sie geringe Mengen, beispielsweise bis zu 4 Gew.-%, lösliche Phosphate als Verunreinigungen enthalten. Der Anteil an wasserlöslichen Phosphaten, die bei unlöslichem Natriummetaphosphat vermutlich lösliches Natriumtrimetaphosphat sind, kann durch Auswaschen mit Wasser entfernt werden. Die unlöslichen Alkalimetaphosphate werden im allgemeinen in Pulverform mit einer sol4

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chen Teilchengrösse eingesetzt, dass nicht mehr als 1% des Materials grösser als 37 Mikron ist.

Das Poliermittel ist im allgemeinen in Mengen von 20 bis 99 Gew.-% der Mundpflegepräparate, bei Zahnpasten bevorzugt in einer Menge von 20 bis 75 Gew.-% und bei Zahnpulver in Mengen von 70 bis 99 Gew.-% vorhanden.

Für die Herstellung eines Zahnpulvers genügt es, wenn die verschiedenen festen Bestandteile in den angegebenen Mengen und Teilchengrössen mechanisch miteinander vermischt, z. B. vermählen, werden.

Bei pastenförmigen Mundpflegemitteln soll die Kombination des antibakteriellen Antibelagmittels und der Bis-Ester enthaltenden Verbindung mit den anderen Komponenten der Zahnpasta verträglich sein. Bei einer Zahnpasta kann der flüssige Träger aus Wasser und einem Feuchthaltemittel meist in einer Menge von 10 bis 90 Gew.-% vorliegen, wobei Glycerin, Sorbit oder Polyethylenglykol als Feuchthaltemittel oder Bindemittel vorhanden sein können. Besonders vorteilhafte flüssige Bestandteile sind Mischungen aus Wasser, Glycerin und Sorbit.

Bei klaren Gelen, bei denen der Brechungsindex beachtet werden muss, werden vorzugsweise etwa 3 bis 30 Gew.-% Wasser, 0 bis 80 Gew.-% Glycerin und 20 bis 80 Gew.-% Sorbit verwendet. Als Gelierungsmittel werden natürliche oder synthetische Gumme oder gumartige Stoffe, wie Irish moss, Natriumcarboxymethylcellulose oder Hydroxyethyl-cellulose, verwendet. Andere Geliermittel sind beispielsweise Traganth, Polyvinylpyrrolidon und Stärke. Sie sind im allgemeinen in Mengen bis zu 10 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,5 bis 5 Gew.-% in der Zahnpasta vorhanden. Bevorzugte Geliermittel sind Methylcellulose und Hydroxyethyl-cellulose. In einer Zahnpasta oder in einer gelförmigen Zahnpasta sind die flüssigen und festen Bestandteile so aufeinander abgestimmt, dass eine cremeförmige oder gelartige Masse erhalten wird, die aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer aus Aluminium oder Blei bestehenden zusammendrückbaren Tube auspressbar ist.

Die festen oder pastenförmigen Mundpflegemittel haben im allgemeinen einen pH-Wert von 4,5 bis 9, zweckmässiger zwischen 5,5 bis 8 und vorzugsweise zwischen 6 und 8, wobei der pH-Wert in einer 20%igen Aufschlämmung bestimmt wird. Die Mittel können ferner oberflächenaktive Stoffe und/oder Fluor liefernde Verbindungen enthalten.

In Mundpflegemitteln, wie Mundspülmitteln und Zahnpasten, ist häufig ein Tensid vorhanden, das die Schaumbildung fördert. Als Tenside werden vorzugsweise nicht-ioni-sche Tenside statt anionischer Verbindungen verwendet. Wasserlösliche nicht-ionische Tenside sind beispielsweise Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen hydrophoben Verbindungen, z.B. aliphatische Reste mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die «Ethoxameren», die hydrophobe Polyoxyethylengruppen haben; ferner Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid und Fettsäuren, Fettalkoholen, Fettamiden, einschliesslich Alkoholen, wie Sorbitanmonostearat oder Polypropylenoxid.

