CN110776501A - 一种用于抗体药物偶联物的药物毒素pnu-159682的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于制备抗体偶联药物的药物毒素PNU‑159682(吗啉基蒽环衍生物)的方法及该制备方法中涉及的中间体。本发明的制备方法通过引入保护基团和改用容易放大的试剂从而提高了工艺的稳定性、实用性和可放大性；本发明的制备方法降低了放大生产时的危险性和操作难度；制备生产操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种(吗啉基蒽环衍生物的方法)用于抗体药物偶联物的药物毒素PNU-159682的制备方法及其中间体。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。本发明涉及的抗体药物毒素分子结构如下所示。
目前文献报道的PNU-159682合成方法见WO2012/73217,2012,A1。该合成方法以Nemorubicin(奈莫柔比星)在没有保护基的情况下进行氧化和关环，氧化剂采用制备繁琐且易爆炸的氧化剂DMDO(过氧丙酮)，关环试剂选择的是三氯三嗪，关环产率低且不易纯化。
发明内容
现有技术中，存在伯醇被氧化的副反应发生，在放大生产时，导致目标产率低等诸多缺点，针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种新颖的合成方法及该合成方法各步骤中涉及的中间体化合物。
本发明的上述目的采用以下技术方案来实现。
将结构式为
的化合物溶解在溶剂X中，在试剂Y作用下，用保护基R进行取代，得到结构式为
的中间体化合物，
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基 Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；
溶剂X选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选为 N,N-二甲基甲酰胺；
反应试剂Y可选为4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、三甲胺、三乙胺和二异丙基二胺中的一种或多种，优选为咪唑；
反应温度为-20-80℃，优选为20-25℃。
将上一步骤得到的中间体化合物
溶解在适当的溶剂M中，加入氧化试剂N，通过反应得到
优选地，所述合适的溶剂M选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、 1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
优选地，所述试剂N选自琼斯试剂(Jones试剂)、Collins试剂(CrO3.2Py)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、二氧化锰、DMSO、戴斯-马丁氧化剂、高锰酸钾、高碘酸、四氧化锇、30％双氧水、间氯过氧苯甲酸m-CPBA、叔丁基过氧化氢TBHP、过氧丙酮(DMDO)中的一种或多种；
优选地，所述试剂N为叔丁基过氧化氢TBHP、过氧丙酮(DMDO)或间氯过氧苯甲酸m-CPBA，所述溶剂M为二氯甲烷；
在该步骤中，反应温度为-50℃～50℃，优选为-40℃～25℃。
优选地，在该步骤中，还包括在反应完成后，将
从反应液中分离的步骤。
优选地，所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用中压色谱纯化或重结晶，以得到
本专利还提供结构式为
的中间体化合物，其中R选自三甲基硅基 TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基) 乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种或多种；优选为如下化合物: 
化合物
是从未报道的新化合物，我们在合成中使用了具有创造性的设计。
将上一步骤中得到的中间体化合物
溶解在适当的溶剂O中，加入脱水试剂P，通过反应得到
优选地，所述试剂所述溶剂O选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯、均三甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
优选地，所述试剂P选自二环己基碳二亚胺(DCC)、多聚磷酸、伯吉斯试剂、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫、二硫化碳、碘甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、三聚氯氰的一种或多种的一种或多种；
优选地，所述试剂P为二环己基碳二亚胺(DCC)、多聚磷酸、伯吉斯试剂或双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫,所述溶剂O为二氯甲烷；
在该步骤中反应温度为-78℃～25℃,优选地反应温度为-40℃～25℃。
优选地，在该步骤中，还包括在反应完成后，将
从反应液中分离的步骤。
优选地，所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用中压色谱纯化或重结晶，以得到
