CN115650827A - 用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体来说是一种用于一类蒽环类毒素衍生物制备的中间体化合物，以相对廉价易得的蒽环类药物或其衍生化合物(IV)为起始原料，巧妙设计了中间体(III)，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物(V)，有效解决了原料受限和成本高的问题，这些市售原料价格便宜，且市场供应充足，降低生产化合物(V)的原料成本，保障规模化生产的原料供应。合成步骤的简化大大节约了人工成本和时间成本，降低了产品杂质谱的复杂性，杂质种类和杂质含量得到有效控制，调高了产品收率和产品品质。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体来说是一种用于一类蒽环类毒素衍生物的制备方法、中间体化合物及合成方法。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。
ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。
蒽环类药物具有出色的细胞毒性，是ADC合成中一种理想的细胞毒素。科学家在奈莫柔比星(nemorubicin，一种阿霉素衍生物，具有抗肿瘤活性)的抗肿瘤研究过程中，发现一种高活性的代谢产物PNU-159682，PNU-159682是一种 DNA拓扑异构酶II(Topo II)抑制剂，具有出色的细胞毒性。在ADC合成中， PNU-159682是一种比阿霉素更有效和耐受性更高的ADC细胞毒素(ADC cytotoxin)。近来对蒽环类药物如奈莫比星及其主要代谢物PNU-159682的研究表明，这些药物可以克服多柔比星的耐药性和心脏毒性等局限性。此外，与阿霉素相比，PNU-159682对不同肿瘤细胞系都表现了高出三个数量级的细胞毒性，甚至包括对阿霉素具有抗性的细胞。研究表明，PNU-159682抑制一组人肿瘤细胞系，IC70值在0.07-0.58nM范围内，分别比奈莫柔比星和多柔比星的效力高2,360至790倍和6,420至2,100倍，PNU-159682(100μM)弱抑制拓扑异构酶II解除活性。多柔比星，奈莫柔比星和PNU-159682的化学结构如下所示。
PNU-159682表现出的高细胞毒性与其独特的衍生结构有关，这种独特的衍生结构可用于多种蒽环类毒素衍生物。PNU-159682是奈莫柔比星的代谢物，为吗啉基蒽环类毒素的衍生物，所以，文献公开的方法均是对奈莫柔比星结构进行修饰、衍生化制备得到PNU-159682。要得到这种独特的衍生结构，传统的方法如下所示，经过关吗啉环、N氧化、关恶唑环得到，这些方法都是以奈莫柔比星为原料或中间体，有时候还要增加保护基和脱保护基的步骤，路线较长，每步收率都相对较低，中间体和产品稳定性差，很难实现大规模合成。
以市场广泛关注的PNU-159682为例，最初的专利(WO9802446A1，WO2012073217A1，WO2014177441等)合成路线如下所示，以阿霉素(IVa)为原料，首先关环得到奈莫柔比星(VIa)，奈莫柔比星经选择性氧化得到化合物(VIIa)，再关恶唑环得到产物PNU-159682，整个路线较长，反应条件不易控制，反应规模都很小，只是毫克级别反应，很难放大生产。
后续的专利(CN 103270043，CN 110776501和WO2021031599A1等)为了提高原料和中间体的稳定性，以价格昂贵的奈莫柔比星(VIa)为原料，对羟基进行了保护，如下所示，反应步骤增加，依然是经选择性氧化和关环的方法来得到产物，虽然一定程度提高了反应体系的稳定性，但增加了羟基保护和脱保护的步骤，生产工艺没有发生根本的改善，依然存在原料来源不稳定，价格高昂，生产路线长，生产批量较小等问题。
发明内容
本发明以相对廉价易得的蒽环类药物或其衍生化合物(IV)为起始原料，巧妙设计了中间体(III)，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物(V)。化合物(III)是从未报道的新化合物，在合成中使用了具有创造性的结构设计，便捷、高效、稳定的得到目标化合物(V)。
为了实现上述目的，设计一种用于一类蒽环类毒素衍生物制备的中间体化合物，其结构式为：
其中R为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)。
上述中间体化合物制备而成的中间体化合物的结构式为：
其中R为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)。
中间体化合物的合成方法如下：
步骤一：以(S)-2-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基乙烷-1-醇(I)为原料，合成得到结构通式为II的中间体化合物；
步骤二：由结构通式为II的中间体化合物，合成得到结构通式为III的中间体化合物。
其中步骤一具体如下：
1.在溶剂A1中，加入化合物I，在反应试剂B1和C1的作用下反应生成单磺酸酯(II)，反应温度-30度到40度；
所述溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂B1选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、2-[N,N-双(三氟甲烷磺酰)氨基]吡啶、N,N-二三氟甲磺酰基-5-氯-2-氨基吡啶、N,N-二三氟甲磺酰基苯胺、甲磺酸酐、甲磺酰氯、4-甲苯磺酸酐、4-甲苯磺酰氯、苯亚磺酸硫醚、苯磺酰氯、4-氟苯磺酸酐、4-氟苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酸酐或对硝基苯磺酸酐；
反应试剂C1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、氢化钠、三乙胺、N,N- 二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、 1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
2.在溶剂A2中，加入化合物I，在反应试剂B2、C2和D的作用下反应生成单取代卤代物(II)，反应温度-30度到40度，；