In den Mundpflegemitteln kann eine Fluor liefernde Verbindung vorhanden sein, die schwach wasserlöslich oder auch voll wasserlöslich ist. Fluor liefernde Verbindungen sind gekennzeichnet durch ihre Fähigkeit, Fluoridionen in Wasser freizusetzen; sie gehen keine Reaktion mit anderen Bestandteilen des Mundpflegemittels ein. Geeignete Fluorverbindungen sind z.B. anorganische Fluoridsalze wie lösliche Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze, z. B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Blei-fluorid, Kupferfluoride wie Kupfer(I)fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride wie Zinntetrafluorid oder Zinn(II)chlorfluorid, Bariumfluorid, Natriumfluorsilikat, Ammoniumfluorsilikat, Natriumfluorzirkonat, Natriummonofluorphosphat,

Aluminiummono- und -difluorphosphat und fluoriertes Natriumcalciumpyrophosphat. Alkali- und Zinnfluoride wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphat und ihre Mischungen werden bevorzugt.

Die Menge der Fluor liefernden Verbindung hängt von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art des Mundpflegemittels ab, wobei die Konzentration im nicht giftigen Bereich liegen muss. Festen Mundpflegemitteln wie Zahnpasten oder -pulvern wird soviel an Fluorverbindung zugesetzt, dass höchstens etwa 1 Gew.-% Fluor freigesetzt wird, vorzugsweise jedoch 0,005 bis 1 Gew.-% und insbesondere 0,1 Gew.-% Fluoridionen. Bei Alkalifluoriden und Zinn(II)fluoriden sind diese Komponenten in Mengen bis zu

2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtgemisches, und vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden. Natriummonofluorphosphat kann in Mengen bis zu 7,6 Gew.-% und insbesondere in Mengen von 0,76 Gew.-% vorhanden sein.

Bei Mundwässern oder anderen flüssigen Präparaten ist die Fluor liefernde Substanz meist in solchen Mengen vorhanden, dass bis zu 0,13 Gew.-%, vorzugsweise 0,0013 bis 0,1 Gew.-% und zweckmässig 0,0013 bis 0,05 Gew.-% Fluoridionen zur Verfügung gestellt werden.

Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel können weitere Zusätze wie Weissmachmittel, Konservierungsmittel, Silikone, Chlorophyllverbindungen oder Ammoniak enthaltende Verbindungen, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und Mischungen davon, enthalten. Diese Zusätze sind in den Mundpflegemitteln in Mengen vorhanden, die im wesentlichen die gewünschten Eigenschaften nicht beeinträchtigen. Geeignete Aroma- oder Süssungsmittel können auch eingesetzt werden. Beispiele für Aromabestandteile sind Aromaöle, wie grüne Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafras, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusök, Majoranöl, Zimtöl, Zitronen- oder Orangenöle sowie Methylsalicylat. Geeignete Süssungsmittel sind Saccharose, Lactose, Maltose, Sorbit, Natriumcyclamat, Perillartin und Saccharin. Aroma- und Süssungsmittel können in den Mundpflegemitteln in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-% oder mehr vorhanden sein.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Mundpflegemittel in einem oralen Träger, der gewöhnlich Wasser enthält, ist es äusserst zweckdienlich oder sogar wesentlich, die Bis-Ester enthaltende Verbindung erst zuzufügen, nachdem die anderen Bestandteile, etwa mit Ausnahme von etwas Wasser, gemischt und in Kontakt miteinander gebracht sind, um die Bildung von Präzipitaten zu vermeiden.

Beispielsweise kann man ein Mundspülmittel oder Mundwasser dadurch herstellen, dass man Ethanol und Wasser mit einem Aromaöl, einem nicht-ionischen Tensid, einem Feuchthaltemittel, einem kationischen antibakteriellen Antibelagmittel, wie Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin, einem Süssungsmittel und Farbstoff vermischt und dann anschliessend die Bis-Ester enthaltende Verbindung zusetzt und gegebenenfalls schliesslich noch Wasser zufügt.

Bei der Herstellung einer gelförmigen Zahnpasta werden das Feuchthaltemittel, die gumartigen Stoffe und das Verdickungsmittel, wie Hydroxyethylcellulose, sowie das Süssungsmittel zu einem Gel verarbeitet, dazu werden Poliermittel, Aromastoffe und antibakterielle Mittel, wie Benzethoniumchlorid oder Chlorhexidin, zugemischt, weiteres Wasser wird zugegeben, und anschliessend wird der Bis-Ester enthaltende Stoff zugefügt. Bei Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose als Geliermittel kann nach dem Verfahren gemäss US-PS- 3 842 168 oder US-PS

3 843 779 gearbeitet werden, wobei zum Schluss der Bis-Ester enthaltende Stoff zugegeben wird.

