DE2816268A1 - L-sucrose und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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Description
L-Sucrose und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Süssstoffe und ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere
auf die Erzeugung von L-Sucrose {/& -L-Fructofuranosyl-tf..-L-glucopyranosid
).
Sucrose (Saxharose) ist natürlich der wichtigste Süssstoff mit Nährwert der menschlichen Ernährung und kommt
in sehr vielen Pflanzen vor. In Pflanzen dient sie als Energiequelle für Stoffwechselvorgähge und als Kohlenstoffquelle
bei der Biosynthese von Zellbestandteilen. Sucrose für den menschlichen Verbrauch ist schon seit vielen tausend
Jahren aus verschiedenen natürlichen Vorkommen gewonnen worden, insbesondere aus Rohrzucker und Zuckerrüben und
anderen wie Zuckerahorn und Sorghum. Sucrose, C. 2^22^11'
ist ein Disaccharid und kann daher theoretisch in vier stereoisomeren Formen vorkommen. In sämtlichen natürlichen
Vorkommen liegt Sucrose als das D-Enantiomer vor, und das Vorkommen des L-Enantiomeis in der Natur wurde noch nicht
beobachtet. Viele Versuche zur Synthese von Sucrose mit einer o^-Glycosid-Struktureinheit, dessen Aufbau eines der
klassischen Probleme der Kohlenhydratchemie war, sind schon vorgenommen worden, und der erste Erfolg wurde von Lemieux
und Huber (J. A. C. S. 75, 4118 (1953)) über die Herstellung von D-Sucrose berichtet. Bisher war das Spiegelbild
(Enantiomer) des D-Sucrosemoleküls unbekannt, und dessen
Synthese wird zum ersten Male hierin beschrieben. Obschon
80984A/0748
die Enantiomeren sämtlicher chiralen. Verbindungen chemisch,
identisch sind, unterscheiden sie sich in ihren optischen Eigenschaften und in den meisten Fällen in ihren biologischen
Eigenschaften einschliesslich der οrganoleρtischen
Eigenschaften. Beispielsweise wurde L-Fructose, ein in der Natur noch nicht entdeckter Zucker, 1890 von Fischer
durch Umsetzung von cX--Acrose mit Phenylhydrazin hergestellt.
Das erhaltene D,L-Glucose-Phenylosazon wurde isoliert und dann zur Glycosulose hydrolysiert, welche schliesslich zu
D,L-Fructose reduziert wurde. Die D-Fructose wurie dann
mittels Hefe vergoren, und man erhielt L-Fructose. Daraus geht hervor, dass D-Fructose von Hefe vergoren wird, während
L-Fructose von ihr nicht angegriffen wird. Viele ähnliche Beispiele lassen sich bei anderen Zuckern mit Hefe
und anderen Enzymen beobachten. Es ist bekannt, dass Enzyme für bestimmte Enantiomere spezifisch sind und dass sie
sich normalerweise nicht auf den Angriff anderer Enantiomere anpassen, wenn nicht ein spezifischer latenter Auslösemechanismus
vorliegt. Da L-Sucrose in der Natur nicht bekannt ist, gibt es keinen Grund anzunehmen, dass in der
Natur ein Enzym für L-Sucrose existiert und dass bestehende Enzyme sich an L-Sucrose anpassen könnten. Daher wird angenommen,
dass L-Sucrose, welche an sich süss ist, im menschlichen Körper nicht abgebaut wird und daher lein Narungsmittel
darstellt, sondern höchstens einen Nahrungsmittelziisatz.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neuartiger Süssstoff aus L-Sucrose, einem Zucker, der in
der Natur nicht aufgefunden wurde.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von L-Sucrose.
Erfindungsgemäss wird demgemäss «3 -L-Fructofuranosyl-oC-L-glycopyranosid
zur Verfugung gestellt.
Weiterhin umfasst diese Erfindung ein Verfahren
809844/0748
zur Herstellung von /3 -L-Pructofuranosyl-iX-L-glycopyranosid,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
CH2OR
umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
CH2OR
worin X für Chlor, Brom oder Jod und R für Aralkyl, Niederalkyl
oder Niederalkenyl steht, und dass man die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel
CH2OH
809844/0748
■umsetzt.
L-Sucrose ist ein Disaccharid der Formel
CH OH
(30)
d.h. L-Glucopyranose und L-Pructofuranose, die über ihre
anomeren Zentren durch eine Λ-Bindung des erstgenannten
Moleküls und eine /3 -Bindung des zweitgenannten Moleküls verbunden sind. Da keines der beiden genannten Moleküle
leicht zugänglich ist, besteht eine Voraussetzung zur Synthese von L-Sucrose in der Herstellung geeigneter Derivate
von L-Glucopyranose und L-Fructofuranose.
Zum Aufbau dieser Vorprodukte geht man von der leicht zugänglichen L-Arabinose (33) aus und erzeugt ein
epimeres Gemisch von Kohlenhydraten mit 6 C-Atomen, welches man trennen und die Bestandteile einzeln weiterbehandeln
kann, so dass man die gewünschte L-Glucopyranose (31) und L-Mannopyranose (36) erhält. Dies kann durch eine Nitromethan-Kondensation
von L-Arabinose unter Erhalt eines epimeren Gemisches von 1-Desoxy-1-nitro-hexitolen (34, 35)
geschehen, die man dann trennt und einzeln mit .einer starken Säure behandelt. Die Umwandlung von L-Mannopyranose
zur gewünschten L-Fructose (32) kann dann ausgeführt werden,
indem man zunächst das Osazon (37) herstellt und die Stickstoffunktionen durch Sauerstoff austauscht unter Bildung
von L-Arabino-Hexosulose (38), die man dann selektiv zu
L-Fructose (32) reduzieren kann.
80984 A/07 48
HOCH
I HCOH
I HOCH
I HOCH
CH2OH C34)
(33)
CH2NO2
HCOH
HCOH
HOCH
HOCH
CH2OH
(35)
(31)
HOH2C
CH2OH
(32)
OH
(36)
CH-R C = R HCOH
HOCH
HOCH
I
CH2OH
(37) R= NNHPh
(38) R=O
8098ΑΛ /07A8
Die nachfolgende Kondensation von L-Glucopyranose
mit L-Fructofuranose unter Bildung von L-Sucrose erfordert, dass eines der Moleküle in ein geeignet blockiertes Glycosylhalogenid
umgewandelt wird, während das andere Molekül derart geschützt wird, dass ausser der anomeren Stellung
keine andere Gruppe reagiert. Für diese Art der Reaktion gibt es eine Anzahl von Blockierungsgruppen, und für die
Synthese von L-Sucrose ist die Benzyloxyfunktion besonders geeignet, wie sie bereits von Ness und Fletscher (Carbohyd.
Res. 17, 465 (1971)) bei ihrer Synthese von D-Sucrose benutzt
wurde.
Der Weg zur L-Sucrose besteht in der Bildung von 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol (51) aus L-Mannose (36)
über das L-Mannitol (46). Die endständige Symmetrie des Mannitols bedeutet, dass die Hydroxylgruppen in Verbindung
(51) äquivalent sind. Die Oxydation einer dieser Hydroxylgruppen wird von einer schnellen Bildung eines Hemiacetals
gefolgt, wodurch die zweite Hydroxylgruppe vor weiterer Oxydation wirksam geschützt wird und sich die gewünschte
1 13,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose (45) ergibt.
Die Kondensation der L-Arabinose (33) mit Nitromethan
in alkalischem Methanol kann nach der Arbeitsweise geiiiäss Sowden (J. A. C. S. 69, 1963 (1947)) unter Bildung
eines Gemisches der Witroalkohole (34) und (35) ausgeführt werden. Das Umkristallisieren des abgetrennten 1-Desoxy-1-nitro-L-glucitols
(34) ergibt ein reines Produkt, welches bei der Synthese von L-Glucose nach Behandlung des Natrium-r
salzes mit konzentrierter Schwefelsäure verwendet werden kann (Abbau nach Nef).