所述溶剂A2选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂B2选自四氯化碳、六氯丙酮、N-氯代琥珀酰亚胺、液溴、四溴化碳、三氯溴甲烷、N-溴代琥珀酰亚胺、碘甲烷、碘乙烷、二碘甲烷、碘仿、 N-碘代琥珀酰亚胺或碘；
所述反应试剂C2选自三苯基膦或三苯基亚磷酸酯；
所述反应试剂D选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2， 6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
3.在溶剂A3中，加入化合物I，在反应试剂B3和C3的作用下反应生成单取代卤代物(II)，反应温度-30度到40度；
所述溶剂A3选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂B3选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、三溴氧磷或五溴化磷；
所述反应试剂C3选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、 2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
其中步骤二具体如下：
在溶剂E中，加入中间体化合物II和反应试剂F，反应生成中间体化合物 III，反应试剂F为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到40度；
所述溶剂E选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂F选自2-碘酰基苯甲酸、琼斯试剂、柯林斯试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化剂、间氯过氧苯甲酸、草酰氯/二甲基亚砜 /三乙胺组合、三氟甲磺酸酐/二甲基亚砜/N,N-二异丙基乙基胺组合、亚硝酸钠/ 乙酸酐组合或二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜/二氯乙酸组合。
还有一种用于一类蒽环类毒素衍生物制备的中间体化合物，其结构式为：
其中R1为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)；
R2为缩醛或二酯或二卤代物，R2为缩醛时是甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、 1-丁氧基、1-戊氧基、乙二氧基、2,3-丁二氧基、1,2-二苯基乙二氧基、1,2-丙二氧基、1,3-丙二氧基、2-甲基-1,3-丙二氧基、2-乙基-1,3-丙二氧基、2-正丙基-1,3- 丙二氧基、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二氧基、2-异丙基丙烷-1,3-二氧基、2-叔丁基丙烷-1,3-二氧基、2-甲氧基-1,3-丙二氧基、2,2-二甲基-1,3-丙二氧基、2,2-乙基-1,3 丙二氧基、1,1-环丙烷二甲氧基、1,1-环丁烷二甲氧基、1,1-环戊烷二甲氧基、1,1- 环己烷二甲氧基、1,3-丁二氧基、2-甲基-1,3-丁二氧基、1,3-戊二氧基、2,4-戊二氧基；R2为二酯时是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基；R2为二卤代物时是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
上述中间体化合物的合成方法如下：
1.在溶剂G中，加入化合物III和反应试剂H，反应生成中间体化合物III-A，反应试剂H为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到70；
溶剂G选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇，1-丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二硫化碳中的一种或多种；优选为二氯甲烷、氯仿、甲醇、2-甲基四氢呋喃和二硫化碳；
当化合物II的醛基转化为缩醛时反应试剂H选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、 2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3- 丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1- 二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3- 戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚、氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、甲基磺酸、乙基磺酸、丙基磺酸、丁基磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、全氟丁基磺酸、全氟己基磺酸、全氟庚基磺酸、全氟辛基磺酸、以及这些酸对应的金属盐、吡啶盐、咪唑盐、N-甲基咪唑盐中的一种或多种；当化合物II的醛基转化为二酯时反应试剂H选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、新戊酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐、对氟苯磺酸酐、邻硝基苯磺酸酐、对硝基苯磺酸酐、三乙胺、 N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶中的一种或多种；当二酯专化为二卤代物时反应试剂H选自氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵。
2.在溶剂E中，加入III-1和反应试剂F，反应生成中间体化合物III-A，反应试剂F为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到60；
