DE2743858A1

DE2743858A1 - Verfahren zur herstellung von s-3-chlor-1,2-propandiol

Info

Publication number: DE2743858A1
Application number: DE19772743858
Authority: DE
Inventors: Haydn Frederick Jones
Original assignee: Tate and Lyle PLC
Current assignee: Tate and Lyle PLC
Priority date: 1976-09-30
Filing date: 1977-09-29
Publication date: 1978-04-06
Also published as: FR2366246A1; DE2743858C2; GB1553602A; NL7710762A; IT1093009B; CA1111866A; CH630051A5; US4313008A; FR2366246B1; JPS5344507A; JPS5715813B2

Description

<f 27A3858

29 749 o/wa

TÄTE & LYLE LIMITED, LONDON / ENGLAND

Verfahren zur Herstellung von S-3-Chlor-1,2-propandiol

Die Erfindung betrifft die Herstellung des S-Enantiomeren
von 3-Chlor-1,2-propandiol.

1-Chlorpropan-2,3-diol mit der Trivialbezeichnung ck-Chlorhydrin, weist bei oraler Verabreichung bei männlichen Lebewesen eine Antifruchtbarkeitswirkung auf. Dieser Wirkungsweise dieser Verbindung und ähnlicher Materialien ist grosse Aufmerksamkeit geschenkt worden. Der Hauptangriffspunkt des fc-Chlorhydrins scheinen die Spermatozoen selbst in der
Epididymis und insbesondere in den Cauda epididymis zu sein und die Wirkung hört bald nach Beendigung der Dosierung auf. Die Giftigkeit der Verbindung ist jedoch zu gross, um routinemässig beim Menschen verwendet zu werden, obwohl man gewisse Anwendungen bei Tieren schon in Erwägung gezogen hat.

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Die bisher bekannte Verbindung, die auch untersucht wurde, ist ein racemisches Gemisch des S- und R-Isomeren. Wie oft bei biologisch aktiven Verbindungen, sind die Aktivitäten und Toxizitäten der beiden Enantiomeren unterschiedlich. Es wurde von Robinson in Chemistry and Industry, 1976, Seite 652, berichtet, dass das R-Isosiere keine Antifruchtbarkeitswirkung bei männlichen Tieren hat, und dass es giftiger ist als das Raceraat bei Ratten. Infolgedessen ist das S-Isomere entsprechend aktiver und weniger toxisch als das Racemat. Von Jackson et al, Chem. Biol. Interactions, 17 (1977), Seiten 1T7-12O, wurde inzwischen gezeigt, dass das S-Enantiomere die zweifache Aktivität des Raceraats aufweist.

Aufgrund der überlegenen Aktivität und der verminderten Toxirität des S-Isomeren besteht an diesem ein erhebliches Interesse als Antifruchtbarkeitsmittel für männliche Lebewesen.

Die üblichen Verfahren zum Herstellen der reinen Enantiomeren von <λ-Chlorhydrin sch!lessen im allgemeinen die Aufspaltung des Racemats, beispielsweise durch Kritallisation oder Chromatografie des Brucinsalzes des Phthaisäurehalbesters oder des Memthylcarbamoylesters, ein.

Aufspaltungsverfahren dieser Art sind mühsam and schwierig. Die Trennung der Mischung der Diastereomeren stellt häufig ein Problem dar und es ist nicht immer möglich, die absolute Konfiguration der erhaltenen Enantiomeren festzustellen ohne beachtliche Mehrarbeit.

Deshalb besteht ein Bedürfnis für eine einfache stereospezifische Synthese für das S-Enantiomere.