809844/0748
(36)
(45)
CH2OH
HCOH
I
HCOH
HOCH HOCH
CH2OH (46)
CH2OR HCOH
HCOR ROCH HOCH
CH2OR
(51) R
CH2Ph
CH2O
H2C
HCO
HCO ι OCH
I ι
OCH
CH„
-OCH2 (47)
ft
,OR
HCO
H2C
HCOR' R'OCH
OCH
CH2OR
(48) R «= Ac; R1 = CH2OAc
(49) R " H; R' = H
(50) R=R1= CH0Ph
Die Herstelliong von Methyl-L-glucopyranosid (39)
kann ausgeführt werden, indem man wasserfreie «X-L-Glucopyranose
mit Methanol kondensiert, vorzugsweise in Gegenwart eines Kationaustauscherharzes als Katalysator nach
der Methode von Bollenback (Methods Carbohyd. Chem. 2, 326 (1963)). Der Schutz des Methyl-L-glucopyranosids, beispielsweise
durch Benzylierung und nachfolgende Hydrolyse zur 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-o*—L-glucopyranose (41), kann nach
verschiedenen Methoden ausgeführt werden. Zunächst kann Methyl-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-L-glucopyranosid (40) aus dem
syropösen Methyl-L-glucopyranosid nach der Methode von Täte
und Bishop (Can. J. Chem. 41, 1801 (1963)) hergestellt werden, wobei die Reaktion in 1 ,4-Dioxan mit gepulvertem
Kaliumhydroxyd sowie Benzylchlorid ausgeführt wird. Das
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erhaltene Reaktionsgemiseh kann beträchtliche Mengen an
Benzylalkohol und Dibenzyläther erhalten, die beide schwierig zu entfernen sind, zusammen mit einem anomeren Gemisch
der Me thy1-2,3,4,ö-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranoside.
Ein anderes, sehr wirksames Verfahren, welches auf der Arbeit von Iwashige und Saeki beruht (Chem. Pharm.
Bull. Jap. 15, 1803 (1967)), besteht in einer Alkylierung mit Dimethylsulfoxyd bei niederen Temperaturen, mit nur
kleinen Ueberschüssen an basischem Reagens und Benzylchlorid.
Die Hydrolyse des Methyl-2,3,4,6-Tetra-0-benzyl-L-glucopyranosids
kann in Eisessig und verdünnter Schwefelsäure nach Täte und Bishop (siehe oben) durchgeführt werden,
wobei man 2,3,4,6-Tetra-O-bensyl-L-glucopyranose erhält,
die dann mit Thionylchlorid unter Bildung des 2,3,4,b-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranosylchlorids umgesetzt
werden kann. Eine Halogenierung der 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranose
mit Zinkchlorid/Thionylchlorid ergibt als Produkt homogenes 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- oC-L-glucopyranosylchlorid.
Nach einem anderen Verfahren kann man Methyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-OC-L-glucopyranosid
mit Thionylchlorid am Rückfluss kochen (48 Stunden bei 5°C), wobei man
2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranosylchlorid erhält.
Zur Bildung von 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose
(45)
worin R = C6H5CH2 ist,
ROCH2
aus L-Kannose reduziert man L-Mannose (36) zu L-Mannitol
(46), aus welchem man leicht das cyclische Acetal 2,5-0-Methylen-L-mannitol
(49) erhält. Die Alkylierung mit
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Benzylchlorid mit nachfolgender Spaltung der Acetalbrücke
führt zu 1 ,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol (51). Da die
beiden Enden des Mannitols symmetrisch sind, besteht /,.äquivalenz
der Hydroxylgruppen im Molekül (51).
Die Reduktion von L-Mannose zu L-Maiinitol kann
auf verschiedenen Wegen erfolgen, beispielsweise mit ITatriuiaborhydrid in Wasser. Da L-Mannitol etwas schwierig
kristallisiert, ist es zweckmässig, die L-Kannitoilösung
mit konzentrierter Salzsäure und Formaldehyd zu behandeln, wobei man gut kristallisierendes 1,5:2,5:4,6-?ri-0-methylen-L-mannitol
(47) erhält:
L-Mannose 1TaBH4
wässr. Ls
•icon
i
i
HCOH
I
I
HOCH
HOCH
CII2OH
L-Mannitol
(46)
(46)
.C -
H'
konz.
HCO
HCO
OCH
•OCH
-OCH
CH„
2,
Acetanhydrid Essigsäure
Ac-CH3-C
1 ,3:2,5:4,6-Tri-0-methylen-L-mannitoi
(47)
CH0OAc 2
HCO
„. HCO-CH0OAc
OAc 1
H0C- OCH
I
OCH
CH2OAc
1,6-Di-O-acetyl-3,4-di-O-(acetoxymethyl)-2,5-0-methylen-L-manitol
(48)
8098AA/07A
Die nachfolgende Ringspaltung von (47) unter Bildung
von 1 ,6-ii-0-Acet<7l-3,4-di-ü-(acetoxymethyl)-2,5-0-raethylen-L-inannitol
(48) kann mit einem Acetolysegemisch aus Acetanhydrid, Essigsäure und Schwefelsäure ausgeführt
werden. Auch kann ein Gemisch aus Trifluoressigsäure und Essigsäure verwendet werden, was jedoch weniger bevorzugt
ist. Die Verbindung 48 kann auf verschiedene Weise des-üacetyliert werden, beispielsweise durch Verwendung von
0,2N-IiIethanolischem Natriummethoxid unter Bildung von
kristallinem 2,5-0-Methylen-L-mannitol (49), welches dann
beisoielswciae durch Aralkylierung mit Benzylchlorid geschützt
werden kann, wobei man 1,3,4,6-Tetra-0-benzyl-2,5-O-methylen-L-mannitol
(50) erhält.
NaOCH,
CH3OH"
CH3OH"
H2OH
CH0
-I
HCO
HCOH
I HOCH
-OCH
C6H5CH2C1 .
gepulv. KOH1
C,H ,.CH0Br DMF,NaH
CH2OH
CH OR
2,5-O-Methylen-L-mannitol
(49)
1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-2,5-0-me
thylen-L-mannitol (50)
Die Hydrolyse von 50 zur Bildung von 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol
(51) kann durch Kochen mit 0,6 M-HCl und Phloroglucin am Rückfluss ausgeführt werden. Zu
diesem Zweck kann auch 90 9^-ige wässrige Trifluoressigsäure
verwendet werden.
Der nächste Schritt, die Oxydation von 51 zu
1»3,4,ö-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose (45) kann auf an
sich bekannte Weise durchgeführt werden, wobei die Verwendung des Jones-Reaktionsmittels (ein Gemisch aus Chromtrioxyd,
Schwefelsäure und Wasser) bevorzugt ist.
(50) Phloroglucin CH2OH
Rückfluss·* CrO HC'
SOH
I HCOR
I ROCH
. I
!HOCH
CH2OR
H2S04
H2O
1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol
(51)
ROCH
1 ,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose
(45)
Die Kondensation von 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose
(45) mit 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-uC-L-glucopyranosylchlorid
(42) kann unter Verwendung von Silberperchlorat, Silbercarbonat und Molekularsieben in trockenem
Benzol, unter Stickstoff und im Dunkeln ausgeführt werden, wobei man zwei Komponenten erhält, von denen die eine
chromatographisch identisch mit der bereits bekannten Octa-O-benzyl-D-sucrose
ist und die andere eine chromatographische Beweglichkeit aufweist, die etwas geringer als die
erste Komponente ist. Durch Fraktionierung an Kieselsäuregel erhielt man eine Verbindung 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-/3-L-f
ructofuranosyl-2, 3 > 4,6-tetra-O-benzyl- v<,-L-glucoOyranosid,
und die katalytische Entbenzylierung über 5 ί° Palladium
auf Aktivkohle in Methanol ergibt L-Sucrose, deren physikalische Konstanten mit denjenigen des D-Enantiomers
übereinstimmen.
