DE2743858C2 - Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von S-3-Chlor-1,2-propandiol sowie das dabei als Zwischenprodukt gebildete (2S,4S)-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxa-1,5-pentandiol - Google Patents

Description

HO

ro

OH

in welcher X eine Gruppe der Formel
-[CH(OH)L-CH(R)-

IU

15

CH₂OH

ist, worin η O oder 1 bedeutet und R eine Alkoxy-. Aralkoxy- oder Aryloxygruppe oder eine Zuckergruppierung darstellt, zu einem Dialdehyd der allgemeinen Formel (II) spaltet,

■- tu

CH₂Cl

O
OHC ^H \'

CHO

worin X' eine Gruppe der Formel
-CH(R)-

(U)

CH₃OH

— C-

bedeutet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein glykolgespaltenes Derivat einer Zukkergruppe ist, den Dialdehyd (II) unter milden, nicht sauren Bedingungen zu einem 4-Chlormethyl-3-oxa-1.5-pentandiol der allgemeinen Formel (III) reduziert,

CH₂CI

worin X" eine Gruppe der Formel
-CH(R)-

oder

CH₃OH

— C —

ist, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat oder ein reduziertes, glykolgespaltenes Derivat einer Zuckergruppierung ist, und dann das a,a>-D\o\ der allgemeinen Formel (III) unter schwach sauren Bedingungen zu S-3-ChIor-l^-propandiol. hydrolysiert

2. (2S,4S)-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxa-1 jpentandiol.

HOH₃C CH₃OH

Die Erfindung betrifft die Herstellung des S-Enantiomeren von 3-Chlor-1.2-propandioL

3-Chlorpropan-12-diol mit der Trivialbezeichnung Λ-Chlorhydrin. weist bei oraler Verabreichung bei männlichen Lebewesen eine Antifruchtbarkeilswirkung auf. Dieser Wirkungsweise dieser Verbindung und ähnlicher Materialien ist große Aufmerksamkeit geschenkt worden. Der Hauptangnffspunkt des Λ-Chlor· hydrins scheinen die Spermatozoen selbst in der Epididymis und insbesondere in den Cauda epididymis zu sein und die Wirkung hört bald nach Beendigung der Dosierung auf Die Giftigkeit der Verbindung ist jedoch zu gniß. um routinemäßig beim Menschen verwendet zu werden, obwohl man gewisse Anwendungen bei Tieren schon in Erwägung gezogen hat.

Die bisher bekannte Verbindung, die auch untersucht wurde, ist ein racemisches Gemisch der S- und R-Isomeren. Wie oft bei biologisch aktiven Verbindungen, sind die Aktiv .idten und Toxizitäten der beiden Enantiomeren unterschiedlich. Es wurde von Robinson in Chemistry and Industry. 1176, Seite 652. berichtet, daß das R Isomere keine Aniifruchtbarkeitswirkung bei männlichen Tieren hat. und daß es giftiger ist als das Racemat bei Ratten. Infolgedessen ist das S-Isomere entsprechend aktiver und weniger toxisch als das Racemat. Von lackson et al. C hem. Bit·¹ Interactions. 17 (1977), Seiten 117- 120. wurde in/wischen gc/eigt. daß das S-Enantiomere die zweifache Aktivität des Race mats aufweist.

Aufgrund der überlegenen Aktivität und dei vermin derten Toxi/iiät des S Isomcieti besteht .m diesem ein erhebliches mtcresse -ils Antitnn h'KtrKeitsmitte' fur männliche Lebewesen

Die ubUhen Verfahren /um Herstellen der reiner¹ f.nantiomeren von t ( hlnrhvdnn schließen im ,illpe meinen Jie Aufspaltung des R.ncni.its beispielsweise (lu'i h Knsi,tl!-\ati')n 'nler ( hr< ,iialnpr.ifie des Brunnsal/cs des Phthalsäuf ehalbesters oder des Menthylcarb· amoylesters, ein.