所述溶剂E选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂F选自2-碘酰基苯甲酸、琼斯试剂、柯林斯试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化剂、间氯过氧苯甲酸、草酰氯/二甲基亚砜 /三乙胺组合、三氟甲磺酸酐/二甲基亚砜/N,N-二异丙基乙基胺组合、亚硝酸钠/ 乙酸酐组合、二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜/二氯乙酸组合。
中间体化合物制备一类蒽环类毒素衍生物的制备方法如下：
在溶剂I中，加入中间体化合物III或III-A、化合物IV和反应试剂J，反应生成化合物V，反应温度-30度到80度，
所述溶剂I选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应试剂J选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
其中化合物V的结构如下：
其中R2为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等；
其中R31为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；
其中R32为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、 1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇或2,4-戊二醇；
其中R33，R34，R35，R36和R37为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物。
本发明同现有技术相比，其优点在于：本发明的制备方法以相对廉价易得的化合物(IV)为起始原料，巧妙设计了中间体(III)，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物(V)。本发明的步骤简洁，工艺稳定可靠，易于放大生产，有效提高了单批产量和生产效率。本发明创造性的以市售的蒽环类药物或其类似物或其衍生物为起始原料，有效解决了原料受限和成本高的问题，这些市售原料价格便宜，且市场供应充足，大大降低了生产化合物(V)的原料成本，保障了规模化生产的原料供应。合成步骤的简化大大节约了人工成本和时间成本，有效降低了产品杂质谱的复杂性，杂质种类和杂质含量得到有效控制，大大调高了产品收率和产品品质。
具体实施方式
下面对本发明作进一步说明，本发明的结构和原理对本专业的人来说是非常清楚的。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的制备方法以相对廉价易得的蒽环类药物或其衍生化合物IV为起始原料，巧妙设计了中间体III和III-A，两者经过一步反应即可得到对应的吡喃并恶唑并恶嗪类化合物V。化合物III和III-A是从未报道的新化合物，我们在合成中使用了具有创造性的结构设计，便捷、高效、稳定的得到目标化合物V。
步骤一以(S)-2-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基乙烷-1-醇(化合物I)为原料，可通过多种合成方法得到结构通式为II的化合物，化合物II的R基为磺酰氧基或卤素等。
方法一：在溶剂A1中，加入化合物I，在反应试剂B1和C1的作用下反应生成单磺酸酯II，反应温度-30度到70度，优选温度30度到40度。溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为二氯甲烷、甲基叔丁基醚和四氢呋喃。
反应试剂B1选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、2-[N,N-双(三氟甲烷磺酰) 氨基]吡啶、N,N-二三氟甲磺酰基-5-氯-2-氨基吡啶、N,N-二三氟甲磺酰基苯胺、甲磺酸酐、甲磺酰氯、4-甲苯磺酸酐、4-甲苯磺酰氯、苯亚磺酸硫醚、苯磺酰氯、4-氟苯磺酸酐、4-氟苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酸酐、对硝基苯磺酸酐等。
反应试剂C1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、氢化钠、三乙胺、N,N- 二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、 1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶等。
方法二：在溶剂A2中，加入化合物I，在反应试剂B2、C2和D的作用下反应生成单取代卤代物II，反应温度0度到80度，优选温度30度到40度。溶剂 A2选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为二氯甲烷和四氢呋喃。反应试剂B2选自四氯化碳、六氯丙酮、N-氯代琥珀酰亚胺、液溴、四溴化碳、三氯溴甲烷、 N-溴代琥珀酰亚胺、碘甲烷、碘乙烷、二碘甲烷、碘仿、N-碘代琥珀酰亚胺、碘等。反应试剂C2选自三苯基膦或三苯基亚磷酸酯。反应试剂D选自三乙胺、 N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶等。
方法三：在溶剂A3中，加入化合物I，在反应试剂B3和C3的作用下反应生成单取代卤代物II，反应温度0度到80度，优选温度30度到40度。溶剂 A3选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为二氯甲烷、苯和甲基叔丁基醚。反应试剂B3选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、三溴氧磷、五溴化磷等。反应试剂C3选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶等。
本专利还提供结构式如下的中间体化合物
其中R1为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)等。
化合物II是从未报道的新化合物，在合成中使用了具有创造性的结构设计。