OR AgClO.
η Benzol, Molekularsieb 2 (Typ -■
Dunkelheit, Zimmertemp.
Kieselsäuregelfraktionierung
H2/:5 70 Pd auf C
MeÖH ^
Octo-O-benzyl-L-sucrose
L-Sucrose
CH2OH
OH
1-Desoxy-i-nitro-L-glucitol (34) und 1-Desoxy-1-nitro-L-
mannitol (35)
Eine Suspension von 100 g handelsüblicher ß-L-Arabinose
in 200 ml absolutem Methanol und 360 ml trockenem Nitromethan wird in einem zwei Liter fassenden Dreihalskolben,
der mit einem wirksamen mechanischen Rührer und einem Calciumchlorid-Trockenrohr versehen ist, mit 700 ml
einer 1,3-N-methanolischen Natriummethoxydlösung vermischt.
Nach 20-ständigem kräftigen Rühren wurden die abgeschiedenen Natriumsalze der Aci-nitro-Alkohole abfiltriert und mit
wenig kaltem Methanol und danach mit kaltem Petroläther (60-80 ) gewaschen. Die feuchten, stark hygroskopischen
Salze wurden sofort in 800 ml Eiswasser gelöst und die Lösung entweder durch Durchleiten über eine Kolonne mit 800 ml
Austauscherharz Dowex 50W-X8 (H+) oder durch drei aufeinanderfolgende
Behandlungen mit je 300 ml frischem Harz entionisiert. Die Abläufe und Waschflüssigkeiten (insgesamt
2,5-3,0 Liter bei Kolonnenbehandlung und 1,5-2,0 Liter bei absatzweiser Behandlung) wurden dann unter reduziertem
Druck bis zu einer halbkristallinen Masse eingedampft, die
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weiter unter Zugabe einiger Portionen von absolutem Aethanol
zwecks Entfernung des restlichen Wassers konzentriert wurde. Die so erhaltene kristalline Masse wurde mit Hilfe
von kaltem Aethanol filtriert und das FiItrat wie oben bearbeitet,
wobei man zwei zusätzliche Ausbeuten an Kristallen erhielt. Die erhaltenen 70 g Rohprodukt wurden durch
fraktionierte Kristallisation aus Aethanol in das weniger lösliche 1-Desoxy-i-nitro-L-mannitol (30 g) und das löslichere
1-Desoxy-i-nitro-L-glucitol (25 g) aufgetrennt.
Zwei weitere Umkristallisierungen von Proben der ilitroalkohole
ergaben 1-Desoxy-i-nitro-L-glucitol, Fp. 106-107°,
b + 7,44° (c 3,2, Wasser) verglichen mit dem Fp. 107-108°,
l'^J-Q + 9,5° (c 6,7, Wasser); sowie 1-Desoxy-i-nitro-L-mannitol,
Fp. 133-134°, r°Q'D + 6,67° (c 5,4, Wasser)
verglichen mit Fp. 133-134°, Γ^-J-q + 7,0° (c 6,2, Wasser).
<* -L-G-luc
oyyvano
se (31)
5,0 g 1-Desoxy-i-nitro-L-glucitol wurden in 15 ml
2N-Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung sofort in eine gerührte,
am Eisbad gekühlte Lösung von 7,5 ml Schwefelsäure in 9,0 ml Wasser eingetropft. Die Lösung wurde dann mit
175 ml Wasser verdünnt und mit warmer Bariumhydroxydlösung
gegen Kongorot neutralisiert. Das ausgefällte Bariumsulfat wurde abzentrifugiert und das verbleibende Sulfat mit einem
leichten Ueberschuss von Bariumacetat aiJSgefällt. Die Lösung
wurde dann durch ein Bett aus CeIiIe filtriert und das
FiItrat in einer Kolonne mit 50 ml Austauscherharz Dowex
50W-X8 (H+) entionisiert. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten
wurden unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedickt, der mit wenigen Tropfen Aethanol verdünnt, auf
50° erwärmt, mit Kristallen aus früheren Versuchen angeimpft und zum Kristallisieren stehen gelassen wurde. Die
erhaltenen Kristalle wurden mit Hilfe von kaltem Aethanol· filtriert, und man erhielt nach Umkristallisieren 2,4 g
öC-L-Glucopyranose, Fp. 146-147°, Γ°<%D ~ 100°->
-53,3° (24 Std.; c 2,15, Wasser), verglichen mit Fp. 146-147°, £"°^/t) -53° (im Gleichgewicht; c 2,6, Wasser). Das Filtrat,
8098U/07A8
welches L-Glucose enthielt (Dünnschichtchromatographie,
n-Propanol/Aethylacetat/Wasser im Volumenverhältnis 3:1:1)
wurde zur Verwendung in nachfolgenden Herstellungen von L-Glucose aufbewahrt.
Methyl-
oL
-L-glucopyranosid (39)
Ein Gemisch aus 5,4 g <X -L-G-lucopyranose, 30 ml
Methanol und 2 g Kationenaustauscherharz (Dowex 50W-X8 (H ), 50-100 Mesh, vorher durch Behandlung mit Methanol hergestellt)
wurde mit einem Magnetrührer bei Rückflusstemparatur
24 Stunden lang in einem 50-ml-Rundkolben gerührt. Die
Lösung, die einen negativen Test ergab, wurde dann abgekühlt und filtriert. Das Harz wurde mehrmals mit Methanol
gewaschen, und das FiItrat und die Waschflüssigkeiten wurden
unter vermindertem Druck auf Sirupkonsistenz eingedampft (5,63 g, 96 ?o), welcher keine L-Glucose enthielt
(Papierchromatographie, n-Butanol/Aethanol/Wasser im Volumenverhältnis
40:11:19)^ 1,0 g wurden als Probe in 2 ml
kochendem Methanol gelöst und das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, wobei kristallines
Methyl-L-glucopyranosid anfiel. Die Kristalle wurden in
Aethanol zur Bildung eines 10 fo-±gen Gemisches (Gewicht/Volumen)
suspendiert und das Gemisch bis zur Auflösung gekocht. Nach Abkühlen des Gemisches schied sich reines
Methyl-o^-L-Glucopyranosid ab, Fp. 166,5-168°, C^-q -156°
(c 2,5, Wasser). Diese Werte ergeben einen guten Vergleich mit denjenigen für Methyl-c^-D-glucopyranosid, Fp. 167-169°,
Ρ\7Ώ + 157° (c 2, Wasser).
(a) Unter Verwendung von Kaliumhydroxyd und
Benzylchlorid
25 g gepulvertes Kaliumhydroxyd wurde zu einer magnetisch gerührten Lösung von 4,8 g syropösem Methyl-L-Glucopyranosid
in 30 ml trockenem 1,4-Dioxan gegeben. Diese gerührte Lösung wurde am Oelbad zum schwachen Rück-
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fluss erwärmt, und im Verlaufe einer Stunde wurden 32 ml frisch destilliertes Benzylchlorid tropfenweise zugegeben.
