DK156618B

DK156618B - Antibakterielt oralt middel

Info

Publication number: DK156618B
Application number: DK578677AA
Authority: DK
Inventors: Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1977-12-23
Publication date: 1989-09-18
Also published as: DE2755847C2; BE862082A; AU3175577A; FR2374902A1; IT1090735B; JPS5386046A; SE434596B; JPS6115846B2; DK156618C; FR2374902B1; CA1104939A; DE2755847A1; AU520208B2; GB1573356A; CH631347A5; DK578677A; MY8300072A; SE7714727L; ZA777063B

Description

1 DK 156618 B

Den foreliggende opfindelsen kan henfores til et oralt middel indeholdende en oral bærer, mindst et nitrogenholdigt antibak-terielt plaquemodvirkende middel valgt blandt en gruppe bestâ-ende af kationiske kvaternære ammoniumforbindelser og langkæ-dede tertiære aminer, som indeholder en fedtalkylgruppe med 12-18 carbonatomer.

Kationiske antibakterielle stoffer er velkendt i teknikken. Se f.eks. afsnittet vedrerende "kvaternare ammonium- og beslægte- de forbindelser" i artiklen vedrerende "Anticeptics and Disin-fectants” i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, *

DK 156618 B

2. udgave (bind 2, side 632-635), som er inkorporeret heri ved henvisningen dertil. Kationiske stoffer, som besidder antibak-teriel virkning, (dvs. er germicidep), anvendes mod bakterier og er blevet anvendt i orale midler til modvirkning af plaque-5 dannelse forârsaget af bakterier i mundhulen.

Blandt de almindeligste af disse antibakterielle og plaquehæm-mende eller plaquemodvirkende kvaternære ammoniumforbindelser er benzethoniumchlorid, ogsâ kendt som "Hyamine 1622" eller 10 di isobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid. I

et oralt præparat fremmer dette stof meget effektivt mundhy-giejnen ved at reducere dannelsen af dentalplaque og tandsten, hvilken reduktion almindeligvis ledsages af en reduceret cariesdannelse og færre tandsygdomme. André kationiske anti-15 bakterielle midler af denne type er de, som er nævnt f.eks. i beskrivelserne til U.S. patenterne nr. 2.984.639, 3.325.402, 3.431.208 og 3.703.583 og i beskrivelsen til U.K. patent nr. 1.319.396.

20 André antibakterielle plaquemodvirkende kvaternære ammonium forbindelser omfatter de, hvori en eller to af substituenterne pâ det kvaternære nitrogen har en carbonkædelængde (typisk en alkylgruppe) med omkring 8-20, typisk 10-18 carbonatomer, me-dens de resterende substituenter har et lavere antal carbon-25 atomer (typisk en alkyl- eller benzylgruppe) sâsom 1-7 carbonatomer, typisk methyl- eller ethylgrupper. Dodecyltrimethylam-moniumbromid, dodecyldimethyl-(2-phenoxyethyl)-ammoniumbromid, benzyldimethylstearylammoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid og kvaterniseret 2-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methy1hexahy-30 dropyrimidin er andre typiske antibakterielle kvaternære ammo-niumforbindelser.

De langkædede tertiære aminer har ogsâ antibakteriel og plaquemodvirkende virkning. Sâdanne antibakterielle midler omfat-35 ter tertiære aminer med én fedtalkylgruppe (typisk 12-18 carbonatomer) og to poly(oxyethylen)grupper bundet til nitrogenet (typisk indeholdende i ait 2-50 ethenoxygrupper per molekyle) og salte deraf med syrer og forbindelser med formlen

3 DK 156618 B

(ch2ch2o)zh (c„ ch 0) h / /

R-N-CH2CH2 - N

\

(CH2CH20)yH

5 hvori R betegner en fedtalkylgruppe med 12-18 carbonatomer, og x, y og z i ait er 3 eller mere, sàvel som salte deraf. Kat-ioniske midler foretrækkes almindeligvis pâ grund af deres plaquemodvirkende effekt.