步骤二是合成中间体化合物III和III-A的方法，在溶剂E中，加入化合物II或III-1和反应试剂F，反应生成中间体化合物III或III-A，反应试剂F 为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到60。
其中，R1为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)等。
溶剂E选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为二氯甲烷、氯仿和2-甲基四氢呋喃。
反应试剂F选自2-碘酰基苯甲酸、琼斯试剂、柯林斯试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化剂、间氯过氧苯甲酸、草酰氯/二甲基亚砜/三乙胺组合、三氟甲磺酸酐/二甲基亚砜/N,N-二异丙基乙基胺组合、亚硝酸钠/乙酸酐组合、二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜/二氯乙酸组合；优选试剂为三氟甲磺酸酐/二甲基亚砜/N,N-二异丙基乙基胺组合、亚硝酸钠/乙酸酐组合、戴斯-马丁氧化剂等。
其中R2为缩醛或二酯或二卤代物，R2为缩醛时可以是甲氧基、乙氧基、1- 丙氧基、1-丁氧基、1-戊氧基、乙二氧基、2,3-丁二氧基、1,2-二苯基乙二氧基、邻苯二氧基、1,2-丙二氧基、1,3-丙二氧基、2-甲基-1,3-丙二氧基、2-乙基-1,3-丙二氧基、2-正丙基-1,3-丙二氧基、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二氧基、 2-异丙基丙烷-1,3-二氧基、2-叔丁基丙烷-1,3-二氧基、2-甲氧基-1,3-丙二氧基、2,2-二甲基-1,3-丙二氧基、2,2-乙基-1,3丙二氧基、1,1-环丙烷二甲氧基、 1,1-环丁烷二甲氧基、1,1-环戊烷二甲氧基、1,1-环己烷二甲氧基、1,3-丁二氧基、2-甲基-1,3-丁二氧基、1,3-戊二氧基、2,4-戊二氧基等。R2为二酯时可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基等。R2为二卤代物时可以是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)等。
本专利还提供结构式如下的中间体化合物III和III-A
其中R1为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)等。R2为缩醛或二酯或二卤代物，R2为缩醛时可以是甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、1-丁氧基、1-戊氧基、乙二氧基、2,3-丁二氧基、 1,2-二苯基乙二氧基、1,2-丙二氧基、1,3-丙二氧基、2-甲基-1,3-丙二氧基、2-乙基-1,3-丙二氧基、2-正丙基-1,3-丙二氧基、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二氧基、2-异丙基丙烷-1,3-二氧基、2-叔丁基丙烷-1,3-二氧基、2-甲氧基-1,3-丙二氧基、2,2-二甲基-1,3-丙二氧基、2,2-乙基-1,3丙二氧基、1,1-环丙烷二甲氧基、1,1-环丁烷二甲氧基、1,1-环戊烷二甲氧基、1,1-环己烷二甲氧基、1,3- 丁二氧基、2-甲基-1,3-丁二氧基、1,3-戊二氧基、2,4-戊二氧基等。R2为二酯时可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基等。R2为二卤代物时可以是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)等。
化合物III和III-A是从未报道的新化合物，我们在合成中使用了具有创造性的结构设计。化合物III和III-A的典型结构示例如下：
步骤三是合成中间体化合物III-A的补充方法，在溶剂G中，加入化合物 III和反应试剂H，反应生成中间体化合物III-A，反应试剂H为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到70。
其中，R1为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯 (Cl)、溴(Br)或碘(I)等。
溶剂G选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇，1- 丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二硫化碳中的一种或多种；优选为二氯甲烷、氯仿、甲醇、2-甲基四氢呋喃和二硫化碳。
当化合物II的醛基转化为缩醛时反应试剂H选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、 2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2- 二甲基-1,3-丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2- 甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚、氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、甲基磺酸、乙基磺酸、丙基磺酸、丁基磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、全氟丁基磺酸、全氟己基磺酸、全氟庚基磺酸、全氟辛基磺酸、以及这些酸对应的金属盐、吡啶盐、咪唑盐、N-甲基咪唑盐中的一种或多种。当化合物II的醛基转化为二酯时反应试剂H选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、新戊酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐、对氟苯磺酸酐、邻硝基苯磺酸酐、对硝基苯磺酸酐、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶中的一种或多种。当二酯专化为二卤代物时反应试剂H选自氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵等。