Es wurde nun weitere vier Stunden lang erwärmt und gerührt, dann wurde das Dioxan abdestilliert und der Rückstand abgekühlt,
mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 75 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die
Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedampft
(17 g), der drei Komponenten enthielt (DünnschichtChromatographie,
Benzol/Aethylacetat im Volumenverhältnis 10:1),
wobei sich R_p-Werte von etwa 0,4, 0,48 und 0,73 ergaben. Der Vergleich durch DünnschichtChromatographie (Benzol/
Aethylacetat im Volumen 10:1) dieses Gemisches mit zuvor hergestellten Methy1-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucopyranosiden
und auch mit Benzyläther zeigte, dass die Komponente mit der grö'ssten Beweglichkeit Benzyläther war und diejenige
mit der geringsten Beweglichkeit wahrscheinlich das oi. -Anomer und die mittlere Komponente das /3-Anomer
darstellte. Ein kleiner Anteil dieses Reaktionsgemisches wurde durch Säulenchromatographie an Kieselsäuregel gereinigt,
indem man zunächst mit Benzol eluierte, um den Benzyläther zu entfernen, und dann mit einem Gemisch 10:1 aus
Benzol und Aethylacetat. Man erhielt schliesslich Methy1-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-oc-L-glucopyranosid
als Sirup mit /ul/jj -25,4° (c 3,8, Chloroform) verglichen mit /öl7d +23,8°
(c 3,42, Chloroform) oder /o^ + 18,7° (c 1,5, Chloroform)
für Methyl-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-«>C-D-glucopyranosid, und
das kristalline Methyl-2,3,4,6-tetra-0-benzyl- ■ i-L-glucopyranosid
mit einem Fp. 69,5-70°, /;x/D -12,1° (c 4,2,
Dioxan) verglichen mit Pp. 68-69°, /'<-/D +11° (c 5,3,
Dioxan) für Me thy 1-2,3,4,6-te tra—0-benzyl- ,. ■' -D-glucopyranosid.
(b) Unter Verwendung von Natriumhydrid/DimethyI-sulfoxyd
und Benzylchlorid.
2,0 g Methyl-Ii-glucopyranosid in 10 ml Dime thy 1-sulfoxyd
wurden in eine Lösung von 1,0 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylsulfoxyd eingetropft, wobei die Lösung unter
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Stickstoff gerührt wurde. Nach der Zugabe des Glycoside wurde die Lösung bei Zimmertemperatur noch 40 Minuten nachgerührt,
und dann wurden 8,0 g Benzylchlorid eingetropft und die Lösung noch 1,5 Std. nachgerührt. Das Gemisch
wurde in 50 ml Eiswasser gegossen und die Lösung mit 3 x 50 ml Aether extrahiert. Die Aetherschicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, der ein Gemisch aus Tetra-O-benzylglycosiden
zusammen mit etwas Benzylchlorid enthielt (Dünnschichtchromatographie, Benzöl/Aethylacetat im Yolumen 10:1). Der
Sirup wurde über 150 g Kieselsäuregel chromatographiert, und es wurde zuerst mit Benzol zur Entfernung des Benzylchlorids
eluiert und dann mit einem Gemisch 10:1 aus Benzol und Aethylacetat, wobei man ein anorneres Gemisch der Me thy 1-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-L-glucopyranoside
erhielt (5,1 g, 89 /Ό).
2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- ι -L-glucopyranose (41)
16 g des Rohgemisches des Methyl-tetra-O-benzyl-L-glucopyranosids
wurden in 275 ml Eisessig gelöst und die Lösung am Dampfbad erwärmt. Zur erwärmten Lösung wurden
dann 75 ml 2N-Schwefelsäure im Verlaufe von 2 Std. portionenweise zugegeben, so dass die Bildung eines Sirups vermieden
wurde. Danach wurden weitere 60 ml 2N-Schwefelsäure vorsichtig zugegeben und die Lösung weitere 20 Stunden erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, in 1 Liter Wasser eingegossen und die Mischung bei 5 über Nacht
stehen gelassen. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man reine 2,3,4,6-Te
tra-0-benzyl--'.-L-glucopyranose erhielt, Fp. 1 45 ,5-1 46,5°i
/"'V1) -21,1° (c 2,8, Chloroform), verglichen mit Fp. 151-152°
(korr.), /"'V13 + 21,7° (c 2,19, Chloroform) der für
das D-Isomer beobachteten Werte. Protonenmagnetische Resonanz : "*. 2,6-2,8 (20 aromatische Protonen), "£" 4,7 (1-Protonenmultiplett,
anomerisch.es Proton), · £ 5 ,1 -6, 6 (15
Protonen, Ringprotonen und benzylische CHp-Gruppe), '^~" 6,8
(1-Protonendublett, anomerische OH-Gruppe, nit DpO austauschbar).
Wenn man DpO zur pmr-Probe gab, brach das 1-Protonensignal
bei Γ'6,8 zusammen, und das 1-Protonensignal bei ) 4,7 wurde ein Düblett mit einer Kupplungskonstante
von «L· 2 ^ 4 Hz, was anzeigt, dass in der Tat das '■' -Anomer
erhalten worden war.
2,3,4,o-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranosylchlorid (42)
500 mg reine 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- -x-L-glueopyranose
wurden in einem 25-ml-Rundkolben, der mit einem
Kühler und einem Trockenrohr versehen war, in gereinigtem Thionylchlorid gelöst, und die Lösung wurde magnetisch bei
70° am Oelbad gerührt. Das Portschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Benzol/
Diäthyläther im Volumen 6:1), und nach 4 Stunden wurde eine Hauptkomponente mit R~ - 0,8 und zwei Nebenkomponenten mit
R~ ~ 0,5 sichtbar. Auch beobachtete man eine Spur an Ausgangsmaterial,
jedoch ergab sich, dass dieses durch Hydrolyse des Produktes auf der Dünnschichtplatte entstanden
war, eine Annahme, die schon zuvor bei Reaktionen der D-Reihen bestätigt worden war. Die Lösung wurde dann abgekühlt
und im Vakuum zu einem rötlichen Sirup konzentriert. Ueberschüssiges Thionylchlorid wurde durch Destillation
mit 4 x 10 ml trockenem Toluol und dann mit 2 χ 10 ml
trockenem Benzol entfernt. Der dunkle Sirup wurde dann in 10 ml trockenem Benzol gelöst und unmittelbar zur Disaccharidsynthese
oder in folgenden Reaktionen verwendet.
400 mg 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- ^-L-glucopyranose
wurden in einem Rundkolben, der mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr
und einem Einlassrohr für Stickstoff versehen war, in 25 ml trockenem Benzol gelöst. Zur magnetisch gerührten
Lösung gab man 1,1 g Zinkchlorid und dann 0,55 ml Thionylchlorid, wobei sorgfältig atmosphärische Feuchtigkeit
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ausgeschlossen wurde. Die durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel D) verfolgte Reaktion war nach ungefähr
45 Minuten vollständig. Die Lösung wurde dann durch ein 3 cm dickes Bett von Kieselsäuregel auf einer Glasfiltemutsche
abgesaugt und der Rückstand mit trockenem Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde sonach im Vakuum au
einem farblosen Sirup eingedickt, der an einem Bad von "50° mit 40 ml trockenem Benzol abgedampft wurde, um Spuren von
Thionylchlorid zu verjagen. Die erhaltenen 0,31 g des farblosen Sirups waren gemäss Dünnschichtchromatographie
(Benzol/Diäthyläther im Volumen 10:1) homogen und zeigten ein /V/ρ von -62,5° (c 2,1, Chloroform) und die folgenden
protonenmagnetischen Resonanz werte: /. 2,7 (20 aromatische
Protonen), - 3,9 (1 Proton, H-1, Dublett mit J1 0 -'3 Hz),
L 5,1-6,6 (15 Protonen, Ringprotonen und benzylische CHo-G-ruppen).
Das entsprechende D-Isomer hatte folgende Eigenschaften: /"VD +109° (c 1, Benzol), + 62° (c 1, Chloroform)
gemäss Grob et al (Carbohyd. Res. 10, 595 (1964)) und /-*-./* +95 (c 4,0, Benzol), +66 (c 6,3, Beazol) gemäss
Austin et al (J. Chem. Soc, 2128 (1964)).