10

Den antibakterielle plaquemodvirkende forbindelse er fortrins-vis en forbindelse med antibakteriel virkning, sàledes at dens phenolkoefficient er godt over 50, bedst godt over 100, sâsom over ca. 200 eller mere for S. aereus. Phenolkoefficienten 15 (A.O.A.C.) for benzethoniumchlorid opgives f.eks. af fabrikan- terne som værende 410 for S. aureus. Det kationiske antibak-terielle middel vil almindeligvis være et monomert (eller eventuelt dimert) materiale med en molekylvægt langt under 2000 sâsom mindre end ca. 1000. Det falder imidlertid inden 20 for den foreliggende opfindelses omfang at anvende et polymert kationisk antibakterielt middel. Det kationiske antibak-terielle middel leveres fortrinsvis i form af et oralt accep-tabelt sait deraf sâsom ch 1 oridet, bromidet, sulfatet, alkylsulfonatet sâsom methy1 su 1fonat og ethylsulfonat, phe-nylsulfonatet sâsom p-methylphenylsu!fonat, nitratet, aceta-tet, gluconatet etc.

De kationiske, antibakterielle kvaternære ammoniumforbindelser og de antibakterie11e midler i form af langkædede tertiær© aminer fremmer effektivt mundhygiejnen, specielt ved at fjerne 30 plaque. Det har imidlertid vist sig, at anvendelsen deraf med-forer pletning af tandoverflader eller misfarvning.

Grunden til dannelsen af en sâdan tandmisfarvning har man ikke helt fundet frem til. Human tandemalje indeholder imidlertid Λ g en stor mængde (ca. 95%) hydroxyapatit, som omfatter Ca+2- og P04“3"ioner. I fravær af dentalplaque kan ekstra Ca+2- og P04"3-ioner, specielt fra spyt, blive aflejret pà emaljen, og

4 DK 156618 B

sâdanne aflejringer kan indeholde farvede bestanddele, som ender med at plette tandemaljen som en forkalket aflejring derpâ. Det kan være, at nâr de kationiske, antibakterielle midler i form af kvaternære ammoniumforbindelser eller de an-5 tibakterielle midler i form af langkædede, tertiære aminer fjerner plaque, denaturerer de ogsâ protein fra spyt i mundhu-len, og det denaturerede protein kan sâ virke som et kimpod-ningsmiddel, som aflejres pâ og pletter eller misfarver tand-emalje.

10

Tidligere anvendte additiver, som reducerer tandpletning for-ârsaget af kationiske antibakterielle plaquemodvirkende midler, reducerer ogsà almindeligvis virkningen af de antibakterielle midler eller evnen heraf til at virke pâ dentalplaque i 15 nævneværdig grad. Victamid (ogsâ kendt som Victamin C), der er kondensationsproduktet af ammoniak med phosphorpentoxid, for-eger yderligere i virkeligheden pletning selv uden nærværelse af et kationisk antibakterielt plaquemodvirkende middel, og dette produkt og andre kendte phosphorholdige midler sâsom di-20 natriummethan-l-hydroxy-1,1-diphosphonsyresalt udfældes i nærværelse af antibakterielt middel sâsom bis-biguanidforbindelse og reducerer derved det antibakterielle middels p1aquemodvir-kende effekt.

25 U.K. patentskrift nr. 1.319.396 og det tilsvarende DE patent-skrift nr. 2.161.477 anbefaler anvendelsen af pyromellitsyre {benzen-l,2,4,5-tetracarboxylsyre) til at hindre pletning og opbygning af plaque pâ tænder, idet det tilsvarende U.S. patentskrift nr. 3.671.626 specielt udelader enhver omtale af en 30 pletmodvirkende effekt. Disse patentskrifter omhandler éventuel samtidig anvendelse af konventionelle orale additiver in-klusive konserverinsmidler og germicider, blandt hvilke nævnes kvaternære ammoniumforbindelser, men der antydes intet vedre-rende pletningen af tænder forârsaget af antibakterielle pla-35 quemodvirkende kvaternære ammoniumforbindelser, langt mindre et hjælpemiddel til at reducere eller hindre en sâdan pletning.

5 DK 156618 B

FR patentskrift nr. 2.220.270 anbefaler anvendelsen af cyklis-ke organiske carboxylsyrer inklusive mellitsyre og andre ben-zencarboxy1syrer til hindring eller reduktion af hydroxyapa-titholdig plaque, eventuelt med andre konventionelle additiver 5 inklusive terapeutiske midler sâsom bis-biguanider, men uden nogen omtale af tandpletning af sàdanne bis-biguanider og i særdeleshed uden et hjælpemiddel til reduktion eller hindring af sâdan pletning. Mellitsyre udfældes desuden og/eller danner et uopleseligt kompleks med bis-biguanider og reducerer derved 10 i en vis udstrækning sidstnævntes plaquemodvirkende effekt.