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Es wurde nun gefunden, dass gewisse Zuckerderivate bekann ter Stereochemie durch ein einfaches Dreistufenverfahren in das S-3-Chlor-i,2-propandiol in stereospezifischer Weise und in guten Ausbeuten überführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von S-3-Chlor-1,2-propandiol umfasst die Umsetzung eines Chlordes oxy-D-saccharids der allgemeinen Teilformel

mit einem zur Spaltung der Glykolgruppe dienenden Reagens unter Ausbildung von zwei Aldehydgruppen, wobei man ein Derivat der allgemeinen Teilformel

(II)

erhält. Reduktion dieses Derivats unter milden, nicht sauren Bedingungen zu einem Alkohol der allgemeinen Teilformel

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und milde saure Hydrolyse des Alkohols der Formel (III) unter Bildung von S-3-Chlor-i,2-propandiol.

Das zum Spalten der Glykolgruppe dienende Reagens ist vorzugsweise ein Alkaliperjodat, beispielsweise Natriumperjodat, oder Bleitetraacetat. Im Falle eines D-Saccharids, welches drei benachbarte Hydroxylgruppen trägt, spaltet ein Perjodat beide Glykolpaare unter Ausbildung von zwei Aldehyden und einem Molekül Ameisensäure.

Die Reduktion des Aldehyds der Formel (II) wird in einfacher Weise bewirkt durch ein Alkaliborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid. Alternativ kann auch eine Raney-Nickel-katalysierte Hydrierung verwendet werden.

Die milde saure Hydrolyse kann erzielt werden unter Verwendung sehr verdünnter wässriger Säuren, aber es wird bevorzugt, einen Alkohol der Formel (III) mit einer festen Säure, wie einem sauren Harz, beispielsweise Amberlyst 15,

in Berührung zu bringen. Milde Bedingungen sind erforderlich, um einen Abbau zu vermeiden.

Im allgemeinen sind die Bedingungen für die Glykolspaltung, Reduktion und Säurehydrolyse die gleichen wie bei dem bekannten Smith-Abbau.

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Die vorgenannten Erläuterungen umreissen das Verfahren der Erfindung in allgemeiner Weise.

Genauer gesagt betrifft das Verfahren zur Herstellung von S-3-Chlor-i,2-propandiol die Umsetzung eines Chlordesoxy-D monosaccharids oder Chlordesoxy-D-oligosaccharids der allgemeinen Formel

OH

(la)

worin X eine Gruppe der Formel

CH₂OH -/CH(0Hl7 -CH(R)- oder -C-

" I

ist, worin η 0 oder 1 bedeutet und R eine Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe oder eine Zuckergruppierung ist, mit einem Perjodat oder mit Bleitetraacetat unter Ausbildung eines Dialdehyds der allgemeinen Formel

A^

OHC

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₂0H in welcher X¹ eine Gruppe der Formel -CH(R¹)- oder -C-

ist, worin R¹ die vorher für R angegebene Bedeutung hat
oder ein glykolgespaltenes Derivat einer Zuckergruppierung ist; Reduktion des Dialdehyds der Formel (II) mit einem
milden Reduktionsmittel unter Ausbildung eines Diols der
allgemeinen Formel

CH.,C1

CH₉OH
worin X'¹ eine Gruppe der Formel -CH(R¹¹)- oder -C-

R¹ '

ist, worin R¹' die für R angegebene Bedeutung hat, oder ein reduziertes, glykolgespaltenes Derivat einer Zuckergruppierung darstellt; und milde Säurehydrolyse des Diols der Formel (lila) unter Ausbildung von S-3-Chlor-1,2-propandiol.

Das D-Saccharid der allgemeinen Teilformel (I) oder der allgemeinen Formel (Ia) kann jedes D-Aldohexopyranosid, D-Aldopentofuranosid oder D-Ketohexofuranosid sein. Wenn X in der Formel (Ia) -/CH (0H|7 -CHR- bedeutet und η = 1 ist, so kann das Saccharid durch die allgemeine Formel

OH

(IV)

8098 U/0763

dargestellt werden.