Beispiel 7
L-Mannose (36)
20 g 1-Desoxy-i-nitro-L-mannitol wurden in 60ml
2N-Natriurnhydroxyd gelöst und die Lösung sofort in eine
gerührte Lösung von 30 ml Schwefelsäure in 36 ml Wasser bei Zimmertemperatur eingetropft. Leichtes Kühlen durch ein
Eisbad war nötig, um die Reaktionsmischung bei 22 + 5 zu halten. Die Lösimg wurde dann mit Wasser auf 400 ml verdünnt,
mit festem Uatriumbicarbonat gerade neutralisiert,
und dann wurde eine Lösung von 12 ml Pheny!hydrazin in
28 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 5°C gerührt und dann filtriert, und das erhaltene L-Mannosephenylhydrazon
wurde mit kaltem Wasser, Aethanol und Aether gewaschen. Umkristallisieren aus Aethanol ergab reines L-Mannose-Phenylhydrazon,
Fp. 198-199°, /•1/D-33,5° (c 2,5,
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Pyridin) verglichen mit Fp. 199-200°, /"/β +34° für das
D-Isomer.
20 g des Hydrazons wurden 3 Stunden lang mit einer Mischung aus 200 ml Wasser, 40 ml Aethanol, 25 ml
Benzaldehyd und 2,5 g Benzoesäure am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und dann vom Benzaldehydphenylhydrazon
dekantiert, dreimal mit Chloroform extrahiert, mit Kohle entfärbt und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der erhaltene Sirup wurde weiter mit mehreren Anteilen absolutem Aethanol abgedampft, um zurückbleibendes Wasser
zu entfernen, und der am Schluss erhaltene Sirup (10g)
wurde zum Kristallisieren stehen gelassen. Die Kristalle wurden mit Hilfe von Aethanol filtriert, und man erhielt
•A-L-Mannopyranose, Pp. 125-126°, /··-/D -26,9° - -14,4°
(24 Std., c 2,0, Wasser) verglichen mit Pp. 128-132°, /■v/ t14,5° (Gleichgewicht,c 3,4, Wasser).
L-Mannose konnte ebenfalls unmittelbar aus der Nitromethan-Kondensation, Ausführung des Abbaus nach Nef
an den abgeschiedenen Natrium-aci-nitroalkoholen und anschliessende
Phenylhydrazonbildung, bei der nur das wasserunlösliche
L-Mannose-Phenylhydrazon aus der wässrigen Lösung ausfällt, erhalten werden. Die Spaltung des Stickstof
fderivats wurde dann wie oben beschrieben ausgeführt.
Beispiel 8
L-Mannitol (46)
Eine Lösung von 2,0 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser wurde tropfenweise und unter Rühren einer Lösung
von 15 g L-Mannose in Wasser im Verlaufe von 15 Minuten
bei einer Temperatur unterhalb 50°C zugegeben. Man liess die Lösung weitere 15 Minuten stehen, wonach ein mit 10 i°-
iger1 Essigsäure neutralisierter aliquoter Teil einen negativen
Test mit Pehlingscher Lösung ergab. Nun gab man Ionenaustauscherharz (Dowex 50W-X8, H+) zu, bis sich kein
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Gas mehr entwickelte, und die Mischling wurde bei Zimmertemperatur
eine Stunde nachgerührt. Dann wurde filtriert, das Harz mit zusätzlichem V/asser gewaschen und das Piltrat
bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 35 eingedampft, wobei die letzten Spuren von Wasser durch
Codestillation mit absolutem Aethanol entfernt wurden. Man erhielt siropöses L-Mannitol in praktisch quantitativer
Ausbeiite. Ein kleiner Anteil, ca. 0,25 g, wurde durch
Auflösen in heissem Methanol und Abkühlen auf Zimmertemperatur kristallisiert. Das kristalline L-Mannitol hatte
die gleiche chromatographische Beweglichkeit (n-Butanol/ Pyridin/Wasser im Volumen 10:3:3) wie D-Mannitol, einen
Fp. von 164,5-165° und /«-"-/^ von -0,9° (c 2,2, Wasser).
Diese physikalischen Konstanten sind in guter Uebereinstimmung
mit denen für D-Mannitol.
1,3:2,5:4,6-Tri-0-methylen-L-mannitol (47)
Zu 50 g L-Mannitol in einem 500-ml-Rundkolben
wurden 100 ml einer 36 $-igen Formaldehydlösung und 100 ml
konzentrierte Salzsäure gegeben. Der Kolben war mit einem Calciumchlorid -Trockenrohr versehen, und die Lösung wurde
an einem Wasserbad mit 90° 3 Stunden lang unter öfterem Umrühren erwärmt und danach noch 20 Stunden lang bei 75 ·
Die ausgefallenen feinen Kristalle wurden am Eisbad abgekühlt und auf einer Glasfritte abgesaugt und dann mit wenig
kaltem Wasser gewaschen. Das Filtrat ergab bei Behandlung mit weiterer Formaldehylösung und Salzsäure eine zusätzliche
Ausbeute, und dieser Schritt wurde normalerweise ausgeführt. Die kristalline Masse wurde an der Luft getrocknet
und dann in einem Exsikkator über Caliumhydroxyd unter vermindertem Druck, und man erhielt 55 g reines Tri-O-methylen-L-mannitol
(Ausbeute 92 %), Fp. 226-227°, /■' /Ώ +105° (c
2,0, Chloroform). Diese Werte passen gut zu denjenigen
für Tri-0-methylen-D-mannitol mit einem Fp. von 232-233
(korr.) und /·ν/υ - 104,2° (c 2,19, Chloroform).
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Beispiel 10
1 , e-Di-O-
maimitol (48)
Die oben erhaltene Verbindung wurde einer Acetolyse
unterworfen. Man gab 32 g gepulvertes, trockenes Tri-0-methylen-L-mannitol unter Rühren zu 160 ml einer
eiskalten Acetolysemischung (hergestellt durch Eintropfen
von 2 ml konzentrierter Schwefelsäure in ein eiskaltes Gemisch von 140 ml Acetanhydrid und 60 ml Eisessig). Innerhalb
von 15 - 20 Minuten verfestigte sich das Reaktionsgemisch zu einer Masse aus feinen, nadeiförmigen Kristallen.
Die Masse wurde zerkleinert, in drei Liter Eiswasser gebracht und bei 5° etwa 80 Stunden lang aufbewahrt. Die
Fällung wurde dann abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ein Chloroformextrakt der Mutterlauge ergab eine kleine
zusätzliche Menge an Produkt. Das Produkt wurde aus Aethanol
umkristallisiert, und man erhielt in 90 $-iger Ausbeute
54 g reines Material, Pp. 123-124°, /;</Ό -58° (c 1,0, ,
Chloroform). Das ursprünglich von Ness, Harm und Hudson
(J. A. C. S. 65, 2215 (1943)) besass einen Fp. von 129-130° und ein /"W-n von +57,6° (c 1,1, Chloroform).
Beispiel 11
2,5-0-Methylen-L-mannitol (49)
Zu einer gerührten Lösung von 19 g 1,6-di-0-Acetyl-3,4-di-O-(acetoxymethyl)-2,5-0-methylen-L-mannitol
in 200 ml trockenem Chloroform, abgekühlt am Eisbad auf 0°, gab man 19 ml 0,2N methanolisches Natriummethoxyd.