U.S. patentskrift nr. 3.920.837 vedrerer en fremgangsmâde til behandling af calciumforstyrrelser inklusive opbygning af tandsten eller hydroxyapatitkrystaller pâ tænderne under an-15 vendelse af cyklohexanhexacarboxy1syre, men uden at nævne an-tipletningsvirkninger eller anvendelse i forbindelse med et plaquemodvirkende antibakterielt middel.

Det er en fordel ved denne opfindelse, at der tiIvejebringes 20 et antikimpodningsadditiv, som hindrer pletning af tandemalje uden udfældning eller væsentlig uheldig virkning pâ den anti-bakterielle og plaquemodvirkende effekt hos antibakterielle midler i form af kationiske, kvaternære ammoniumforbindelser eller langkædede, tertiære aminer. Andre fordele vil fremgâ af 25 det i det felgende anferte.

Det indledningsvist omtalte orale middel i f®1ge den fore!ig-gende opfindelse er ejendommel igt ved, at det som additiv til modvirkning af tandpletter forârsaget af det antibakteriel!© 30 plaquemodvirkende middel indeholder mellitsyre (benzenhexa- carboxylsyre) eller hexahydromel1itsyre (cyklohexanhexacar-boxylsyre). Additivet omfatter ogsâ blandinger af mellitsyre og hexahydromel!itsyre, herunder oralt acceptable salte deraf, f.eks. de, som indeholder sâdanne kationer som alkalimetal 35 (f.eks. natrium og kalium), ammonium, Ci_i8mono“» di- og tri- substitueret ammonium (f.eks. alkanolsubstitueret sâsom mono-, di- og triethanolammonium), amin etc. Disse additiver er i den fri syreform vandoploselige, ligesom deres oralt acceptable

6 DK 156618 B

Koncentrationen af disse me!1itsyreadditiver i orale midler kan variere meget, typisk opad fra 0,005 vægt% uden nogen 0vre grænse bortset fra den, som skyldes omkostninger eller uforli-gelighed med bæreren. Koncentrationer fra ca. 0,005 vægt% til 5 ca. 10 vægt% og fortrinsvis fra ca. 0,01 vægt% til ca. 2 vægt% anvendes almindeligvis. Orale midler, som der er risiko for kan blive indtaget ved almindelig brug, indeholder fortrinsvis lavere koncentrationer af disse additiver. Et mundvand ifolge opfindelsen indeholder sàledes fortrinsvis under 1 vægt% af 10 additivet. Tandplejemidler, topiske oplesninger og profylak-tiske tandpastaer, hvilke sidstnævnte skal administreres pro-fessionelt, kan fortrinsvis indeholde ca. 0,1-2 vægt% af additivet. Mel1itsyreadditivet indgàr bedst i et molært forhold i forhold til mængden af antibakterielt plaquemodvirkende middel 15 (baseret pâ dens fri base) pà ca. 0,2:1 til ca. 6:1, fortrinsvis ca. 0,5:1 til ca. 4:1, for bedst at kunne hæmme eller fo-rebygge pletning eller holde denne pâ et minimum.

Antibakterielle midler, som er germicider i form af kationis-20 ke, kvaternære ammoniumforbindelser eller langkædede tertiære aminer, og som kan anvendes i forbindelse med opfindelsen, er beskrevet ovenfor. De anvendes typisk i sàdanne mængder, at det orale produkt indeholder mellem ca. 0,001 vægt% og 15 vægt% af midlet. Til opnâelse af den enskede plaquemodvirkende 25 effekt indeholder det færdige orale produkt fortrinsvis ca. 0,01 til ca. 5 vægt% og bedst ca. 0,025-1,0 vægt% af det anti-bakterielle middel, idet der refereres til den fri baseform.

Pletningen, som almindeligvis optræder pâ tandemalje, hindres 30 uventet væsentligt eller fuldstændigt, nâr de ovenfor define-rede mell itsyreadditiver eller oralt acceptable vandopleselige salte deraf anvendes. Disse materialer er anti-kimpodningsmid-ler. I sig selv (selv uden nærværelse af kationiske plaquemodvirkende antibakterielle midler) reducerer de effektivt dan-35 nelsen af tandsten uden i urimeligt omfang at afkalke emaljen. Ikke aile anti-kimpodningsmidler er imidlertid i stand til effektivt at hindre pletning af kationiske antibakterielle midler. Victamid foreger f.eks. i virkeligheden pletning selv uden nærværelse af et antibakterielt plaquemodvirkende middel.