Wenn η = O ist, hat das Saccharid jedoch die allgemeine Formel

ι \

HO OH

CH₉OH
Wenn X in Formel (Ia) -C- ist, dann hat das SaccharLd die

R
allgemeine Formel

^N R

ι
HO OH

Im allgemeinen kann jedes D-Saccharid, das ein Chlordesoxyderivat der allgemeinen Formel (I) ergibt, als Ausgangsverbindung für die vorliegende Erfindung dienen. Beispiele für typische D-Saccharide, welche geeignete Chlordesoxyderivate der Teilformel (I) ergeben, sind D-Glukose, D-Galactose,
Saccharose, D-Fructose, D-Mannose, Lactose und Raffinose.

Von den Verbindungen der Formel (Ia) sind diejenigen von

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Interesse, bei denen R eine Methoxygruppe (Methylglykoside) oder eine Phenoxy-, Benzyloxy- oder Trityloxygruppe darstellt, insbesondere Methyl-6-chlor-6-desoxy-glucopyranosid.

Stellt R eine Zuckergruppierung dar, so kann jedes D-Disaccharid, Trisaccharid und dergleichen verwendet werden, denn der bzw. die Zuckerring(e) werden entfernt und wahrscheinlich aufgebrochen während des Reaktionsverlaufes. Beispielsweise ergibt 6-Chlor-6-desoxysaccharose der Formel

HO

OH

CH₂OH

(VII)

eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Teilstruktur

HOCH H

HOCH

CH OH

(VIII)

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die unter milden sauren Hydrolysebedingungen S-3-Chlor-1,2-dihydroxypropan ergibt, zusammen mit Dihydroxyaceton, Glyzerin und Hydroxyacetaldehyd.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hat die Ausgangsverbindung die allgemeine Formel

(Ia)

in welcher X eine Gruppe der Formel -^CH (OH]_/_n-CH(OR)- ist, worin η 0 oder 1 bedeutet und R eine D-Desoxygruppierung, die auch eine Teilstruktur der Formel

(D

darstellt, so dass zwei Moleküle S-3-Chlor-1,2-propandiol aus jedem Molekül der Ausgangsverbindung gebildet werden.

Ein Beispiel für eine solche Ausgangsverbindung ist 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysaccharose der Formel

- 10 -

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->ΚΓ

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OH OH

HO

(IX)

OH CH OH

Diese Verbindung ergibt bei der Glykolspaltung mit einem Perjodat eine Verbindung der Formel

OHC

O.

Y- CH₂OH

2 j H

(X)

die bei der Reduktion einer Verbindung der Formel

HOCH,

^t

CH OH

CH OH O CH OH

ClCH H

(XI)

- 11 -

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ergibt, die bei einer milden Säurehydrolyse zwei Moleküle S-3-Chlor-i,2-propandiol zusammen mit Hydroxyacetaldehyd und Dihydroxyaceton ergibt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ergibt somit das S-Enantiomer in stereospezifischer Weise zusammen mit leicht entfernbaren Nebenprodukten. Im allgemeinen sind die Nebenprodukte einfache Alkohole, Hydroxyketone und Hydroxyaldehyde. Diese Nebenprodukte können vom gewünschten Produkt durch einfache Verfahren, wie Destillation oder Chromatografie, entfernt werden.

Das Chlordesoxy-Ausgangsmaterial der allgemeinen Teilformel (I) und der allgemeinen Formel (Ia) kann aus den entsprechenden D-Sacchariden durch einfache, aus dem Stand der Technik bekannte, Verfahren hergestellt werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R eine Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, können in einfacher Weise hergestellt werden durch Umsetzen des entsprechenden Glykosids der Formel

CH₀OH

in welcher X eine Gruppe der Formel -^CH(OH)y -CH(R)- oder

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CH₉OH
-C- ist, worin η 0 oder 1 bedeutet, und R eine Alkoxy-,

Aralkoxy- oder Aryloxygruppe ist; mit einem Sulfcmylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid in DMF, wodurch eine Ausgangsverbindung der Formel (Ia) direkt gebildet wird, oder mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, wobei man in diesem Falle das entsprechende Tosylderivat erhält. Dieses Tosylderivat wird dann per-O-acyliert, beispielsweise durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, und mit einer Quelle für Chloridionen behandelt und dann deacyliert (siehe beispielsweise "Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. I, II und IV, Academic Press, 1962, 1963 und 1972).