步骤四是合成化合物V的方法，在溶剂I中，加入化合物III、化合物IV 和反应试剂J，反应生成化合物V，反应温度-30度到80度，优选温度50度到 60度。本方法突破性的重新设计了新颖的中间体，如下所示的反应历程改变了原有的合成思路，打破了传统反应方法的限制，有效解决了原有方法中的各种不足。
其中，溶剂I选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选为二氯甲烷、乙腈和N,N- 二甲基甲酰胺。
反应试剂J选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶等。
本专利中化合物IV的结构如下
其中R4为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。
其中R31为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。
其中R32为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、 2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、 2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2- 乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基) 环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚等。其中R33，R34，R35，R36和R37为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、 3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。
化合物IV的典型结构示例如下：
本专利中化合物V的结构如下
其中R4为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。
其中R31为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。
其中R32为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、 2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、 2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2- 乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基) 环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚等。其中R33，R34，R35，R36和R37为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、 3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物等。
化合物V的典型结构示例如下：
合成路线
本发明所涉及的反应的原料和试剂可从市场购得或依据熟文献所述方法制得，中控和检测方法包括TLC(薄层色谱层析法)、LCMS(液质联用检测方法)、 HPLC(高效液相色谱检测)和NMR(核磁共振)检测。
实施例一
化合物IIa的合成：反应瓶中加入甲基叔丁基醚(140mL)，化合物I(13.62g，100mmol)和2，6-二甲基吡啶(21.41g，200mmol)，搅拌下滴加三氟甲磺酸酐 (31.10g，110mmol)的甲基叔丁基醚溶液(60mL)。滴毕，搅拌30分钟。加入纯水(100mL)淬灭反应，分出有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL) 和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，过柱，正庚烷/乙酸乙酯＝10：1～4：1洗脱，收集产品，得到淡黄色液体19.72g，收率73％。
实施例二
化合物IIb的合成：反应瓶中加入二氯甲烷(140mL)，化合物I(13.62g， 100mmol)，对二甲氨基吡啶(1.22g，10mmol)和三乙胺(12.12g，120mmol)，搅拌下滴加4-甲苯磺酰氯(20.04g，105mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)。滴毕，搅拌60分钟。加入纯水(100mL)淬灭反应，分出有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，过柱，正庚烷/乙酸乙酯＝10：1～4：1洗脱，收集产品，得到淡黄色液体25.72g，收率89％。
实施例三
化合物IIc的合成：反应瓶中加入甲基叔丁基醚(200mL)和化合物I(13.6 2g，100mmol)，搅拌下滴加三溴化磷(5.43g，20mmol)。滴毕，0度搅拌30分钟。滴加2，6-二甲基吡啶(2.11g，20mmol)，减压浓缩，拌样过柱，正庚烷/ 乙酸乙酯＝10：1～4：1洗脱，收集产品，得到无色液体6.91g，收率68％(以三溴化磷计)。
实施例四
化合物IId的合成：反应瓶中加入化合物I(13.62g，100mmol)，2-甲基四氢呋喃(150mL，水份小于200ppm),三苯基膦(28.92g，110mmol)和咪唑(15.04g， 220mmol)，搅拌下滴加碘(27.93g，110mmol)。搅拌60分钟。用5％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，体系变无色，加入乙酸乙酯萃取，分出有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，过柱，正庚烷/乙酸乙酯＝10：1～4： 1洗脱，收集产品，浓缩至干，得到无色液体16.93g，收率69％。
实施例五
化合物IIIa的合成：反应瓶中加入化合物IIa(5.36g，20mmol)和乙酸酐 (15mL)，加入亚硝酸钠(6.90g，100mmol)，搅拌3小时。反应液搅拌下倒入水(100mL)中，甲叔醚萃取(100mLx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，拌样过柱，正庚烷/乙酸乙酯＝10：1～4：1洗脱，收集产品，得到无色液体4.76g，收率89％。