DK 156618 B

I visse meget foretrukne udf0relsesformer for opfindelsen kan det oralp middel være i ait væsentligt flydende sâsom et mundvand eller mundskyllemiddel, I et sâdant præparat er bæreren typisk en blanding af vand og alkohol. Forholdet af vand til alkohol er almindeligvis i 5 intervallet fra ca. 1:1 til ca. 20:1, fortrinsvis fra 3:1 til 20:1 og bedst ca. 17:3, beregnet pâ vægten. Den samlede mængde vand-alkoho blanding i denne præparattype er typisk i intervallet fra ca. 70 vægt til ca. 99,9 vægt% af præparatet. pH-værdien af sâdanne flydende og andre præparater if0lge opfindelsen er almindeligvis i intervallet £r 10 ca. 4,5 til ca. 9 og typisk fra ca. 5,5 til 8. pH-værdien er fortrinsvis i intervallet fra ca. 6 til ca. 8,0. Det er bemærkelsesvær-digt, at midlerne if0lge opfindelsen kan anvendes oralt ved en pH-vær di under 5 uden væsentlig afkalkning af tandemaljen.

15 Sâdanne flydende orale præparater kan ogsâ indeholde et overfladeak-tivt middel og/eller en fluorforbindelse.

I visse andre 0nskelige former if0lge opfindelsen kan det orale midde være i ait væsentligt fast eller pastaagtigt sâsom tandpulver, tand-20 tabletter, tandpasta eller tandcreme. Sâdanne faste eller pastaagtige orale præparater har en bærer, som indeholder polermiddel. Eksempler pâ polermidler er i vand uopl0seligt natriummetaphosphat, kaliummeta-hosphat, tricalciumphosphat, calciumphosphatdihydrat, vandfri dicalei phosphat, calciumpyrophosphat, magnesiumorthophosphat, trimagnesium-25 phosphat, calciumcarbonat, aluminiumoxid, aluminiumoxidhydrat, alumin umsilikat, zirconiumsilikater, silica, bentonit og blandinger heraf. Foretrukne polermidler omfatter krystallinsk silica med partikelsst^r-relser pâ op til 5 mikron, en gennemsnitlig partikelst0rrelse pâ op til 1,1 mikron og et overfladeareal pâ op til 50.000 cm /g silicagel, 30 komplekst amorft alkalimetalaluminiumsilikat og hydratiseret aluminiumoxid

Aluminiumoxid, fortrinsvis hydratiseret aluminiumoxid, der sælges af Alcoa som C333, der har et aluminiumoxidindhold pâ 64,9 vægt%, et silica- 35

8 DK 156618 B

indhold pâ 0/008%, et ferrioxidindhold pâ 0,003% og et fugtigheds-indhold pâ 0,37% ved 110°C, og som har en vægtfylde pâ 2,42 og en partikelst0rrelse svarende til, at 100% af partiklerne er under 50 mikron, og 84% af partiklerne er under 20 mikron, er særlig velegnet.

5 Nâr der anvendes visuelt klare geler, er et polermiddel af colloid silica sâsom de, der sælges under varemærket Syloid®som Syloid®72 og

(β) (S

Syloid ^74 og under varemærket'Santocel som SantoceixOO og alkali-metalaluminiumsilikatkomplekser særligt nyttige, da de har brydnings-10 indekser nær ved brydningsindekserne for geleringsmiddel/væske (inklu-sive vand og/eller befugtningsmiddel) systemer, der almindeligt anvendes i tandplejemidler.

Mange af de sâkaldte "i vand uopl0selige" polermidler har anionisk 15 karakter og omfatter ogsâ smâ mængder af opl0seligt stof. Uopl0seligt natriummetaphosphat kan sâledes dannes pâ en hvilken som helst hen-sigtsmæssig mâde som illustreret af Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, bind 9, 4. udgave, side 510-511. De former af uopl0seligt natriummetaphosphat, der kendes som Madrell's sait og Kurrol's sait, 20 er yderligere eksempler pâ egnede materialer. Disse metaphosphatsal-te viser en ganske lille opl0selighed i vand og betegnes derfor al-mindeligvis som uopl0selige metaphosphater. Der indgâr deri en min-dre mængde opl0seligt phosphatstof som urenheder, sædvanligvis nogle fâ procent sâsom indtil 4 vægt%. Mængden af opl0seligt phosphatmate-25 riale, som antages at indeholde et opl0seligt natriumtrimetaphosphat i tilfældet med uopl0seligt metaphosphat, kan reduceres ved at vaske med vand om 0nsket. Det uopl0selige alkalimetalmetaphosphat anvendes typisk i pulverform med en partikelst0rrelse svarende til, at h0jst 1% af stoffet er over 37 mikron.