Aufspaltungsverfahren dieser Art sind mühsam und schwierig. Die Trennung der Mischung der Diastereomeren stellt häufig ein Problem dar. und es ist nicht immer möglich, die absolute Konfiguration der erhaltenen Fnantiomeren festzustellen ohne beachtliche Mehrarbeit.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine einfache stereospezifische Synthese für das S-Enantiomere zur Verfugung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß Patentanspruch 1 gelöst

Das zum Spalten der Glykolgruppe dienende Reagens ist vorzugsweise ein Alkaliperjodat, beispielsweise Natriumperjodat, oder Bleitetraacetat. Im Falle eines D-Saccharids, welches drei benachbarte Hydroxylgruppen trägt, spaltet ein Perjodat beide Glykolpaare unter Ausbildung von zwei Aldehyden und einem Molekül Ameisensäure.

Die Reduktion des Aldehyds der Formel (II) wird in einfacher Weise bewirkt durch ein Alkaliborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid. Alternativ kann auch eine Raney-Nickel-katalysierte Hydrierung verwendet werden.

Die milde saure Hydrolyse kann erzielt werden unter Verwendung sehr verdünnter wäßriger Säuren, aber es wird bevorzugueaien Alkohol der Formel (III) mit einer festen Säure, wie einem sauren Ionenaustauschharz in Berührung zu bringen. Milde Bedingungen sind erforderlich, um einen Abbau zu vermeiden.

Im allgemeinen sind die Bedingungen für die Glykolspaltung, Reduktion und Säurehydrolyse die gleichen wie bei dem bekannten Smith-Abbau.

Das D-Saccharid der allgemeinen Formel (I) kann jedes D-Aldohexopyranosid, D-AIdopentofuranosid oder D-Ketohexofuranosid sein. Wenn X in der Formel (I)

-[CH(OH)J_n-CHR-

bedeutet und η = 1 ist, so hat das Saccharid die allgemeine Formel

HO

(IV)

HO

OH

Wenn ;; = O ist, hat das Saccharid die allgemeine Formel

CH₂CI

(V)

Ho OH

Wenn X in I ormcl (It

< ΙΙ,ΟΙΙ

Im allgemeinen kann jedes D-Saccharid, das ein Chlordesoxyderivat der allgemeinen Formel (I) ergibt, als Ausgangsverbindung für die vorliegende Erfindung dienen. Beispiele für typische D-Saccharide, welche geeignete Chlordesoxyderivate der Teilformel (I) ergeben, sind D-Glukose, D-Galactose, Saccharose, D-Fructose, D-Mannose, Lactose und Raffinose.

Von den Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, bei denen R eine Methoxygruppe (Methylglykoside) oder eine Phenoxy-, Benzyloxy- oder Trityloxygruppe darstellt, insbesondere Methyl-6-chlor-6-desoxy-glucopyranosid.

Stellt R eine Zuckergruppierung dar, so kann jedes D-Disaccharid, Trisaccharid u. dgl. verwendet werden, denn der bzw. die Zuckerring(e) werden entfernt und wahrscheinlich während des Reaktionsverlaufes aufgebrochen. Beispielsweise ergibt ö-Chlor-ö-desoxysaccharose der Formel

OH OH

■0

HO OH. ^XO

CH₂OH

CH₃OH

(VU)

eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Struktur

CIH₂C

HOH₂C H

CH₂OH

CH₂OH
CH₂OH

HOH₂C H (VIII)

die unter milden sauren Hydrolyseoedingungen S-3-Chlor-1.2-dihydroxypropan ergibt, zusammen mit Dihydruxyaceton, Glyzerin und Hydroxyacelaldehyd. Bc. einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfinji> dungsgemaßen Verfahrens hat die Ausgangsverbindung die allgemeine Formel

CH₂CI

HOHO

ist, dann hat das Saccharid die allgemeine Formel

CH₂CI

CH₂OH
R

HO OH

(VI)

iti welcher X eine Gruppe der Formel
-[CH(OYD]₁,- CH(OR)-

ist, worin /iO oder 1 bedeutet und R eine DOesoxygruppiefufig, die auch eine Teilslfukluf der Formel

CH₃CI

HO—' ^x

HO

CH₃OH

(IbJ

HO

(XB)

in welcher X eine Gruppe der Formel enthält, so daß zwei Moleküle S-3-Chlor-l,2-propandiol

aus jedem Molekül der Ausgangsverbindung gebildet io [CH(OHJ]_n CH(RJ

werden.
Ein Beispiel für eine solche Ausgangsverbindung ist oder

o^'-Dichlor-o.o'-didesoxysaccharose der Formel

CH2OH

HO-

15

CH₁CI

HO HO ^NO'