本专利还提供结构式为
的中间体化合物，由化合物
脱水关环得来，其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基 TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种或多种；化合物
是从未报道的新化合物，我们在合成中使用了具有创造性的设计。
将化合物
溶解在适当的溶剂Q中，加入脱保护试剂S，通过发生脱保护反应得到
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基 Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种或多种；
所述试剂S选自盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液、盐酸乙醚溶液、盐酸四氢呋喃、醋酸四氢呋喃溶液、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四正丁基氟化铵(TBAF)、Pd/C催化氢化、DDQ、对甲苯磺酸、甲醇/氢氧化钠、甲醇/甲醇钠的一种或多种；
所述溶剂Q选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯、均三甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
优选地，在该步骤中，反应温度为-50℃～50℃，优选为-30℃～25℃；
优选地，在该步骤中，试剂S为四正丁基氟化铵(TBAF),试剂Q为四氢呋喃；
优选地，在该步骤中，反应完成后，将化合物
从反应液中分离；
优选地，所述分离包括通过减压蒸干溶剂，然后用中压色谱纯化或重结晶，以得到
本发明的制备方法不直接使用结构式为的化合物Nemorubicin合成PNU-159682，提高了N原子反应有效性，从而有效的控制了伯醇被氧化的副反应发生；降低了大量生产时的危险性和操作难度；无需反相制备，制备生产操作简便。如上所述，该方法降低了操作难度，使得质量标准较易控制，制备千克级别都可以应用。本发明的制备方法通过引入保护基团和改用容易放大的试剂从而提高了工艺的稳定性、实用性和可放大性。
如本文所用，常用的有机物缩写的定义及其相应的CAS号如表1所示：
表1
附图说明
图1a是本发明合成的化合物A1的液相色谱图。
图1b是本发明合成的化合物A1的液相色谱数据图。
图2a是本发明合成的化合物A1的气相色谱图。
图2b是本发明合成的化合物A1的质谱图。
图3是本发明合成的化合物A1的核磁共振谱图
图4a是本发明合成的化合物A2的液相色谱图。
图4b是本发明合成的化合物A2的液相色谱数据图。
图5a是本发明合成的化合物A2的气相色谱图。
图5b是本发明合成的化合物A2的质谱图。
图6a是本发明合成的化合物A3的液相色谱图。
图6b是本发明合成的化合物A3的液相色谱数据图。
图7a是本发明合成的化合物A3的气相色谱图。
图7b是本发明合成的化合物A3的质谱图。
图8是本发明合成的化合物A3的核磁共振谱图。
图9a是本发明合成的化合物PNU-159682的液相色谱图。
图9b是本发明合成的化合物PNU-159682的液相色谱数据图。
图10a是本发明合成的化合物PNU-159682的气相色谱图。
图10b是本发明合成的化合物PNU-159682的质谱图。
图11是本发明合成的化合物PNU-159682的核磁共振谱图。
图12a是本发明合成的化合物B1的液相色谱图。
图12b是本发明合成的化合物B1的液相色谱数据图。
图13a是本发明合成的化合物B1的气相色谱图。
图13b是本发明合成的化合物B1的质谱图。
图14是本发明合成的化合物B1的核磁共振谱图。
图15a是本发明合成的化合物C1的液相色谱图。
图15b是本发明合成的化合物C1的液相色谱数据图。
图16a是本发明合成的化合物C1的气相色谱图。
图16b是本发明合成的化合物C1的质谱图。
图17是本发明合成的化合物C1的核磁共振谱图。
图18a是本发明合成的化合物D1的液相色谱图。
图18b是本发明合成的化合物D1的液相色谱数据图。
图19a是本发明合成的化合物D1的气相色谱图。
图19b是本发明合成的化合物D1的质谱图。
图20是本发明合成的化合物D1的核磁共振谱图。
图21a是本发明合成的化合物的B2气相色谱图。
图21b是本发明合成的化合物B2的质谱图。
图22a是本发明合成的化合物B2的液相色谱图。
图22b是本发明合成的化合物B2的液相色谱数据图。
图23a是本发明合成的化合物的B3气相色谱图。
图23b是本发明合成的化合物B3的质谱图。
图24是本发明合成的化合物B3的核磁共振谱图。
图25a是本发明合成的化合物的C2气相色谱图。
图25b是本发明合成的化合物C2的质谱图。
图26a是本发明合成的化合物C2的液相色谱图。
图26b是本发明合成的化合物C2的液相色谱数据图。
图27a是本发明合成的化合物的C3气相色谱图。
图27b是本发明合成的化合物C3的质谱图。
图28是本发明合成的化合物C3的核磁共振谱图。
图29是本发明合成的化合物PNU-159682的分子结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步非限制性的详细说明。需要指出的是，下述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