Innerhalb einer Stunde ergab sich eine kristalline Ausfällung. Das Gemisch wurde dann bei 5° im Kühlschrank 4 Stunden
lang gerührt, bevor das Produkt abfiltriert wurde. Die Mutterlauge wurde mit weiteren 10 ml der Natriummethoxydlösung
versetzt, und nach 2 weiteren Tagen in der Kälte ergab sich eine zusätzliche Menge an Produkt. Die vereinigten
Produkte wurden aus 95 $-igem Aethanol durch Umkristal-
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- 2b -
lisieren als weisse prismatische Nadeln erhalten, die dann
abfiltriert und an der Luft getrocknet wurden. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben nach Abkühlen
eine zweite Menge an Kristallen. Die erhaltenen 8,6 g (95 io) an reinem 2,5-O-Kethylen-L-mannitol hatten einen
Fp. von 174,5-175,5° und ein /·» /Q von + 51,3° (c 3,1,
Wasser) verglichen mit Fp. 173-174° (korr.) und / ■ /D
-51,4 (c 1,2, Wasser) für das D-Isomer.
1,3,4,6-Tetra-0-benzyl-2,5-0-methylen-L-mannitol· (50)
Ein stark gerührtes Gemisch von 8,0 g 2,5-0-Methylen-L-mannitol,
80,0 ml Benzylchlorid und 40,0 g gepulvertem Kaliumhydroxyd wurde langsam auf 115-125 erwärmt
und bei dieser Temperatur 6 Stunden lang gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt
und schliesslich 5 Stunden lang dampfdestilliert. Die Lösung wurde dann abgekühlt, die organische, untere
Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert, wobei
die Extrakte anschliessend der organischen Schicht beigefügt wurden. Die vereinigte organische Schicht wurde
dann mit dreimal 100 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft.
Der Sirup wurde in 35 ml Methanol gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Dann wurde Wasser zugegeben, bis
eine Trübung nicht mehr verschwand, und die Lösung bei 5 über Nacht stehen gelassen. Das abgeschiedene kristalline
Produkt wurde abfiltriert, in Isopropyläther gelöst, dem man etwas Methanol zugegeben hatte, und die erhaltene Lösung
auf 5° abgekühlt, wobei eine Kristallisation auftrat. Die abfiltrierten Kristalle wurden mit einer Mischung aus
Pentan und Isopropyläther (1:2 nach Volumen) gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt in 71 °&-iger Ausbeute
16,2 g reines 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-2,5-O-methylen-L-mannitol
mit einem Fp. von 53-54° und einem Ι/^ί-η von +6,4°
8 0 9 8 Λ 4/0749
(c 1,09, Chloroform) verglichen mit einem Pp. von 55-56°
und einem /.l*-7n νοη -6,6° (c 1,02, Chloroform), die für
das D-Isomer gefunden wurden.
1 ,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol (51 )
7,5 g 1 ,3,4-,6-Tetra-O-benzyl-2,5-O-methylen-L-mannitol
und 14,3 g Phloroglucin wurden in 400 ml 1 ,4-Dioxan gelöst und die Lösung mit 290 ml 0,6M Salzsäure versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter schwachem Rückfluss 24 Stunden lang gekocht, und zu diesem Zeitpunkt ergab
ein dünnschichtchromatographischer Versuch, dass die
Hydrolyse vollständig war. Zu dieser Lösung wurden dann 30 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze weitere
12 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und
im Vakuum zu einer trockenen kristallinen Masse eingedampft, die dann mit 75 ml Dichlormethan bei Zimmertemperatur
geschüttelt wurde. Unverändertes Phloroglucin wurde abfiltriert und mit 40 ml Dichlormethan gewaschen. Die
vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen
und dann mit Wasser. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein Bett aus Celit und Entfärbekohle
filtriert und dann zu einem Sirup eingedickt, der in einem Gemisch aus Aether und Pentan (5:6) gelöst wurde.
Man liess den Sirup bei 5° kristallisieren, und man erhielt in 75 ^-iger Ausbeute 5,5 g des Produktes in zwei Teilen.
Das Produkt wurde aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhielt reines 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol, Fp.
52,5-53°, /l^/D - 31,5° (c 2,6, Chloroform). Diese Werte
entsprechen den für das D-Isomer erhaltenen Werten, näiLlich
Fp. 55-56° und /;<-/D + 31,2° (c 0,87, Chloroform).
1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose (45)
809844/0 7 48
Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 1,0g
1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitol in 100 ml Aceton wurde
tropfenweise eine Lösung von Jones-Reagens gegeben (tropfenweise Zugabe von 8,7 ml Schwefelsäure zu einer auf 0°
gekühlten Lösung aus 10,3 g Chromtrioxyd in 30 ml Wasser).
Nach der Zugabe von 1,65 ml dieses Reaktionsmittels blieb die rote Färbung des Reaktionsgemisches aufrechterhalten,
in Kontrast zur vorhergehenden grünen Färbung, die auf den Chromsalzen beruht. Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches
mit Lösungsmittel D zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war und dass sich zwei neue
Komponenten gebildet hatten. Die vorherrschende Komponente hatte ein R~ von ungefähr 0,4 und das Nebenprodukt von
0,74, gegenüber einem beobachteten Wert R- von ungefähr
0,21 für das Ausgangsmaterial. Nun gab man noch 0,05 ml
des Reagens dazu und rührte die Lösung für weitere 15 Minuten.
Sie wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und das Gemisch mit 3 x 75 ml Aether extrahiert. Die Aetherschicht
neutralisierte man mit wässrigem Natriumbicarbonat, wusch
mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und konzentrierte im Vakuum bis zur Sirupkonsistenz (1,0 g). Dieser
Sirup wurde an einer Kolonne mit 50 g Kieselsäuregel chromatographiert, und man erhielt 0,122 g der schnelleren
Ifebenkomponente und 0,714 g des Hauptbestandteils. Die
sirupöse Nebenkomponente zeigte im Infrarotspektrum eine
starke Carbonylabsorption und keine für Hydroxylgruppen charakteristische Absorption. Das pmr-Spektrum stimmte
damit überein, indem kein Hydroxylprotonsignal beobachtet
werden konnte und insgesamt 34 Protonen vorlagen. Nach Auflösung dieses Sirups in Isopropyläther und Aufbewahrung
der Lösung bei 5° während einer längeren Zeit, wobei das Lösungsmittel langsam verdampfen konnte, trat Kristallisation
dieses Produktes ein. Das kristalline Produkt hatte ein mit demjenigen des Sirups identisches Infrarotspektrum,
Fp. 68-69°, /-*-/D - 16,2° (c 5,0, Chloroform). Es wird
angenommen, dass diese Verbindung die Diketose ist, die
sich bei der Oxydation beider freien Hydroxylgruppen des 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitols bildet.
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Die Hauptkomponente (Sirup) war chromatographisch
(DünnschichtChromatographie, Benzol/Diäthyläther im Volumen
6:1) von zuvor hergestellter, kristalliner 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-fructofuranose
nicht zu unterscheiden (Fp. 42-43°, Z'-^/j) + 6»°° ·*·+ 11 »4° (24 Std., c 1,5, Chloroform)
verglichen mit Pp. 42-43°, Z.WD +6,5° ^ +8,7° (25 Std.,
c 1,43, Chloroform), welche Werte zuvor für dieses D-Isomer
angegeben worden waren). Das pmr-Spektrum zeigte Absorptionen bei Γ2,7 (20 aromatische Protonen), ν5,4-6,5
(16 Protonen, Ringprotonen, benzylische CH?-Gruppe) und
ein mit DgO austauschbares Hydroxylproton bei t. 6,0. Dieses
Spektrum war identisch mit demjenigen, was man am kristallinen D-Isomer erhält. Weiterhin hatte diese siropöse
Verbindung ein /l<-7j) von - 12,6° (c 3,7, Chloroform),
verglichen mit einem Gleichgewichtswert von /"-/-n + 11,4°
I'Sf-Q +8,7 , welche zuvor für das D-Isomer erhalten
wurden.