Die Methansulfonylchlorid-Behandlung kann auch zur Herstellung der Dichlor-didesoxyzucker der allgemeinen Formel (Ia) verwendet werden, in denen R eine D-Zuckergruppierung darstellt, enthaltend eine Teilstruktur der Formel (I) beispielsweise 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysaccharose (der Formel IX). In diesem Falle wird mehr als eine der primären Hydroxygruppen chloriert im Gegensatz zu den einfachen Monosacchariden der Formel (XII), die nur eine primäre Hydroxygruppe haben. Wenn das Molekül mehr als eine primäre Hydroxygruppe enthält, können Probleme auftreten bei der Auftrennung der möglichen Mischung aus Monochlor-, Dichlor- und Trichlorprodukten, die sich bilden können. Ein Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysaccharose selbst nach diesem Verfahren, wird in der britischen Patentschrift 1 430 288 beschrieben und beansprucht und dieses Verfahren ist anwendbar auf die Herstellung von anderen Dichlor-didesoxyzucker dieser Art.

Das S-Enantiomer des Λ,-Chlorhydrins, das gemäss der vorliegenden

- 13 -

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Erfindung hergestellt wurde, zeigt eine höhere Antifruchtbarkeitswirkung bei männlichen Ratten, verbunden mit einer erheblich reduzierten Toxizität. Der therapeutische Index ist somit beachtlich grosser als beim Racemat und macht daher das S-Enantiomere als männliches Antifruchtbarkeitsmittel sehr interessant.

Die spermentötende Wirkung der S- und R-Enantiomeren und des Racemats sind durch in vitro Versuche, bei denen die Inhibierung der Glykolyse in testiculärem Sperma gemessen wurde, untersucht worden. Bei diesen Versuchen wurden die Spermen in physiologisch gepufferter Kochsalzlösung suspendiert und dann wurde den sie mit der Prüfverbindung 30 Minu-

1 4
ten inkubiert. 2 millimolare U C-D-Glukose wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde weitere 2 Stunden durch-

1 4
geführt. Die CO₂ Emission wurde aufgezeichnet und auch

das Niveau an Lactat. In der folgenden Tabelle sind die erzielten Ergebnisse enthalten, wobei diese Ergebnisse als Prozentsätze ausgedrückt werden der Kontrollzahlen, bei denen kein <*,-Chlorhydrin zugegeben worden war.

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Z*

INHIBIERUNG DER GLYKOLYSE IN TESTICULÄREM SPERMA DURCH OPTISCHE ISOMERE DES Λ-CHLORHYDRINS

Konzentra tion mM	S-x-Chlorhydrin	Lactat	RS-.X-Chlorhydr in	Lactat	R-.V-Chlorhydrin	Lactat
0,03	¹⁴CO₂	56,3	¹⁴CO₂	8O,O		_
0,06	94,3	37,8	91 ,0	37,1	_	-
O,1O	83,6	19,5	99,3	25,6	-	-
0,30	51,2	2,1	95,6	1,9	-	-
O,60	4,8	-	19,9	-	-	-
1 ,00	-	-	-	-	-	-
10,OO	-	-	-	-	-	73,2
-	-	112,6

14

CO₂-

Aus diesen vorläufigen Versuchsergebnissen ist aus den Zahlen ersichtlich, dass das S-Enantiomere eine Aktivität zeigt, die erheblich grosser ist als die des RS-Racemats. Dagegen ist das R-Enantiomere praktisch inaktiv.

Durch weitere Arbeiten von Jackson et al, (loc. cit). ist tatsächlich bestätigt worden, dass durch eine einfache Dosis von 12,5 mg/kg bei Ratten ein ähnlicher Grad der Unfruchtbarkeit erzielt wird, wie bei einer einfachen Dosis von 25 mg/kg eines 50:50 S- und R-Gemisches.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Arzneimittel zur Verfügung gestellt, welche S-3-Chlor-1,2-propandiol in Abwesenheit von R-3-Chlor-1,2-propandiol

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zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienz enthalten. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können für medizinische oder empfängnisverhütende Verwendung beim Menschen oder in der Veterinärmedizin formuliert werden.