LCMS表示液质联用检测方法；HPLC表示高效液相色谱检测。
本发明所涉及的反应的原料和试剂可从市场购得或依本发明所述方法制得。
本发明提供了一种合成PNU-159682的方法，该合成方法包括如下步骤：
首先，将结构式为
的化合物(萘莫柔比星nemorubicin)溶解在溶剂X中，溶剂X选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，在4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、三甲胺、三乙胺和二异丙基二胺中的一种或多种作用下，与带保护基R的取代试剂发生取代反应，即用保护基R进行取代，得到结构式为
的中间体化合物，保护基R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；该步骤中取代反应的反应温度为-20-80℃，优选为20-25℃。
将上一步骤得到的化合物溶解在适当的溶剂M中，溶剂M选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，加入氧化试剂N，试剂 N选自琼斯试剂(Jones试剂)、Collins试剂(CrO3.2Py)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、二氧化锰、DMSO、戴斯-马丁氧化剂、高锰酸钾、高碘酸、四氧化锇、30％双氧水、间氯过氧苯甲酸m-CPBA、叔丁基过氧化氢TBHP、过氧丙酮(DMDO)中的一种或多种，通过氧化反应得到
氧化反应温度为-50℃～50℃，优选为-40℃～25℃，反应完成后，对反应液进行分离操作，通过减压蒸干溶剂，然后用中压色谱纯化或重结晶，以得到
将得到的化合物
溶解在适当的溶剂O中，溶剂O选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯、均三甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，加入脱水试剂P，试剂P选自二环己基碳二亚胺(DCC)、多聚磷酸、伯吉斯试剂、双[a,a- 双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫、二硫化碳、碘甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、三聚氯氰的一种或多种的一种或多种，通过反应得到
反应温度为-78℃～25℃,优选地反应温度为-40℃～25℃，反应完成后，进行分离操作，优选为通过减压蒸干溶剂，然后用中压色谱纯化或重结晶，以得到
将化合物
溶解在适当的溶剂Q中，溶剂Q选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯、均三甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，加入脱保护试剂S，试剂S选自盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液、盐酸乙醚溶液、盐酸四氢呋喃、醋酸四氢呋喃溶液、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四正丁基氟化铵(TBAF)、Pd/C催化氢化、DDQ、对甲苯磺酸、甲醇/氢氧化钠、甲醇/ 甲醇钠的一种或多种，通过发生脱保护反应得到
反应温度为-50℃～50℃，优选为-30℃～25℃；反应完成后，进行分离操作，优选为通过减压蒸干溶剂，然后用中压色谱纯化或重结晶，以得到PNU-159682
实施例1
反应路线如下：
步骤1：
当R＝TBS时，A1的合成：
1)取Nemorubicin 1.0eq 20g，8V/160ml无水DMF，室温搅拌，内温10-25度。
2)2.5eq/5.28g咪唑加入，搅拌2min，取TBSCl(1.5eq)/7.02g分两批间隔5min加入控温不大于25度，室温搅拌。
3)间隔2h取样HPLC检测原料反应情况，5-8h左右反应完全。
4)反应完全后处理：取5V(相对于DMF)水，机械搅拌搅拌下，反应体系滴加入水中。用油泵除水拉干或者冻干机冻干，得到深红色粉末状固体产物A1。
步骤2，A2的合成：
1)取A1 10g(1.0eq)，13V无水DCM 130ml,搅拌降内温-40～-35度。
2)m-CPBA(85％1.02eq)分三批间隔10min加入反应体系。加完30min后开始取样检测，HPLC/LCMS分别检测，1h左右反应完全。
3)HPLC确认反应完全，KI淀粉试纸检测体系氧化物剩余情况，试纸不变蓝，进行下一步。
步骤3，A3的合成
4)取伯吉斯试剂3.5eq 1.1g溶于20ml DCM，滴加至反应体系，加完移除低温浴，自然升至室温20-25度反应4-8h，HPLC/LCMS检测，确认反应完全。
5)后处理：体系旋蒸除去总体积2/3的溶剂上层析柱纯化。
6)纯化条件：DCM-10％EtOH/DCM梯度升高。
7)最终拿到深红褐色的固体产物A3。
步骤4：
1)取A3 1.0eq/16g，10V/160ml无水THF,搅拌溶解，降温-3～2度，TBAF 1.3eq /27.5ml(1.0M in THF)滴加入反应体系，5min后开是取样LCMS/HPLC-40检测30min反应完全.