实施例六
化合物IIIb的合成：反应瓶中加入化合物IIb(5.81g，20mmol)，二甲基亚砜(9.38g，120mmmol)，二氯乙酸(1.29g，10mmol)和乙酸乙酯(50mL)，分批加入二环己基碳二亚胺(12.38g，60mmol)，搅拌3小时。过滤除去固体，滤液减压浓缩，过柱，正庚烷/乙酸乙酯＝10：1～4：1洗脱，收集产品，得到无色液体4.89g，收率84％。
实施例七
化合物IIIc的合成：反应瓶中加入二甲基亚砜(4.69g，60mmmol)，二氯甲烷(30mL)，氩气保护下冷却到-70到-60度。滴加三氟甲磺酸酐(7.56g，36mmol) 的DCM(30mL)溶液，滴毕搅拌10分钟。滴加化合物IIc(5.97g，30mmol)的 DCM(30mL)溶液，滴毕搅拌10分钟。滴加N,N-二异丙基乙基胺(11.22g，87mmol) 的DCM(30mL)溶液，滴毕搅拌10分钟，自然升温至室温。反应液搅拌下倒入饱和碳酸氢钠溶液中(200mL)中，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩，拌样过柱，正庚烷/乙酸乙酯＝10：1～4：1洗脱，收集产品，30度以下浓缩至干，得到淡黄色液体5.49g，收率92％。
实施例八
化合物IIId的合成：通过使用化合物IId(4.92g，20mmol)参照实施实例七，得到淡黄色液体IIId，收率88％。
实施例九
化合物III-Aa和III-Ab的合成：反应瓶中加入化合物IIIa(13.31g， 50mmol)、2，6-二甲基吡啶(15.83g，60mmol)和二氯甲烷(150mL)，氩气保护下冷却到0度。滴加三氟甲磺酸酐(31.1g，110mmol)，控制温度在0-10度，搅拌5小时后，将反应混合物密封并在0度的冰箱中放置48小时，30度以下浓缩至干，残留物用戊烷(3×100mL)萃取。戊烷萃取液用1M盐酸水溶液 (50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，滤液30度以下浓缩至干，得到淡黄色液体22.87g，收率83％。产品III-Aa不稳定，颜色容易加深致黄褐色、深褐色，氩气保护，-20度保存。
反应瓶中加入化合物III-Aa(5.38g，10mmol)和二硫化碳(50mL)氩气保护下冷却到0度。加入碘化镁(8.34g，30mmol)，并在0度搅拌3小时，30度以下浓缩至干，残留物用戊烷(3×30mL)萃取。戊烷萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，垫200-300目硅胶过滤，滤饼用戊烷(30mL)淋洗，滤液30度以下浓缩至干，得到淡黄色液体4.11g，收率85％。产品III-Ab不稳定，颜色容易加深致黄褐色、深褐色，氩气保护， -20度保存。
实施例十
化合物Va的合成：反应瓶中加入化合物IIIa(5.33g，20mmol)、化合物 IVa(5.80g，10mmol)和1,2-二氯乙烷(80mL)，氩气保护下搅拌，加入二异丙基乙基胺(3.23g，25mmol)，在60～65度搅拌过夜。加入纯水(300mL)淬灭反应，加入二氯甲烷萃取(200x2)，分出有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液(100 mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，过柱，收集产品，30度以下浓缩至干，得到红色固体 1.43g，收率21％。
实施例十一
化合物Va的合成：通过使用化合物IIIc、化合物IVa参照实施实例十，得到红色固体Va，收率18％。
实施例十二
化合物Vb的合成：通过使用化合物IIId、化合物IVa，参照实施实例十，得到红色固体Va，收率15％。
实施例十三
化合物Vc的合成：通过使用化合物IIIb、化合物IVc，参照实施实例十，得到红色固体Va，收率22％。
实施例十四
化合物Vd的合成：通过使用化合物IIIc(197mg，1.0mmol)、化合物IVd (257mg，0.5mmol)，参照实施实例十，得到红色固体Va，收率20％。
实施例十五
化合物Ve的合成：通过使用化合物IIIa、化合物IVe，参照实施实例十，得到红色固体Ve，收率15％。
实施例十六
化合物Vf的合成：通过使用化合物IIId、化合物IVf，参照实施实例十，得到红色固体Vf，收率18％。
实施例十七
化合物Vc的合成：通过使用化合物III-Aa、化合物IVc，参照实施实例十，得到红色固体Vc，收率13％。
实施例十八
化合物Vc的合成：通过使用化合物III-Ab、化合物IVc，参照实施实例十，得到红色固体Vc，收率15％。
Claims (13)
1.一种用于一类蒽环类毒素衍生物制备的中间体化合物，其特征在于其结构式为：
其中R为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
2.一种用于一类蒽环类毒素衍生物制备的中间体化合物，其特征在于由权利要求1所述中间体化合物制备而成，其结构式为：
其中R为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
3.一种用于一类蒽环类毒素衍生物制备的中间体化合物，其特征在于由权利要求2所述中间体化合物制备而成，其结构式为：
其中R1为三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)；
R2为缩醛或二酯或二卤代物，R2为缩醛时是甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、1-丁氧基、1-戊氧基、乙二氧基、2,3-丁二氧基、1,2-二苯基乙二氧基、1,2-丙二氧基、1,3-丙二氧基、2-甲基-1,3-丙二氧基、2-乙基-1,3-丙二氧基、2-正丙基-1,3-丙二氧基、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二氧基、2-异丙基丙烷-1,3-二氧基、2-叔丁基丙烷-1,3-二氧基、2-甲氧基-1,3-丙二氧基、2,2-二甲基-1,3-丙二氧基、2,2-乙基-1,3丙二氧基、1,1-环丙烷二甲氧基、1,1-环丁烷二甲氧基、1,1-环戊烷二甲氧基、1,1-环己烷二甲氧基、1,3-丁二氧基、2-甲基-1,3-丁二氧基、1,3-戊二氧基、2,4-戊二氧基；R2为二酯时是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氟苯磺酰基氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基；R2为二卤代物时是氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