Die katalytische Hydrierung einer Probe dieser Verbindung in Methanol bei 2,1 atü während 2 Stunden an
einem Katalysator (5 0A Palladium auf Aktivkohle) ergab
einen Sirup, der auf Papier homogen war (n-Butanol/Pyridin/
Wasser im Volumen 10:3:3) und dessen Beweglichkeit derjenigen
von D-Pructose gleich war.
1.3.4.6-Tetra-O-benzyl- .· *' -L-f ructofuranosyl-2,3,4,6-tetra-
0-benzyl-^-L-glucopyranosid (Octa-0-benzyl-L-sucrose)
Eine Suspension aus 2,5 g Molekularsieb Typ 3A und 0,5 g Silbercarbonat in einer Lösung von 0,5 g 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose
in 3 ml trockenem Benzol wurde unter Stickstoff im Dunkeln bei Zimmertemperatur
10 Minuten lang gerührt. Zum Gemisch wurden noch 50 mg Silberperchlorat gegeben, welches zuvor durch Abdampfen von
trockenem Benzol vom Salz getrocknet worden war, und das Rühren wurde fortgesetzt. Eine Lösung von 2,3,4,6-Tetra-
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O-benzyl-L-glucopyranosylchlorid, wie vorstehend beschrieben
aus C, 5 g 2,3!,4?6-Tetra-0-benzyl-'i~-Ij-glucopyranose
hergestellt, in 10 ml trockenem Benzol wurden dann im Verlaufe von 10 Minuten eingetropft. Innerhalb von 10 Minuten nach der letzten Zugabe zeigte eine probeweise
uünnschichtchromatographie (Benzol/Diäthyläther im Volumen 6:1) die Anwesenheit zweier neuer Komponenten mit Beweglichkeiten von 0,84 und 0,8 an, verglichen mit der Beweglichkeit des Glycosylhalogenids, wogegen das Fructosederivat eine Beweglichkeit von 0,46 und die 2,3,4,6-Tetra-0-benzyl-■■v-L-glucopyranose eine solche von 0,26 aufweist. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie kontinuierlich verfolgt, und nach 42 Stunden, als kein Glycosylchlorid mehr festgestellt werden konnte, wurde die
Keaktionsmischung durch ein Bett aus Celite und Entfärbungskohle filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit
trockenen Benzol gewaschen und die vereinigten Filtrate
im Vakuum zu einem Sirup (0,954 g) eingedickt. Der Sirup
wurde auf eine Kieselgelsäule gebracht (200 g, in Dichlormethan vorverdichtet und vor der Verwendung mit 50 ml Benzol behandelt) und mit einem Gemisch aus Benzol und Aether 6:1 eluiert. Die Fraktionen mit den zwei schnellsten Komponenten wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Sirup (0,342 g) eingedampft, der auf eine zweite Kolonne von
150 g gebracht wurde, worauf man mit einem Gemisch 25:1
aus Benzol und Aether eluierte, um die Trennung der beiden Komponenten zu versuchen. Dieses Trennverfahren ergab
zwei chromatographisch homogene Komponenten, wobei die
schneller bewegliche Komponente (72 mg) die gleiche Beweglichkeit wie diejenige zuvor hergestellter Octa-0-benzyl-D-sucrose hatte (Dünnschichtchromatographie, Benzol/Diäthyläther im Volumen 6:1).
hergestellt, in 10 ml trockenem Benzol wurden dann im Verlaufe von 10 Minuten eingetropft. Innerhalb von 10 Minuten nach der letzten Zugabe zeigte eine probeweise
uünnschichtchromatographie (Benzol/Diäthyläther im Volumen 6:1) die Anwesenheit zweier neuer Komponenten mit Beweglichkeiten von 0,84 und 0,8 an, verglichen mit der Beweglichkeit des Glycosylhalogenids, wogegen das Fructosederivat eine Beweglichkeit von 0,46 und die 2,3,4,6-Tetra-0-benzyl-■■v-L-glucopyranose eine solche von 0,26 aufweist. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie kontinuierlich verfolgt, und nach 42 Stunden, als kein Glycosylchlorid mehr festgestellt werden konnte, wurde die
Keaktionsmischung durch ein Bett aus Celite und Entfärbungskohle filtriert. Der Rückstand wurde mehrmals mit
trockenen Benzol gewaschen und die vereinigten Filtrate
im Vakuum zu einem Sirup (0,954 g) eingedickt. Der Sirup
wurde auf eine Kieselgelsäule gebracht (200 g, in Dichlormethan vorverdichtet und vor der Verwendung mit 50 ml Benzol behandelt) und mit einem Gemisch aus Benzol und Aether 6:1 eluiert. Die Fraktionen mit den zwei schnellsten Komponenten wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Sirup (0,342 g) eingedampft, der auf eine zweite Kolonne von
150 g gebracht wurde, worauf man mit einem Gemisch 25:1
aus Benzol und Aether eluierte, um die Trennung der beiden Komponenten zu versuchen. Dieses Trennverfahren ergab
zwei chromatographisch homogene Komponenten, wobei die
schneller bewegliche Komponente (72 mg) die gleiche Beweglichkeit wie diejenige zuvor hergestellter Octa-0-benzyl-D-sucrose hatte (Dünnschichtchromatographie, Benzol/Diäthyläther im Volumen 6:1).
Das Infrarotspektrum der schnelleren Komponente (Octa-0-benzyl-L-sucrose) war identisch mit demjenigen der
Octa-0-benzyl-D-sucrose. Auch die pmr-Spektren waren
identisch; i"2,6-2,8 (40 aromatische Protonen), i 4,3
identisch; i"2,6-2,8 (40 aromatische Protonen), i 4,3
8098U/0748
(1-Protonendublett, <L· ^ ■ungefähr 4 Hz, das anomere Proton
der Glucopyranosylhälfte), "? 5,2-6,8 (29 Protonen, Ringprotonen
und benzylische CHp-Gruppen). Um nachzuweisen, dass sich die richtige ■*— .:·-Verknüpfung gebildet hatte,
führte man ein nmr-Spektrum mit 13 C dieser Probe aus und verglich es mit demjenigen von Octa-0-benzyl-D-sucrose.
Im letzteren Spektrum wurden die Absorptionen bei J „m„
104,6 und J ^3 89,8 zum anomeren Kohlenstoff der Fructofuranosylhälfte
und dem anomeren Kohlenstoff der Glucopyranosylhälfte zugeordnet, wobei die übrigen Kohlenstoffabsorptionen
nicht zugeordnet wurden. Das Spektrum der Octa-0-benzyl-L-sucrose zeigte den gleichen "Fingerabdruck"
der Absorptionen im Gebiet von ./ ^3 68-84 (Ring-C-Atome
mit Ausnahme der anomeren Kohlenstoffatome und die Methylen C-Atome der Benzyläthergruppen), sowie :l ™,ρ 127-139
(aromatische Kohlenstoffatome). Noch wichtiger war jedoch
das Auftreten von Signalen anomerer Kohlenstoffatome bei '0 ^0"1 der
'■'TMS ^0'0
104,6 (C-2 der Fructofuranosylhälfte)» Diese Absorptionswerte bestätigten, dass die isolierte Verbindung in der
Tat eine . ;-Fructofuranosyl--X-glucopyranosidverknüpfung
aufwies.