CH₂OH

(IX)

Diese Verbindung ergibt bei der Glykolipaltung mit einem Perjodat eine Verbindung der Formel

CIH₂C

CHO

H CHO ' Wl

OHC O CHO

so

ClH₂C H

die bei der Reduktion einer Verbindung der Formel

ClH₂C

HOH₂C

o»o

HOHjC

CH₂OH

CH₂OH

O CH₂OH

CIH₂C H

(XI)

ergibt, die bei einer milden Säurehydrolyse zwei Moleküle S-3-Chlor-1.2-propandiol zusammer, mit Hydroxyacetaldehyd und Dihydroxyaceton ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt somit das S-Enantiomer in stereospezifischer Weise zusammen mit leicnt entfernbaren Nebenprodukten. Im allgemeinen sind die Nebenprodukte einfache Alkohole. Hydroxyketone und Hydroxyaldehyde. Diese Nebenprodukte können vom gewünschten Produkt durch einfache Verfahren, wie Destillation oder Chromatografie, entfernt werden.

Das Chlordesoxy-Ausgangsmaterisl der allgemeinen Formel (I) kann aus den entsprechenden D-Sacchariden durch einfache, aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R eine Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, können in einfacher Weise hergestellt werden durch umsetzen des entsprechenden Glykosids der allgemeinen Formel

— C —
R

ist, worin η O oder 1 bedeutet, und R eine Alkoxy-, Aralkci.y- oder Aryloxygruppe ist; mit einem Sulfonyihalogenid, wie Methansulfonylch -rid in DMF. wodurch eine Ausgangsverbindung der Forme¹ (i) direkt gebildet wird, oder mit p-ToluolsuIfonylchlorid in Pyridin. wobei man in diesem Falle das entsprechende Tosvlderivat erhält. Dieses Tosvlderivat wird dann per-O-acylieri. beis; ielsweise durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in Pyridin. und mit einer Quelle fur Chloridionen behandelt und dann deaeyliert (siehe beispielsweise »Methods in Carbohydrate Chemistry. Bd. I. II und IV. Academic Press. 1962. 1963 und 19:· 2).

Die Methansulfonylchlorid-Behandlung kann auch zur Herstellung der Dichlor-didesoxyzucker der allgemeinen Formel (1) verwendet werden, in denen R eine D-Zuckergruppierung darstellt, enthaltend eine Teilstruktur der Formel (Ib) beispielsweise 6.6 Dichlor-6.6'-didesoxysaccharose (der Formel IX). In diesem Falle wird mehr als eine der primären Hydroxygruppen chloriert im Gegensatz zu den einfachen Monosacchan den der Formel (XII). die nur eine pn.iiäre Hydroxygruppe haben. Wenn das Molekül mehr als eine primäre Hydroxygruppe enthält, können Probleme auftreten bei Jer Auftrennung der möglichen Mischung aus Monochlor-Dichlor- und Tnchlorprodukten, die sich bilden können. Ein Verfahren zur Herstellung von 6.6-Dichlor-6.6'-didesoxysaccharose selbst nach diesem Verfahren, wird in GBPS 14 30 288 beschrieben und dieses Verfahren ist anwendbar auf die Herstellung von anderen üichlor-didesoxyzucker dieser Art.

Das S- Enantiomer des t-Chlorhydrins. das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, zeigt eine höhere Antifruchtbarkeitswirkung bei männlichen Ratten, verbunden nrt einer erheblich reduzierten Toxi/ität. Der therapeutische Index ist somit beachtlich größer al' beim Racemat und macht daher das S-Enantiomere als männliches Antifruchtbarkeitsmittel sehr interessant.

Die spermen'Otende Wirkung der S- und R-Enantiomeren und des Racemats sind durch in vitro Versuche bei denen die Inhibierung der Glykolyse in testiculärem Sperma gemessen wurde, untersucht worden. Bei diesen Versuchen wurden die Spermen in physiologisch gepufferter Kochsalzlösung suspendiert und dann wurde den sie mit der Prüfverbindung 30 Minuten inkubiert. 2 millimolare U^C-D-Glukose wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde weitere 2 Stunden durchgeführt. Die ¹⁴CO₂ Emission wurde aufgezeichnet und auch das Niveau an Lactat. In der folgenden Tabelle sind die erzielten Ergebnisse enthalten, wobei diese

7 8

Ergebnisse als Prozentsätze ausgedrückt werden der Kontrollzahlen, bei denen kein r-Chlorhydrin zugegeben worden war.