Bei der praktischen Anwendung der erfindungsgemässen

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Mundpflegemittel wird das Mundwasser oder die Zahnpasta mit dem Gehalt an kationischen Verbindungen oder langkettigen Aminen als antibakterielles Antibelagmittel regelmässig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise 3mal träglich bis 5mal wöchentlich, bei einem pH-Wert von 4,5

bis 9, im allgemeinen 5,5 bis 8, vorzugsweise zwischen 6 bis 8.

Beispiele 1 bis 6 Es wurde ein Mundwasser-Grundansatz wie folgt hergestellt und geprüft:

Mundwasser-Ansatz A

Gew.-%

aromatisierter Alkohol 5,0

Pluronic Fl 08 (Polyalkenoxidblockpolymer) 3,0

Glycerin 10,0

Benzethoniumchlorid (BC) y

Natriumsaccharin 0,03

Bis(o-carboxyphenylsuccinat (BOCS) x

Wasser bis zu 100 pH 7,2 bis 7,7 (eingestellt mit 5n NaOH)

Erscheinung, Stabilität klar

Die BOCS und 10 Gewichtsteile Wasser wurden den vorher gemischten Bestandteilen zugefügt. Die Zahnverfärbungseigenschaften wurden geprüft. Dazu wurde Hydroxy-apatit (Biogel) mit Speichelprotein und Acetaldehyd und einem Phosphatpuffer für pH 7 aufgeschlämmt. Die Mischung wurde bei 37 °C geschüttelt, bis sich eine hellbraune Färbung gebildet hatte. Das gefärbte Pulver wurde abgetrennt, getrocknet, und die Farbstärke wurde mit Hilfe eines Gardner-

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Farbdifferenzmeters bestimmt, bevor und nachdem die zu prüfende Zusammensetzung auf das gefärbte Material aufgebracht worden war.

Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Verfär-bungs- und Fleckenbildungsverringerung, wenn die angegebenen Mengen y bzw. x der Verbindungen BC bzw. BOCS in dem obigen Mundwasser-Ansatz A angewandt wurden.

Tabelle 1

Verfarbungs- und Fleckenbildungsverringerung

Beispiele y (BC) x (BOCS) Reflexion Reflexions-

% Mole % Mole differenz

1

0,15

0,0032

0,12

2

0,075

0,0016

0,06

Kontrolle

2A

0,075

0,0016

—

3

0,075

0,0016

0,03

4

0,075

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0,12

5

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0,06

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0,15

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0,48

Kontrolle

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0,15

0,0032

" -

Die obigen Ergenisse bestätigen eindeutig, dass die Bis-Esterzusätze der vorliegenden Erfindung, wie am Beispiel von BOCS gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnver-farbung unterdrücken, die gewöhnlich durch BC hervorgerufen wird. Ansätze, die auf pH-Werte im Bereich von 5 bis 8 eingestellt worden waren, lieferten ähnliche Ergebnisse. Oral verträgliche Salze von BOCS lieferten ebenfalls ähnliche Ergebnisse.

0,0032 0,0016

0,0008 0,0032 0,0016 0,0128

Wenn äquivalente Mengen der folgenden Bis-Ester enthaltenden Verbindungen anstelle der in den Beispielen 1 bis 6 angegebenen Verbindungen verwendet wurden, konnten mit den damit formulierten Ansätzen ebenfalls unerwartete Verminderungen der Zahnverfärbungen bewirkt werden:

78,2 69,5

8,7

58,5 47,2

11,3

Beispiel Bis-Ester enthaltende Verbindung

7 Bis(2-carboxy-4-butoxyphenyl)oxalat

8 Bis(2-carboxy-4-propyl-6-chIorphenyl)glutarat

9 Bis(2-carboxy-4-methyl-6-bromphenyl)adipat

10 Bis(2-carboxy-4-iodo-6-ethoxyphenyl)suberat

11 Bis(2-carboxyphenyl)pimelat

12 Bis(2-carboxy-5-methoxyphenyl)malonat

13 Bis(2-carboxy-6-butylphenyl)maleat

14 Bis(2-carboxyphenyl)itaconat

15 Bis(2-carboxy-4-fluorphenyl)muconat

Wenn äquivalente Mengen der folgenden antibakte- mulierten Ansätze ebenfalls eine unerwartete Verringerung riellen Antibelagmittel anstelle des in den Beispielen 1 bis 15 der Zahnverfarbungen:

verwendeten BC eingesetzt wurden, bewirkten die so for-

7

631 074

Beispiel Antibakterielles Antibelagmittel

16 Chlorhexidindiacetat

17 Chlorhexidindigluconat

18 Dodecyltrimethylammoniumbromid

19 Cetylpyridiniumchlorid

20 ch2ch2oh ^ch2ch2oh

C12-i8"Alkyl-N-CH2CH2N

ch2ch2oh

21 Alexidindihydrochlorid

Beispiel 22

Es wurden in vitro Teste für die Zahnbelag und Flecken verhindernde Aktivität mit einem Mundwasseransatz A, der 0,075% BC und kein BOCS enthielt, gegen Actinomyces Viscosus durchgeführt. Dabei wurde gefunden, dass die Fleckenbildung, wie erwartet, inhibiert wurde, selbst nachdem 5mal mit Pufferlösung gespült worden war. In ähnlichem Ausmass wurden die Verfärbungen verringert, wenn Mundwasseransätze verwendet wurden, die zusätzlich zu den 0,075% BC noch 0,03% BOCS bzw. 0,12% BOCS enthielten.

Wenn in einem Mundwasseransatz A 0,15% BC vorhanden waren und die gleiche Prüfung durchgeführt wurde, war, wie gefunden wurde, selbst nach 8 Spülungen mit dem Puffer die Zahnsteinablagerung verhindernde Wirkung noch vorhanden. Ähnlich starke Antibelagwirksamkeit zeigte ein Mundwasseransatz, der zusätzlich zu den 0,15% BC noch 0,24 BOCS enthielt.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Zahnbelag verhindernde Aktivität von BC enthaltenden Mundspülwässern durch die Zugabe der erfindungsgemäss eingesetzten Bis-Esterzusätze nicht beeinträchtigt oder reduziert wird.

Beispiel 23

In vivo Teste für die Zahnbelag und Flecken verhindernde Aktivität wurden an einer Gruppe von 8 Versuchshunden mit dem Mundwasseransatz A durchgeführt, der 0,075% BC und 0,24% BOCS enthielt, und ferner mit einem Kontrollansatz der gleichen Zusammensetzung, der jedoch kein BOCS enthielt, und einem Placebo-Mundwasser der gleichen Zusammensetzung, das jedoch frei von beiden Verbindungen BC und BOCS war. Die Versuchshunde wurden zunächst zahnprophylaktisch behandelt, um bestehende weiche und harte Zahnablagerungen zu entfernen. Es wurde Indikationslösung benutzt, um die vollständige Entfernung zu gewährleisten. Ihre Anwendung erfolgte durch leichtes Besprühen 2mal täglich an 5 Tagen wöchentlich in einem Zeitraum von 6 Wochen. Die Fleckenbildung wurde relativ durch Beobachtung des Rachenraumes bewertet. Der Zahnbelag wurde nach Besprühen der Zähne mit der Lösung ermittelt. Die mittleren Ergebnisse, je Gruppe je Zahn, waren folgende:

durchschnittlicher durchschnittliche

Belag

Fleckenbildung

Placebo

2,4

0,38

Kontrolle (+BC)

1,8

0,53

+ BC+BOCS

1,9

0,40

Aus den genannten Ergebnissen wird deutlich, dass die Bis-Ester enthaltenden Zusatzverbindungen gemäss Erfindung, wie am Beispiel von BOCS gezeigt, wesentlich und bedeutsam die Zahnverfärbung in vivo reduzieren, die durch die antibakteriellen Zahnbelag verhindernden Stoffe, wie kationisches BC, verursacht werden, ohne dass die Zahnbelag verhindernde Aktivität der die Flecken verursachenden, antibakteriellen, Zahnbelag verhindernden Stoffe verringert wird.