4.一种如权利要求2所述中间体化合物的合成方法，其特征在于方法具体如下：
步骤一：以(S)-2-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基乙烷-1-醇(I)为原料，合成得到结构通式为II的中间体化合物；
步骤二：由结构通式为II的中间体化合物，合成得到结构通式为III的中间体化合物。
5.如权利要求4所述的一种合成方法，其特征在于所述步骤一具体如下：
在溶剂A1中，加入化合物I，在反应试剂B1和C1的作用下反应生成单磺酸酯(II)，反应温度-30度到40度；
所述溶剂A选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂B1选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、2-[N,N-双(三氟甲烷磺酰)氨基]吡啶、N,N-二三氟甲磺酰基-5-氯-2-氨基吡啶、N,N-二三氟甲磺酰基苯胺、甲磺酸酐、甲磺酰氯、4-甲苯磺酸酐、4-甲苯磺酰氯、苯亚磺酸硫醚、苯磺酰氯、4-氟苯磺酸酐、4-氟苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酸酐或对硝基苯磺酸酐；
反应试剂C1选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
6.如权利要求4所述的一种合成方法，其特征在于所述步骤一具体如下：
在溶剂A2中，加入化合物I，在反应试剂B2、C2和D的作用下反应生成单取代卤代物(II)，反应温度-30度到40度，；
所述溶剂A2选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂B2选自四氯化碳、六氯丙酮、N-氯代琥珀酰亚胺、液溴、四溴化碳、三氯溴甲烷、N-溴代琥珀酰亚胺、碘甲烷、碘乙烷、二碘甲烷、碘仿、N-碘代琥珀酰亚胺或碘；
所述反应试剂C2选自三苯基膦或三苯基亚磷酸酯；
所述反应试剂D选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
7.如权利要求4所述的一种合成方法，其特征在于所述步骤一具体如下：
在溶剂A3中，加入化合物I，在反应试剂B3和C3的作用下反应生成单取代卤代物(II)，反应温度-30度到40度；
所述溶剂A3选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂B3选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、三溴氧磷或五溴化磷；
所述反应试剂C3选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
8.如权利要求4所述的一种合成方法，其特征在于所述步骤二具体如下：
在溶剂E中，加入中间体化合物II和反应试剂F，反应生成中间体化合物III，反应试剂F为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到40度；
所述溶剂E选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂F选自2-碘酰基苯甲酸、琼斯试剂、柯林斯试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化剂、间氯过氧苯甲酸、草酰氯/二甲基亚砜/三乙胺组合、三氟甲磺酸酐/二甲基亚砜/N,N-二异丙基乙基胺组合、亚硝酸钠/乙酸酐组合或二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜/二氯乙酸组合。
9.一种如权利要求3所述中间体化合物的合成方法，其特征在于方法具体如下：
在溶剂G中，加入化合物III和反应试剂H，反应生成中间体化合物III-A，反应试剂H为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到70；
溶剂G选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇，1-丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二硫化碳中的一种或多种；优选为二氯甲烷、氯仿、甲醇、2-甲基四氢呋喃和二硫化碳；
当化合物II的醛基转化为缩醛时反应试剂H选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇、2,4-戊二醇、频哪醇、氢化安息香、邻苯二酚、氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、甲基磺酸、乙基磺酸、丙基磺酸、丁基磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、全氟丁基磺酸、全氟己基磺酸、全氟庚基磺酸、全氟辛基磺酸、以及这些酸对应的金属盐、吡啶盐、咪唑盐、N-甲基咪唑盐中的一种或多种；当化合物II的醛基转化为二酯时反应试剂H选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、新戊酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐、对氟苯磺酸酐、邻硝基苯磺酸酐、对硝基苯磺酸酐、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺、对二甲氨基吡啶中的一种或多种；当二酯专化为二卤代物时反应试剂H选自氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、氯化锂、溴化锂、碘化锂、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化钾、溴化钾、碘化钾、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵。