Inhibierung der Glykolyse in lesticuliirem Sperma durch optische Isomere des o^Chlorhydrins

Konzentration	S-n-Chlorhydrin	Lactat	-	RS-ß-Chlorhydrin	LacUil	-	K-ff-Chlorhydfin
πιΜ	14CO2	56,3	-	14CO2	80,0	-	14CO2 Lactat
0,03	94.3	37.8	-	91,0	37,1	_	_ _
0,06	83,6	19.5	99,3	25,6	-
0,10	51,2	2,1	95,6	1,9	-
0,30	4,8	19,9	-
0.60	-	-	-
1.00	-	-	-
10,00	_	_	112.6 73.2

Aus diesen vorläufigen Versuchsergebnissen ist aus den ^l4CC>2-Zahlen ersichtlich, daß das S-Enantiomere eine Aktivität zeigt, die erheblich größer ist als die des RS-Racemats. Dagegen ist das R-Enantiomere praktisch inaktiv.

Durch weitere Arbeiten von Jackson et al., (loc. cit). ist tatsächlich bestätigt worden, daß durch eine einfache Dosis von 12,5 mg/kg bei Ratten ein ähnlicher Grad der Unfruchtbarkeit erzielt wird, wie bei einer einfachen Dosis von 25 mg/kg eines 50 : 50 S- und R-Gemisches.

Die Erfindung betrifft auch (2S,4S)-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxa-l,5-pentandiol, das als Zwischenprodukt gebildet wird und ebenfalls eine Antifruchtbarkeitswirkung hat.

Beispiel 1

(a)(2S.4S)-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxa-1,5-pentandiol

Zu einer eiskalten Lösung von MethyI-6-Chlor-6-desoxy-*-P-glucopyranosid (23,5 g) in Wasser (250 ml) wurde eine Lösung von Natriumperjodat (47.4 g) in Wasser (250 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bei 40⁰C im Vakuum erhielt man eine halbfeste Masse, die mit Äthanol (3 χ 200 ml) extrahiert wurde und die kombinerten Extrakte wurden eingedampft, wobei man einen Sirup (26 g) erhielt.

Eine Lösung dieses Produktes in wäßrigem Äthanol (200 ml) wurde langsam unter Rühren bei 1°C zu einer Lösung von Natriumborhydrid (10,4 g) in Wasser (800 ml) gegeben, ton ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dann wurde die Lösung mit etwas Eisessig behandelt, wobei man dafür sorgte, daß der pH nicht unter 7 fieL Der nach dem Abdampfen (40° C/Vakuum) zurückbleibende Sirup wurde in Methanol gelöst und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt und die Lösung des erhaltenen Sirups in Dichlormethan wurde getrocknet (MgSOi) nitriert und eingedampft, wobei man einen färb- und geruchlosen Sirup (19.85 g; 973%) erhielt Das Produkt zeigte einen Spot bei der Dünnschichtchromatografie (Rf. 0,8. Kieselgel; Äthylacetat zu Methanol zu Wasser = 45 :5:3; angekohlt mit H₂SO₄)- Um die Reinheit des Produktes sicherzustellen, wurde dieses von einer Kieselgelsäale mit analysenreinem Chloroform eluiert und die Fraktion, welche das Produkt enthielt, wurde eingedampft, wobei man einen klaren Sirup [λ] -16,7°, [λ] %. -43,8° (d.O. Chloroform) erhielt.

Analyse:
-^D Berechnet:
gefunden:

C 39.0,
C 39.3,

H 7,1.
H 7,2,

Cl 19,2%.
Cl 19,3%.

Das Massenspektrum zeigte unter anderem Ionen bei m/e 153\ⁱ⁷CI lon bei 155) und 83 (^BC1 Ion bei 95).