2)后处理：体系加入，10V/160ml/水，浓缩除去THF等溶剂。粗品体系直接湿法上柱，少量水涮洗瓶子，中压反相过柱纯化。
3)纯化条件：0～20min 10％乙腈/碳酸氢铵水，20～120min 10％～90％乙腈/碳酸氢铵水，待产品出完，冲洗柱子
4)合并产品冻干得到10g产品，产率60％。
实施例2
反应路线如下：
步骤1：
当R＝TBDPS时，B1的合成：
1)Nem 1.0eq 200mg，8V/4ml无水DMF，室温搅拌内温20-25度。
2)2.5eq/53mg咪唑加入，搅拌2min，取TBDPSCl(1.5eq)/128mg加入到反应液中，控温不大于25度，室温搅拌。
3)间隔2h取样HPLC检测原料反应情况，5-8h左右反应完全。
4)反应完全后处理：取10V(相对于DMF)水，常温搅拌下，反应体系倒入水中。体系加入乙酸乙酯10V,(相对于DMF)萃取分液3次，合并有机相并用水10V(相对于DMF)洗涤3次，浓缩旋干，经柱纯化得到深红棕色固体产物B1(150mg,54.7％)。
步骤2，B2的合成：
1)取B1 2.0g(1.0eq)，13V无水DCM 26ml,搅拌降内温-55～-60度。
2)m-CPBA0.47g(85％1.01eq)分三批间隔10min加入反应体系。加完30min 后开始取样检测，HPLC/LCMS分别检测，1～2h左右反应完全，得到B2。
3)KI淀粉试纸检测体系氧化物剩余情况，试纸不变蓝，进行下一步。
步骤3，B3的合成：
4)取伯吉斯试剂3.5eq 1.89g溶于20ml DCM，滴加至反应体系，加完移除低温浴，自然升至室温20-25度反应8-15h，HPLC/LCMS检测，确认反应完全。
5)后处理：体系旋蒸除去总体积2/3的溶剂上层析柱纯化。
6)纯化条件：DCM-10％EtOH/DCM梯度升高。
7)最终拿到深红褐色的固体产物B3。
步骤4，参照实施例1的步骤4，得到PNU-159682，产率50％。
实施例3
反应路线如下：
步骤1：
当R＝TPS时，C1的合成：
1)Nem 1.0eq 150mg，8V/4ml无水DMF，室温搅拌内温20-25度。
2)3.5eq/55mg咪唑加入，搅拌2min，取TPSCl(2.0eq)/128mg加入到反应液中，控温不大于25度，室温搅拌。
3)间隔2h取样HPLC检测原料反应情况，5-8h左右基本反应完全。
4)反应完全后处理：取10V(相对于DMF)水，常温搅拌下，反应体系倒入水中。体系加入乙酸乙酯10V,(相对于DMF)萃取分液3次，合并有机相并用水10V(相对于 DMF)洗涤3次，浓缩旋干，经柱纯化得到深红棕色固体产物C1(60mg,28.7％)。
步骤2，C2的合成：
1)取C1 2.0g(1.0eq)，13V无水DCM 26ml,搅拌降内温-55～-60度。
2)m-CPBA 0.46g(85％1.01eq)分三批间隔10min加入反应体系。加完30min 后开始取样检测，HPLC/LCMS分别检测，1～2h左右反应完全，得到C2。
3)KI淀粉试纸检测体系氧化物剩余情况，试纸不变蓝，进行下一步。
步骤3，C3的合成：
4)取伯吉斯试剂3.5eq 1.85g溶于20ml DCM，滴加至反应体系，加完移除低温浴，自然升至室温20-25度反应8-15h，HPLC/LCMS检测，确认反应完全。
5)后处理：体系旋蒸除去总体积2/3的溶剂上层析柱纯化。
6)纯化条件：DCM-10％EtOH/DCM梯度升高。
7)最终拿到深红褐色的固体产物C3。
步骤4，参照实施例1的步骤4，得到PNU-159682，产率50％。
实施例4
步骤1：
当R＝TIPS时，D1的合成：
1)Nem 1.0eq 150mg，8V/4ml无水DMF，室温搅拌内温20-25度。
2)2.5eq/40mg咪唑，0.5eq/14mg DMAP加入，冰水浴条件下搅拌5min，取TIPSCl(3.0eq)/135mg冰水浴条件下加入到反应液中，室温搅拌。
3)间隔1h取样HPLC检测原料反应情况，3h左右反应完全。
4)反应完全后处理：取10V(相对于DMF)饱和氯化铵水溶液，常温搅拌下，反应体系倒入其中。体系加入乙酸乙酯10V,(相对于DMF)萃取分液3次，合并有机相并用水10V(相对于DMF)洗涤3次，浓缩旋干，得到深红棕色固体产物D1(100mg,53.7％)。
步骤2,3,4，参照实施例1，得到PNU-159682，产率25％。
Claims (10)
1.一种合成PNU-159682的中间体化合物，其结构式为：
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种。
2.一种合成PNU-159682的中间体化合物，其结构式为：
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种。
3.一种合成PNU-159682的中间体化合物
的方法，其特征在于，所述方法为在溶剂X中，使结构式为
的化合物，在试剂Y作用下，用保护基R进行取代，得到结构式为
的中间体化合物，
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；
溶剂X选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
试剂Y选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、咪唑、三甲胺、三乙胺和二异丙基二胺中的一种或多种；