30

Polermidlet indgâr almindeligvis i mængder varierende fra ca. 20 vægt% til ca. 99 vægt% af det orale præparat. Det indgâr fortrinsvis i mængder varierende fra ca. 20 vægt% til ca. 75 vægt% i tandpasta og fra ca. 70 vægt% til ca. 99 vægt% i tandpulver.

35

Ved fremstillingen af tandpulver er det sædvanligvis tilstrækkeligt mekanisk at sammenblande,f.eks. ved formaling,de forskellige faste bestanddele i passende mængder og partikelst0rrelser.

4 0 I pastaagtige orale præparater skal den ovenfor definerede kombination

9 DK 156618 B

af det antibakterielle plaquemodvirkende middel og den mellitsyrehol-dige forbindelse være forligelig med de andre komponenter i præpara-tet. I en tandpasta kan sâledes den flydende bærer omfatte vand og befugtningsiaiddel typisk i en mængde varierende fra ca. 10% til ca.

5 90 vægt% af præparatet. Glycerol, sorbitol eller polyethylenglycol kan ogsâ indgâ som befugtningsmidler eller bindemidler. Særligt for-delagtige flydende bestanddele udg0res af blandinger af vand, glyce-rol og sorbitol.

10 i klare geler, hvori brydningsindekset er en vigtig faktor, anvendes fortrinsvis ca. 3-30 vægt% vand, 0 til ca. 80 vægt% glycerol og ca. 20-80 vægt% sorbitol. Et geleringsmiddel sâsom naturlige eller syn-tetiske gummier eller gummilignende materialer, typisk irsk mos, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose eller hydroxyethyl- 15 cellulose, kan anvendes. Andre geleringsraidler, der kan anvendes, omfatter tragantgummi, polyvinylpyrrolidon og stivelse. De indgâr sædvanligvis i tandpasta i en mængde pâ indtil 10 vægt%, fortrinsvis i intervallet fra ca. 0,5 til ca. 5 vægt%. De foretrukne gelerings-midler er methylcellulose og hydroxyethylcellulose. I en tandpasta 20 eller gel indgâr de flydende og faste bestanddele i sâdanne mængde- forhold, at der dannes en cremeagtig eller geleret masse, der kan eks truderes fra en sammentrykkelig beholder eller fra en sammentrykkelic tube, f.eks. af aluminium eller bly.

25 Det faste eller pastaagtige orale præparat, som typisk har en pH- værdi malt pâ en 20% opslæmning pâ ca. 4,5-9, sædvanligvis ca. 5,5 t: ca. 8 og fortrinsvis ca. 6 til ca. 8,0, kan ogsâ indeholde et over-fladeaktivt middel og/eller en fluortilvejebringende forbindelse.

30 Det mâ forstâs, at de orale præparater, som det er almindeligt, skal sælges eller pâ anden mâde distribueres i pakninger med passende eti· ketter. Et glas med mundskyllemiddel vil sâledes hâve en etiket, soi beskriver, at glasset indeholder et mundskyllemiddel eller mundvand, samt hâve en brugsanvisning, og en tandpasta vil sædvanligvis være i 35 en sammenklemmelig tube, typisk af aluminium eller foret bly, eller en anden sammentrykkelig beholder til afgivelse af den 0nskede mængde og forsynet med en etiket, som oplyser, at indholdet er en tandpasta eller dentalcreme.