(b) Charakterisierung von (2S,4S)-4-ChlormethyI-2-methoxy-3-oxa 1,5-pentan-diol durch
Bildung des l,5-di-O-(4-Chlorphenyl)carbamats

Eine Lösung des Diols (1,0 g) in trockenem Pyridin j5 (30 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Chlorphenylisocyanat (2,0 g) in trockenem Dioxan (20 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und dann mit einigen Tropfen Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und das erhaltene feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Kristallisieren aus-heißem Äthanol erhielt man das reine Dicarbamat (2,60g: 99%), Schmelzpunkt 115°C, [λ] -143°

Analyse: C₂₀H₂, CI₂N₂O₆
Berechnet:

C 48,9, H 43. Cl 21,6, N 5,7%.
gefunden:
C 49,2, H 4.2, Cl 213, N 53%.

(c) (S)-3-Chlor-1.2-propandiol

Eine Lösung von (2S.4S)-4-Chlormethyl-2-methoxy-3-oxa-l .5-pentan-diol (14.70 g) in Wasser (150 ml).

enthaltend eine Suspension eines sauren (H^). Harz (Oj g) wurde 2 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten. Nach dieser Zeit konnte durch Gas/Flüssig-Chromatographie kein zurückgebliebenes Ausgangsmaterial mehr gefunden und ein Peak entsprechend dem des Ausgangsgemisches aus racemtschem t-Chlorhydrin festgetelli werde. Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und auf einem Drehverdampfer bei 40^eC konzentriert und das erhaltene sirupöse Produkt wurde auf eine Kieselgeisäule gegeben (100 g) und mit

Äthylacetat zu Äthanol zu Wasser (45 :5 : 3) eluiert Die Fraktionen wurden chromatographisch untersucht und die mittlere Fraktion von den «-Chlorhydrin enthaltenden Fraktionen wurde eingedampft, wobei man einen

klaren Sirup (4,50 g; 52%) erhielt, der destilliert wurde 80°/0,7 mbar). Das Produkt hatte [λ\ +7,3° (d.O. Wasser) (vergleiche O]' +6,3 (c2,03, Äthanol) gefunden von Jackson et al. [loc. cit.]). Das Massenspektrum zeigte unter anderem Ionen bei m/eT) und ni/e8l. Das ί entsprechende R-Enantiomere (hergestellt durch eine stereospezifische Route aus

Methyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-iV-L-arabinofuranosid) wies emey [a] * von -6,9" (c2,0, Wasser) auf. Das R-Enantiomere das von Jackson und Robinson (Chem. Biol. Interactions, 13, [1976] 194) erhalten worden war. hatte ein O] " von - 7,5 (Methanol).

Beispiel 2

Natriuniperjodat (9,31 g) wurde langsam zu einer r>

{!kühlten und gerührten Lösung von β,δ'-ίΟκΙιΙο^β,ο'-' desoxysaccharose (5,0 g) in Wasser (250 nil) gegeben. Irfach dem Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde die Lösung mit Äthanol (750 ml)

TCrutiiiiit üilu ufG-CriiaiiCnG *jt/3(7GnSiGiT *VüiuG iVEitGTi? λ 2Tf ^ ^

Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension identisch war hiit dem des nach Beispiel I erhaltenem

wurde dann filtriert und das Filtrat wurde zu einem Sirup (25 ml) konzentriert und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt. Eine Lösung von Natriumborhydrid (2,04 g) in Wasser (50 ml) wurde langsam unter Kühlen der Lösung des oxidierten Produktes zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden ein paar Tropfen Essigsäure zugegeben. Beim Konzentrieren im Vakuum bei 45°C erhielt man eine halbfesic Masse, die dann in Äthylacetat (analysenrein): Äthanol (9:1) aufgelöst wurde und durch eine Kieselgelsäure eluiert wurde. Durch Eindampfen des Eluats erhielt man eine halbfeste Masse (5,1 g). Durch Dünnschichtchromatografie stellte man fest, daß es sich um eine Mischung handelte. Durch ein chrornalografisches Verfahren (g.l.c.) würden die komponenten als ^Chlorhydrin, Dihydroxyaceton (Dimer) und Hydröxyacetaldehyd identifiziert.
Chromatografie und Destillation des erhaltenen

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Claims (1)

1. Patentansprüche;

   L Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von S-3-ChIor-l^-propandioI, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlordesoxy-D-saccharid der allgemeinen Formel

   CH₂Cl