Die Verbindungen können für Verabreichungen nach allen üblichen Routen formuliert werden, insbesondere aber für orale Verabreichung. Geeignete Dosierungsformen schliessen Tabletten, Kapseln und andere Einheitsdosierungsformulierungen ein.

Es wurde auch festgestellt, dass die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel

(I Ha)

CH.,0H CH. ,OH

eine Antifruchtbarkeitswirkung haben. Von besonderem Interüsse sind die Verbindungen der Formel (HIa) in denen X¹' eine

Gruppe -CH(R) bedeutet, beispielsweise eine Verbindung, in welcher R eine Methoxygruppe ist, also 2S,4S-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxapentan-1,5-diol. Nach einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung werden deshalb Verbindungen der allgemeinen Formel (III)a) zur Verfügung gestellt, die eine fruchtbarkeitshemmende Wirkung bei männlichen Lebewesen aufweisen, sowie Zusammensetzungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel (HIa) enthalten.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

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Beispiel 1

(a) (2S , 4S) ^-Chlormethyl^-methoxy^-oxa-i , 5-pentandiol

Zu einer eiskalten Lösung von Methyl-ö-Chlor-ö-desoxy- jl-dglucopyranosid (23,5 g) in Wasser (250 ml) wurde eine Lösung von Natriumperjodat (47,4 g) in Wasser (250 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei 40 C im Vakuum erhielt man eine halbfeste Masse, die mit Äthanol (3 χ 200 ml) extrahiert wurde und die kombinierten Extrakte wurden eingedampft, wobei man einen Sirup (26 g) erhielt.

Eine Lösung dieses Produktes in wässrigem Äthanol (200 ml) wurde langsam unter Rühren bei 1 C zu einer Lösung von Natriumborhydrid (10,4 g) in Wasser (800 ml) gegeben. Man liess das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dann wurde die Lösung mit etwas Eisessig behandelt, wobei man dafür sorgte, dass der pH nicht unter 7 fiel. Der nach dem Abdampfen (4O°C/Vakuum) zurückbleibende Sirup wurde in Methanol gelöst und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt und die Lösung des erhaltenen Sirups in Dichlormethan wurde getrocknet (Mg SO.) filtriert und eingedampft, wobei man einen farb- und geruchlosen Sirup (19,85 g; 97,3 %) erhielt. Das Produkt zeigte einen Spot bei der Dünnschichtchromatografie (Rf. 0,8, Kieselgel; ÄthylacetatrMethanol:Wasser = 45:5:3; angekohlt mit H₂SO.). Um die Reinheit des Produktes sicherzustellen, wurde dieses von einer Kieselgelsäule mit analysenreinem Chloroform eluiert und die Fraktion, welche das Produkt enthielt, wurde

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eingedampft, wobei man einen klaren Sirup ^ÖL_7_n -16,7°, \7*° - 43,8° (c 1,0, Chloroform) erhielt.

Analyse: CgH₁₃₄

Berechnet: C 39,0 H 7,1 Cl 19,2 % Gefunden: 3 9,3 7,2 19,3

Das Massenspektrum zeigte unter anderem Ionen bei m/e 153 (³⁷Cl lon bei 155) und 83 (³⁷Cl Ion bei 95).