Die folgende Tabelle 2 zeigt Beispiele, in denen das BC in dem obigen Mundwasseransatz A durch die angegebene Menge Y an Cetylpyridiniumchlorid (CPC) ersetzt ist, und gibt die Werte für die Fleckenverhinderung an, im Vergleich zu sonst gleichen Ansätzen, in denen zusätzlich die angegebenen Mengen x an BOCS vorhanden sind.

Tabelle 2

Verfarbungs- und Fleckenbildungsverhinderung

Beispiel CPC BOCS Reflexion Reflexions-

y% x% differenz

24A 0,10 - 45,0 (Kontrolle)

24 0,10 0,115 54,0 9,0

25 0,10 0,229 57,0 12,0

Die obigen Ergebnisse bestätigen, dass die erfindungsgemäss vorhandenen Bis-Esterzusätze, wie BOCS, die gewöhnliche durch quaternäre Ammoniumverbindungen als antibakterielle Antibelagmittel, wie CPC, verursachte Zahnver-farbung und Fleckenbildung deutlich reduzieren. Ansätze, die auf pH-Werte zwischen 5 und 8 eingestellt waren, lieferten ähnliche Ergebnisse. Mit oral verträglichen Salzen von BOCS wurden ebenfalls ähnliche Ergebnisse erzielt.

Bei in vitro-Prüfung der Zahnbelag verhindernden Aktivität gegen Actinomyces viscosus, wie in Beispiel 22 beschrieben, wurde gefunden, dass die Zahnbelag verhindernde Aktivität der Ansätze in den Beispielen 24 und 25 praktisch gleich war der Aktivität in dem Beispiel 24A. Dies bestätigt, dass BOCS die Zahnbelag verhindernde Aktivität von CPC nennenswert beeinträchtigt.

Die folgenden Ansätze sind Beispiele für Zahnpasten mit Zahnbelag verhindernder Aktivität und reduzierter Verfärbung:

Beispiele

(Teile)

26

27

hydratisiertes Aluminiumoxid

30

Glycerin

16

Sorbit (70%)

6

Pluronic F-180

3

Hydroxyethylcellulose

1,2

Benzethoniumchlorid (BC)

0,5

Chlorhexidindigluconat (20%)

-

4.725

BOCS

2

Natriumsaccharin

0,17

Aromastoffe

0,8

Wasser bis zu 100

100

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

S

Claims

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1. Mundpflegemittel, dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem oralen Trägerstoff und wenigstens einem Stickstoff enthaltenden antibakteriellen Antibelagmittel in Form einer kationischen antibakteriellen Verbindung und/oder einem langkettigen Amin mit einem Alkylrest von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen wenigstens einen Bis-(o-carboxyphenyl)-ester einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthält.

2. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das antibakterielle Antibelagmittel in Mengen von 0,001 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die freie Base, enthält und der Bis-Ester in einer Menge von 0,005 bis 5 Gew.-% vorhanden ist.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es das antibakterielle Antibelagmittel in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die freie Base, enthält und der Bis-Ester in einem molaren Verhältnis zu dem Antibelagmittel von 0,2: 1 bis 6: 1 vorhanden ist.

4. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel ein pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Salz von Chlorhexidin und/oder Alexidin ist.

5. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel Benz-ethoniumchlorid ist.

6. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel Cetyl-pyridiniumchlorid ist.

7. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Bis-Ester Bis-(o-carboxyphenyl)succinat ist.

8. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Trägerstoff einen wässrigen Alkohol enthält und ein Mundwasser mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 ist.

9. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen flüssigen Träger, ein Geliermittel und ein dental verträgliches Poliermaterial enthält und eine Zahnpasta mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 ist.

10. Mundwasser nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es, bezogen auf die freie Base, 0,01 bis 5 Gew.-% Benzethoniumchlorid enthält und der Bis-Ester in einem molaren Verhältnis zu dem Benzethoniumchlorid von 0,2:1 bis 6:1 vorhanden ist.

11. Mundwasser nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die freie Base, eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Chlor-hexidinsalzes enthält und der Bis-Ester in einem molaren Verhältnis zu dem Chlorhexidinsalz von 0,2 : 1 bis 6 : 1 vorhanden ist.