10.一种如权利要求3所述中间体化合物的合成方法，其特征在于方法具体如下：
在溶剂E中，加入III-1和反应试剂F，反应生成中间体化合物III-A，反应试剂F为单一试剂或多种试剂的组合，反应温度-70度到60；所述溶剂E选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述反应试剂F选自2-碘酰基苯甲酸、琼斯试剂、柯林斯试剂、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化剂、间氯过氧苯甲酸、草酰氯/二甲基亚砜/三乙胺组合、三氟甲磺酸酐/二甲基亚砜/N,N-二异丙基乙基胺组合、亚硝酸钠/乙酸酐组合、二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜/二氯乙酸组合。
11.一种采用权利要求2所述中间体化合物制备一类蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于
在溶剂I中，加入中间体化合物III、化合物IV和反应试剂J，反应生成化合物V，反应温度-30度到80度，
所述溶剂I选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应试剂J选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
12.一种采用权利要求3所述中间体化合物制备一类蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于
在溶剂I中，加入中间体化合物III-A、化合物IV和反应试剂J，反应生成化合物V，反应温度-30度到80度，
所述溶剂I选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应试剂J选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、1-甲基哌啶、4-甲基吗啉、四甲基乙二胺或对二甲氨基吡啶。
13.如权利要求10所述的一种一类蒽环类毒素衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物V的结构为
其中R4为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；
其中R31为氢H、氟F、氯Cl、溴Br、碘I、羟基OH，氨基NH2、肼基NHNH2、巯基SH、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对氟苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基、苯甲酰氧基、特戊酰氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、三苯甲氧基、2-四氢吡喃氧基、甲氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲氧基、烯丙氧基、苯氧羰基氧基、4-硝基苯氧羰基氧基、五氟苯氧羰基氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基、二乙基异丙基硅氧基、三异丙基硅氧基、三苯基硅氧基、三氟甲磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、对氟苯磺酰基氨基、邻硝基苯磺酰基氨基、对硝基苯磺酰基氨基、2-(三甲硅基)乙烷磺酰、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、特戊酰氨基、邻苯二甲酰亚胺基、苄氨基、对甲氧基苄氨基、3，4-二甲氧基苄氨基、烯丙氨基、三苯甲氨基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙氧羰基氨基、三甲基硅乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物；
其中R32为缩酮保护基，来源自甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2-乙基-1,3-丙二醇、2-正丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-甲基-1,3-丙二醇、2-异丙基丙烷-1,3-二醇、2-叔丁基丙烷-1,3-二醇、2-甲氧基-1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-乙基-1,3丙二醇、1,1-环丙烷二甲醇、1,1-二(羟甲基)环丁烷、1,1-二(羟甲基)环戊烷、1,1-二(羟甲基)环己烷、1,3-丁二醇、2-甲基-1,3-丁二醇、1,3-戊二醇或2,4-戊二醇；
其中R33，R34，R35，R36和R37为氢H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苄基、烯丙基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基或各种衍生化的氧烷基连接物和胺烷基连接物。
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| CN1106405A (zh) * | 1993-08-02 | 1995-08-09 | 卡尔·托马博士公司 | 用于调节多药抗性的三取代嘧啶并[5，4-d]嘧啶类，及含有该化合物的药物组合物及其制备方法 |
| CN1211239A (zh) * | 1996-02-13 | 1999-03-17 | 曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| CN110776501A (zh) * | 2019-08-22 | 2020-02-11 | 联宁（苏州）生物制药有限公司 | 一种用于抗体药物偶联物的药物毒素pnu-159682的制备方法及其中间体 |
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