(b) Charakterisierung von (2S,4S) ^- methoxy-3-oxa-1,5-pentan-diol durch Bildung des 1,5-di-O-(4-Chlorphenyl)carbamats

Eine Lösung des Diols (1,0 g) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Chlorphenylisocyanat (2,0 g) in trockenem Dioxan (20 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss gehalten, gekühlt und dann mit einigen Tropfen Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Kis gegossen und das erhaltene feste Produkt wurde abfiltiiert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Kristallisieren aus heissem Ethanol erhielt man das reine Dicarbamat (2,60 g: 99 %) , Sclimelzpunkt 115°C, AV₁ ²,⁰- 14,3°

Analyse: C_O,JI , ,Cl _oN_o0,

Berechnet: C 4B,9 H 4,3 Cl 21,6 N 5,7 I Gefunden: 4 9,2 4,2 21,5 5,9

β η a 8 u / η 7 6 3

ZS

(c) (S)-3-Chlor-1,2-propandiol

Eine Lösung von (2S,4S)-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxa-],5-pentan-diol (14,70 g) in Wasser (150 ml), enthaltend eine Suspension von Amberlyst 15 (H ), Harz (0,5 g) wurde 2 Stunden unter Rückflusstemperatur gehalten. Nach dieser Zeit g.l.c. (3 % ASl, 50 % Phenyl, 50 % Cyanopropylsilan auf Gas Chrom Q, Programm 1 Minute bei 105°, dann 16°/Min. bei 19O°C, f.i.d.) wurde kein zurückgebliebenes Ausgangsmaterial gefunden und ein Peak entsprechend dan des Ausgangsgemisches aus raceraischem ·κ-Chlorhydrin festgestellt. Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und auf einem Drehverdainpfer bei 40 C konzentriert und das erhaltene sirupöse Produkt wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben (100 g) und mit Äthylacetat: Äthanol:Wasser (45:5:3) eluiert. Die Fraktionen wurden durch g.l.c. untersucht und die mittlere Fraktion von den *,-Chlorhydrin enthaltenden Fraktionen wurde eingedampft, wobei man einen klaren Sirup (4,50 g; 52 %) erhielt, der destilliert

wurde 68O°/O,5 nmillg) . Das Produkt hatte £~K/'f° <-7,3°(c 1 ,O,

- -30
Wasser ) (vergleiche Z "^/n + 6,3 (c 2,03, Äthanol) gefunden von .Jackson et al (loc. cit.)). Das Massenspektrum zeigte unter anderem Ionen bei in/e 79 und m/e 81. Das entsprechende R-Enantiomere (hergestellt durch eine stereospezifische Route aus Methyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-cL-L-arabinofuranosid) wies einen 1^7^ von -6,9° (c 2,0, Wasser) auf. Da<; R-Enantiomere das von Jackson und Robinson (Chem. Biol. Interactions, 13, (1976) 194 erhalten worden war, hatte ein C^<sjt ^von ~⁷/⁵ (Methanol).

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2b

2 7 Λ 3 8 5 8

Beispiel 2

Natriumper jodat (9,31 cj) wurde langsam zu oLncr (jekiihl tun und gerührten Losung von 6 ,6 '-Dichior-6 ,6 '-didosoxysaccharose (5,0 g) in Wasser (250 ml) gegeben. Nach dem Rühren be i Raumtemperatur während 2 Stunden wurde die Lösung mit Äthanol (750 ml) verdünnt und die erhaltene Suspension wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert und das Filtrat wurde zu einem Sirup (25 ml) konzentriert und dann mit Wasser ( lOO niL) verdünnt. Eine Lösung von Natr iumborhydr id (2,04 g) in Wasser (^r>O ml) wurde langsam unter Kühlen der Lösung des oxidierten Produktes zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden ein paar Tropfen Essigsäure zugegeben. Beim Konzentrieren im Vakuum bei 4 5 C erhielt man eine haLbfeste Masse, die dann in Äthylacetat (anaLysenrein):Äthanol (9:1) aufgelöst wurde und durch eine Kieselgelsäure eluiert wurde. Durch Eindampfen des Eluats erhielt man eine halbfeste Masse (5,1 g). Durch Dünnschichtchromatografie stelLte man fest, dass es s icli um eine Mischung handelte. Durch ein ehromatografisches Verfahren (g.l.c.) wurden die KomponentenaLs iX-Chlorhydrin, Dihydroxyaceton (Dimer) und HydroxyacetaLdehyd identifiziert.