40 T nrslo mi/llisr câ cnm ranniloWI 1 ûmiiU ar ol lor fanilnaofaor î ndrrlr 8er

10 DK 156618 B

ofte et overfladeaktivt middel, f.eks. til at fremme skumning. Det ma forstâs, at det foretrækkes at anvende ikke ionogene overflade-aktive midler frem for de tilsvarende anioniske midler. Eksempler pâ vandopl0selige ikke ionogene overfladeaktive midler er kondensations-5 produkter af ethylenoxid med forskellige forbindelser, der kan reagere dermed, og som har lange hydrofobe kæder (f.eks. alifatiske kæder med 12-20 carbonatomerJ, hvilke kondensationsprodukter ("ethoxamere") har hydrofile polyoxyethylendele sâsom kondensationsprodukter af ethylenoxid og fedtsyrer, fedtalkoholer, fedtamider inklusive alkoholer sâsom 10 sorbitanmonostearat eller polypropylenoxid (d.v.s. PluroniJ^materia-ler) .

I visse udf0relsesformer for opfindelsen indgâr der en fluortilveje-bringende forbindelse i det orale præparat. Disse forbindelser kan 15 være tungt opl0selige i vand eller kan være fuldstændigt vandopl0se-lige. De karakteriseres ved deres evne til at frigive fluoridioner i vand og ved i ait væsentligt ikke at reagere med andre forbindelser i det orale præparat. Blandt disse materialer er uorganiske fluorid-salte sâsom opl0selige alkalimetal-, jordalkalimetal- og tungmetal-20 salte, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, bly- fluorid, et kobberfluorid sâsom cuprofluorid, zinkfluorid, et tinfluorid sâsom stannifluorid eller stannochlorfluorid, bariumfluorid, na-triumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirconat, natri-ummonofluorphosphat, aluminiummono- og di-fluorphosphat og fluoreret 25 natriumcalciumpyrophosphat. Alkalimetal- og tinfluorider sâsom na trium- og stannofluorider, natriummonofluorphosphat og blandinger der-af foretrækkes.

Mængden af den fluortilvejebringende forbindelse afhænger i nogen 30 grad af forbindelsestypen, op!0seligheden heraf og typen af det orale præparat, men det skal være en ikke toksisk mængde. I et fast oralt præparat sâsom tandpasta eller tandpulver er en mængde af en forbindelse af denne art, som . frigor maksimalt 1 vægt% af præparatet, tilfredsstillende. En hvilken som helst egnet minimummængde af en 35 sâdan forbindelse kan anvendes, men det foretrækkes at anvende en mængde, som er tilstrækkelig til at frigive fra 0,005% til 1% og for-trinsvis ca. 0,1% fluoridion. I tilfælde med alkalimetalfluorider og stannofluorid indgâr denne komponent typisk i en mængde pâ indtil 2 vægt% beregnet pâ præparatets vægt og fortrinsvis i en mængde af st0r-40 relsesordenen 0,05-1%. I tilfældet med natriummonofluorphosphat kan

11 DK 156618 B

I et flydende oralt præparat sâsom mundvand indgâr den fluortilveje-bringende forbindelse typisk i en mængde, som er tilstrækkelig til a1 frigive indtil 0,13%, fortrinsvis fra 0,0013% til 0,1% og bedst fra 0,003% til 0,05 vægt% fluoridion.

5

Forskellige andre materialer kan inkorporeres i de orale præparater if01ge opfindelsen. Eksempler er hvidg0rende midler, konserverings-midler, siliconer, chlorophylforbindelser og ammonieret materiale sâsom urinstof, diammoniumphosphat og blandinger deraf. Disse hjælpe 10 stoffer inkorporeres, sâfremt de indgâr, i præparaterne i mængder, sc ikke i væsentlig grad pâvirker de 0nskede egenskaber i uheldig ret-ning.

Ethvert egnet aromastof eller s0destof kan ogsâ anvendes. Eksempler 15 pâ egnede aromabestanddele er aromaolier, f.eks. olier af gr0n mynte, pebermynte, vintergr0nt, sassafras, kl0ver, salvie, eucalyptus, meric kanel, citron og appelsin og methylsalicylat. Egnede s0destoffer om-fatter sucrose, lactose, maltose, sorbitol, natriumcyclamat, perillai tine og saccharin. Den samlede mængde af aromastof og s0destof ud-20 g0r hensigtsmæssigt fra 0,01 til 5% eller mere af præparatet.

Ved fremstillingen af de orale midler if0lge opfindelsen indeholdende den ovenfor definerede kombination af antibakterielt middel og mellit syreholdig forbindelse i en oral bærer, som typisk omfatter vand, fo-25 retrækkes det meget eller er det væsentligt at tilsætte den mellitsyr holdige forbindelse, efter at de andre bestanddele (bortset mâske fra noget af vandet) er blandet eller bragt i kontakt med hinanden for at modvirke en tendens til, at nævnte middel udfældes.