反应温度为-20-80℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂X为N,N-二甲基甲酰胺，所述试剂Y为咪唑，反应温度为20℃～25℃。
5.一种合成PNU-159682的中间体化合物的方法，其特征在于，所述方法为使结构式为
的化合物在溶剂M中，加入氧化试剂N发生氧化反应得到结构式为
的化合物，
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；
所述溶剂M选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水、苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述试剂N选自琼斯试剂(Jones试剂)、Collins试剂(CrO3.2Py)、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、二氧化锰、DMSO、戴斯-马丁氧化剂、高锰酸钾、高碘酸、四氧化锇、30％双氧水、间氯过氧苯甲酸m-CPBA、叔丁基过氧化氢TBHP、过氧丙酮(DMDO)中的一种或多种；
反应温度为-78℃～25℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述试剂N为间氯过氧苯甲酸m-CPBA，所述溶剂M为二氯甲烷，反应温度为-40℃～0℃。
7.一种合成PNU-159682的中间体化合物的方法，其特征在于，所述方法为在溶剂O中，使结构为
的化合物在试剂P作用下，发生脱水关环反应生成中间体化合物
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；
所述溶剂O选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯、均三甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述试剂P选自二环己基碳二亚胺(DCC)、多聚磷酸、伯吉斯试剂、双[a,a-双(三氟甲基)苯乙醇]-二苯基硫、二硫化碳、碘甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、三聚氯氰中的一种或多种；
反应温度为-50℃～50℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述试剂P为伯吉斯试剂,所述溶剂O为二氯甲烷，反应温度为-40℃～25℃。
9.一种合成PNU-159682的方法，其特征在于，所述方法为在溶剂Q中，使结构为的化合物，在试剂S作用下，发生脱保护反应生成化合物PNU-159682
其中，R选自三甲基硅基TMS、叔丁基二甲基硅基TBS、叔丁基二苯基硅基TBDPS、二乙基异丙基硅基DEIPS、三异丙基硅基TIPS、三苯基硅基TPS、三甲基硅基Mes、苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、三苯甲基Tr、2-四氢吡喃基THP、甲氧基甲基MOM、2-乙氧基乙基EE、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基SEM、烯丙基Allyl、乙酰基Ac、苯甲酰基Bz、特戊酰基Pv中的一种；
所述溶剂Q选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、甲苯、均三甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二苯醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述试剂S选自盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸1,4-二氧六环溶液、盐酸乙醚溶液、盐酸四氢呋喃、醋酸四氢呋喃溶液、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四正丁基氟化铵(TBAF)、Pd/C催化氢化、DDQ、对甲苯磺酸、甲醇/氢氧化钠、甲醇/甲醇钠中的一种或多种；
反应温度为-50℃～50℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，试剂S为四正丁基氟化铵(TBAF),所述溶剂Q为四氢呋喃，反应温度为-30℃～25℃。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998002446A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Morpholinyl anthracycline derivatives |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LUIGI QUINTIERI ET AL.: "Formation and Antitumor Activity of PNU-159682,A Major Metabolite of Nemorubicin in Human Liver Microsomes", CLINICAL CANCER RESEARCH * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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