Chromatografie und Destination des erhaltenen Produktgemisches ergab S-J-Chlor-1,2-propandiol das identisch war mit dem des nach Beispiel 1 erhaLtenen.

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Claims

29 749 o/wa TÄTE & LYLE LIMITED, LONDON / ENGLAND Verfahren zur Herstellung von S-3-Chlor-i,2-propandiol PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von S-3-Chlor-i,2-propandiol, das frei von R-3-Chlor-1,2-propandiol ist, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Chlordesoxy-D-saccharid der allgemeinen Teilformel

mit einem Mittel umsetzt, das dazu dient, die Glykol gruppierung unter Ausbildung von zwei Aldehydgruppen zu spalten, so dass sich ein Derivat der allgemeinen Teilformel

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ORIGINAL INSPECTED

(ID

O=CH

ergibt, dass man dieses Derivat unter milden, nicht sauren Bedingungen zu einem Alkohol der allgemeinen Teilformel

(III)

reduziert und dann den Alkohol der Formel (III) einer schwach sauren Hydrolyse unter Bildung von S-3-Chlor-1,2-propandiol unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Chlordesoxy-D-saccharid die allgemeine Formel

HO

(Ia)

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hat, in welcher X eine Gruppe der Formel

CH₂OH

-/CH(OH)Y_n-CH(R)- oder -C-

ist, worin η 0 oder 1 bedeutet und R eine Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe oder eine Zuckergruppierung darstellt, und die Zwischenprodukte der allgemeinen Teilformeln (II) und (III) die allgemeine/Formeln

OHC

CHO

haben, CH₂OH

worin X¹ eine Gruppe der Formel -CH(R¹)- oder -C-

bedeutet, worin R' die oben für R angegebene Bedeutung hat oder ein glykolgespaltenes Derivat einer Zuckergruppe ist, und

CHOH · (HIa)

CH OH

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worin X¹¹ eine Gruppe der Formel -CH(R¹¹)- oder CH₀OH

ι ^Δ

-C- ist, worin R¹¹ die vorher für R angegebene Bell¹ '

deutung hat oder ein reduziertes, glykolgespaltenes Derivat einer Zuckergruppierung ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R in Formel (Ia) eine Methoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Trityloxygruppe ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass das Chlordesoxy-D-saccharid die allgemeine Formel

HO

HO OH

hat, in welcher R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass das Chlordesoxy-D-saccharid die allgemeine Formel

Vr ■

HO OH

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hat, worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass das Chlordesoxy-D-saccharid die allgemeine Formel

CH OH

hat, worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (IV) 6-Chlor-6-desoxysaccharose ist.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass R in Formel (Ia) eine D-Desoxyzuckergruppe ist, welche eine Teilstruktur der Formel (I), wie in Anspruch 1 angegeben, enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , dass das Chlordesoxy-D-saccharid 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysaccharose ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Glykolspaltungsmittel ein Perjodat oder Bleitetraacetat ist.

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11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die milde Reduktion durch eine durch Alkaliborhydrid oder Raney-Nickel katalysierte Hydrierung durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die schwache Hydrolyse unter Verwendung einer festen, nicht in dem Reaktionsmedium gelösten Säure durchgeführt wird.

13. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend 3-Chlor-1,2-propandiol, dadurch gekennzeichnet , dass es das S-Enantiomer und kein R-Enantiomer enthält.

14. Verfahren zur Kontrolle der Fruchtbarkeit bei männlichen Lebewesen durch Verabreichung von 3-Chlor-1,2-propandiol, dadurch gekennzeichnet , dass das S-Enantiomer in Abwesenheit von dem R-Enantiomer verwendet wird.

15. Verbindung der allgemeinen Formel

(HIa)

in welcher X¹¹ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

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16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila) gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), wie im Anspruch 2 erläutert, mit einem Perjodat oder mit Bleitetraacetat behandelt wird, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (Ha) mit der Definition gemäss Anspruch 2, worauf diese Verbindung dann mit einem schwachen Reduktionsmittel reduziert wird.

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