30 Et mundskyllemiddel eller mundvand kan f.eks. fremstilles ved at blan de éthanol og vand med aromaolie, ikke ionogent overfladeaktivt midde befugtningsmiddel, kationisk antibakterielt plaquemodvirkende middel sâsom benzethoniumchlorid eller cetylpyridiniumchlorid, s0destof, far ve og derpâ den ovenfor definerede mellitsyreholdige forbindelse ef-35 terfulgt af yderligere vand efter 0nske.

En tandpasta kan fremstilles ved at danne en gel med befugtningsmid-del, gummi eller fortykkelsesmiddel sâsom hydroxyethylcellulose, s0de stof og dertil tilsætte polermiddel, aromastof, antibakterielt middel

12 DK 156618 B

yderligere vand og derpâ den ovenfor definerede mellitsyreholdige for-bindelse. Hvis natriumcarboxymethylcellulose anvendes som gelerings-middel, f01ges fremgangsmâden fra enten beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.842.168 eller ü.S. patent nr. 3.843.779 modificeret ved inkor-5 poreringen af den mellitsyreholdige forbindelse.

I forbindelse med den praktiske udnyttelse af den foreliggende opfin-delse anvendes et oralt middel if01ge opfindelsen sâsom et mundvand eller en tandpasta indeholdende kationisk kvaternært ammonium- eller 10 langkædet aminantibakterielt plaquemodvirkende middel i en mængde, som effektivt fremmer oralhygiejnen og den definerede mellitsyreholdige forbindelse i en mængde, som effektivt reducerer pletning af dental-overflader, som ellers opstâr pâ grund af nærværelsen af det antibak-terielle plaquemodvirkende middel, regelmæssigt til tandemaljen, for-13 trinsvis fra ca. 5 gange pr. uge til ca. 3 gange daglig ved en pH-vær-di fra ca. 4,5 til ca. 9, almindeligvis ca. 5,5 til ca. 8, fortrins-vis ca. 6 til 8.

De felgende specifikke eksempler illustrerer yderligere karak 20 teren af den foreliggende opfindelse. Aile mængder og dele, som nævnes i eksemplerne og i patentkravene, er vægtmængder og vægtdele, medmindre andet er anfort. I eksemplerne betyder BC benzethoniumchlorid, CPC cetylpyridiniumchlorid og MA mellit-syre.

25 Tabel I

Sammensætning af mundvand Eksempler ~1ï) (2) (3) (4) (5) (6)

Placebo Kontrol Kontrol

Arcma 0,22% 0,22% 0,22% 0,22% 0,22% 0,22% 30 Ethanol 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 BC - 0,075 0,075 0,075 CPC x ” 0,1 0,1

Pluronic^Fl08x 3,0 3,0 3,,0 3,0 3,0 3,0 GLycerol 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 MA. 0,1 0,5 - 0,2

Vand til opl0sning indtil 100 100 100 100 100 100 pH 7,0 (med NaOH) 3 5 Udseende klart klart klart klart klart klart

Reflektionskoefficient 56 48 52 56 31 38

Beflektionskoefficient _ . R _

Differens s polyalkenoxidblokpolymer

13 DK 156618 B

Mellitsyren og ca. 10 dele af vandet sættes til de andre tidligere nævnte bestanddele. Tandpletningsegenskaberne afpr0ves ved at op-slæmme hydroxyapatit (Bioge^ med spytprotein og acetaldehyd og en pH-7-phosphatpuffer. Blandingen omrystes ved 37°C, indtil der dannes 5 en lysebrun farve. Farvet \pul ver skilles fra, t0rres, og farvestyrken (i reflektionskoefficientenheder) bestemmes pâ et Gardner Color Différence Meter f0r og efter tilf0rsel af testmidlet til det farve-de materiale.

10 De ovennævnte resultater viser tydeligt, at mellitsyre væsentligt re-ducerer dentalpletning, som almindeligt frembringes af kvaternære ammoniumantibakterielle plaquemodvirkende midler som eksemplificeret ved hjælp af BC og CPC. Præparater med pH-værdien indstillet pâ 5-8 giver lignende resultater. Oralt acceptable salte af mellitsyre give 15 lignende resultater. Unders0gelser med hensyn til plaquemodvirkende effekt vs. actinomyces viscosus viser, at præparaterne 3 og 4 (BC og MA) er ækvivalent med 2 (BC), og præparat 6 (CPC og MA) er ækvivalent med 5 (CPC).

20 Eksempel 7-9

Anvendelse af ækvivalente mængder af hexahydromellitsyre i stedet for mellitsyren i eksemplerne 3, 4 og 6 giver lignende resultater.

25 Eksempel 10-12

Der opnâs lignende resultater, nâr BC og CPC fra eksemplerne 3, 4 og 6 erstattes med en ækvivalent mængde af den antibakterielle plaquemodvirkende langkædede tertiære aminforbindelse med formlen .30

CH2CH2OH CH2CH2OH

C12-18 - N -CH2CH2N\'

^ CH2CH2OH

35

De f0lgende præparater er eksempler pâ tandpastaer med plaquemodvirkende effekt, og som reducerer pletning:

Claims

1. Oralt middel indeholdende en oral bærer, mindst ét nitro- genholdigt, antibakterielt plaquehæmmende middel valgt fra den gruppe, som bestàr af kationiske, kvaternære ammoniumforbin-delser og langkædede tertiære aminer indeholdende en fedtal-kylgruppe med 12-18 carbonatomer, kendetegnet ved, 25 at det som additiv til modvirkning af tandpletter forârsaget af det antibakterielle, plaquehæmmende middel indeholder af mellitsyre eller hexahydromellitsyre.

2. Oralt middel ifelge krav 1, kendetegnet ved, 30 at det antibakterielle, plaquehæmmende middel indgàr i en mangde, som tiIvejebringer 0,001¾ til 15 vægt%, beregnet pà midlets frie baseform, og at nævnte tandpletmodvirkende additiv indgàr i en mangde pâ 0,005% til 10 vægt%.

3. Oralt middel ifelge krav 2, kendetegnet ved, at nævnte antibakterielle, plaquehæmmende middel indgàr i en mangde pâ 0,01% til 5 vægt%, beregnet pâ den fri baseform, og at nævnte additiv indgàr i et molært forhold i forhold til nævnte middel pâ 0,2:1 til 6:1.

15 DK 15 6 618 B

4. Oralt middel ifolge krav 2, kendetegnet ved, at nævnte antibakteriel le, pl aquehaemmende middel har formlen CH2CH2OH ch2ch2oh I / C12-18 alkyl -N-CH2CH2-N 5 \ ch2ch2oh

5. Oralt middel ifelge krav 2, kendetegnet ved, at nævnte antibakterielle, pl aquehaemmende middel er benzetho- ..„ niumchlorid. 10

5 Glycerol 16 16 Sorbitol (70%) 6 6 Pluronic^F-108 3 3 Hydroxyethylcellulose 1,2 1,2 Benzethoniumchlorid (BC) 0,5

10 CPC · - 4,725 MA 2 2 Natriumsaccharin 0,17 0,17 Aroma 0,8 0,8 Vand til opl0sning indtil 100 100 15 Patentkrav.

6. Oralt middel ifelge krav 2, kendetegnet ved, at nævnte antibakterielle plaquehæmmende middel er cetylpyri-di niumchlorid.

7. Oralt middel ifolge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte bærer er en vandig alkohol, og nævnte middel er et mundvand med pH-værdi 4,5 til 9.

8. Oralt middel ifelge krav 1, kendetegnet ved, 20 at nævnte bærer omfatter en flydende bærer og et geleringsmid-del, og der indgâr et dentalt acceptabelt polermiddel, og nævnte orale middel er en tandpasta med pH-værdi fra 4,5 til 9. 25

9. Oralt middel ifolge krav 7 i form af et mundvand, kendetegnet ved, at det indeholder 0,01% til 5,0 vægt%, beregnet pâ den fri baseform, benzethoniumch1 orid, og at nævnte additiv indgâr i et molært forhold i forhold til nævnte benzethoniumchlorid pâ 0,2:1 til 6:1. 30

10. Oralt middel ifelge krav 7 i form af et mundvand, kendetegnet ved, at det indeholder 0,01% til 5 vægt%, beregnet pâ den fri baseform, cetylpyridiniumchlorid, og at nævnte additiv indgâr i et molært forhold i forhold til nævnte 35 cetylpyridiniumchlorid pâ 0,2:1 til 6:1.