Die in Chloroform aufgelöste Verbindung zeigte weiterhin eine spezifische Drehung von /«λ/^ - 35,6° (c
4,Q5, Chloroform), wogegen Werte von +38,6 und + 31,6°
für das D-Isomer in diesem Lösungsmittel bekannt waren. Die katalytische Hydrierung (Katalysator: 5 % Palladium
auf Aktivkohle) bei 2,45 atü und während drei Stunden in Methanol ergab eine Verbindung, deren Beweglichkeit auf
Papier (n-Butanol/Pyridin/Wasser im Volumen 10:3:3) derjenigen
von D-Sucrose gleich war. Nach Filtrieren der Hydrierungsmischung und Eindampfen des Filtrates im Vakuum
ergab sich ein Sirup, der in wenig Wasser aufgelöst und die Lösung in einen evakuierten Exsikkator gebracht wurde,
welcher Kaliumhydroxyd enthielt. Nach mehreren Tagen enthielt der Exsikkator trockene Kristalle mit einem Fp.
809844/07Αβ
von 186-188° mit starker Linksdrehung. Der normale Schmelzpunkt
von D-ßucrose beträgt 184-185°.
Die langsamer bewegliche Komponente (60 mg), zeigte eine spezifische Drehung von /'*-fn - 41,5 (c 3,44,
Chloroform). Das pmr-Spektrum zeigte ein Einzelprotonen-Dublett
bei Γ 4,3 mit J1 0 ungefähr 3 Hz, ein Signal, wel-
' inches für ein >>c -Glucopyranosid-Derivat charakteristisch
ist. Die Absorptionen im Gebiet ; 5,0-6,8 waren ähnlich denjenigen von Octa-0-benzyl-D- oder -L-sucrose, unterschieden
sich aber deutlich von diesen. Das C-NMR-Spektrum war wiederum sehr ähnlich demjenigen der Octa-0-benzyl-D-
oder -L-sucrose. Die Absorption, die auf dem anomeren Kohlenstoffatom der Fructofuranosylhälfte (C-2)
beruht, trat jedoch bei «i „-,„ 108,6 auf. Diese Verschiebung
von 4 ppm nach unterem Feld gehört zu einem 'X-Fructofuranosidderivat.
Daraus schloss man, dass diese zweite Verbindung .1 , 3,4,6-Tetra-0-benzyl-'-^-L-fructofuranosyl-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-■
v.-L-glucopyranosid war.
Aus dem ursprünglichen Reaktionsgemisch konnte man 0,217 g 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose zusammen
mit 0,173 g kristalliner 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-"C-L-glucopyranose
gewinnen. Bezogen auf die 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-fructofuranose,
die nicht reagiert hatte, wurde die Octa-0-benzyl-L-sucrose mit 13 °/° Ausbeute zusammen
mit einer 10 ?o-igen Ausbeute des al, .jL-verknüpften
Octa-O-benzyl-disaccharids erhalten.
Beispiel 16 j
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 15 erhielt man etwa 100 mg L-Sucrose. Eine kleine Probe davon wurde
von einem Forscher untersucht und als süss befunden.
809844/0748
2816288
des nüchternen Hamsters (Hamster .ie.jurial brush border enzyme)
11 mg der erhaltenen L-sucrose wurden in 0,60 ml
Maleatpuffer (pH 6,0 gelöst und die Lösung in zwei Teile
von je 0,3 ml aufgeteilt. 70 mg gereinigtes "brush border
enzyme", gelöst in 0,2 ml Maleatpuffer, wurde der einen Probe zugegeben, und zur anderen Probe, der Blindprobe,
gab man 0,2 ml Maleatpuffer allein. Untersuchungsprobe und Blindprobe wurden dann in einem Schüttelbad mit 60 Hub pro
Minute und bei einer Temperatur von 37 C 30 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wurde nicht abgestoppt. Nach
weiterer 24-stündiger Inkubation bei 37 0 ohne Schütteln wurden beide Proben auf mit Kieselgel 60F-254 beschichtete
Glasplatten (Merck) gebracht, die mit 0,5 M NaHpPO, impregniert
waren (Hansen, J. Ohromatog. 107 (1975) 224). Ein Gemisch aus Glucose, Fructose und Sucrose wurde ebenfalls
auf die Platten getüpfelt, um Bezugspunkte zu erhalten. Das Chromatogramm wurde dann in Isopropanol/Aceton/0,1M
Milchsäure im Volumenverhältnis 4:4:2 entwickelt. Die Komponenten wurden durch Besprühen der entwickelten Platte
mit Anilin/Diphenylamin/Aceton/80 % Η,ΡΟ, (4 ml/4 g/200 ml/
30 ml) und 30-minutiges Erwärmen auf 105 C sichtbar gemacht.
Der Glueosevergleich erschien als blauer Fleck,
der Fructosevergleich als roter Fleck und der Sucrosevergleich
als violetter Fleck. Sowohl Blindprobe als auch die Untersuchungsprabe zeigten einen einzigen violetten
Fleck, der sowohl bezüglich Lage als auch Färbung dem Sucrosefleck auf der gleichen Platte entsprach. Die R--Werte
waren die folgenden: Sucrose 0,39» Fructose 0,35, Glucose 0,28, Blindprobe 0,39 und Untersuehungsprobe 0,39.
Diese Resultate zeigen, dass keine spürbaren Mengen an freier Glucose oder fructose in der Untersuchungsprobe als
Ergebnis der Einwirkung von L-Sucrose auf die Sucrosen der
Schwanzrandmembran des nüchternen Hamsters (hamster jejunal
brush border membrane) anwesend waren. Eine identische
809844/07
Behandlung , jedoch in Abwesenheit des Enzyms, zeigte, dass
in der Blindprobe ebenfalls keine freie Glucose oder Fructose anwesend waren. Aus obigem wird geschlossen, dass
nach den üblichen Stoffwechselversuchen L-Sucrose nicht
umgesetzt wird.
(a) Von einem einzigen Experimentator wurden in Gegenwart eines Zeugen Untersuchungslösungen von jeweils
0,5 ml hergestellt, die (a) 2,5 Gew.-fa L-Sucrose und (b)
1,25 Gew.-$ D-Sucrose, jeweils in Wasser, enthielten. Auch wurde eine Reihe von Blindlösungen von je 0,5 ml hergestellt,
die nur destilliertes Wasser enthielten. Die Probengläschen wurden jeweils am Boden mit Zeichen versehen,
die nur dem Experimentator und dem Zeugen bekannt waren, und fünf Probengläschen wurden in einem Kreis auf einem
Tablett zusammen mit einem Glas Mundspülwasser vom Zeugen angeordnet. Auf jedem Tablett befand sich eine Probe mit
L-Sucrose, eine mit D-Sucrose und drei Blindproben. Eine dritte Person, die bei dieser Herstellung nicht anwesend
war, trug die so vorbereiteten Tabletts in den Untersuchungsraum, der vom Herstellungsraum getrennt und nicht
sichtbar war, und lud eine Versuchsperson, die es sich zuvor bequem gemacht hatte, ein, von den Gläschen in beliebiger
Reihenfolge zu kosten und anzugeben, ob die Probe süss war oder nicht und, wenn möglich, wie aüss sie im
Vergleich zu den anderen Proben war. Dabei konnte die Versuchsperson den gesamten Inhalt oder einen beliebigen Teil
der Probegläschen zu sich nehmen, und es wurde darauf geachtet, dass sie ihren Hund zwischen zwei Kostproben mit
Wasser gründlich ausspülte, damit kein Nachgeschmack der vorhergehenden Probe zurückblieb. Die Antworten wurden aufgezeichnet,
der Bericht unterzeichnet und durch Zeugen beglaubigt, und schliesslich wurden in den Versuchsbericht
die Werte der Lösungen eingetragen.
809844/074-8
Probe | Antwort | Probeninhalt |
1 | nicht sttss | Wasser |
2 | süss | 2,5 °/o L-Sucrose |
3 | nicht süss | Wasser |
4 | süss | 1 ,25 $ D-Sucrose |
5 | nicht süss | Wasser |
Versuchsperson B | ||
Probe | Antwort | Probeninhalt |
1 | nicht süss | Wasser |
2 | süss | 1,25 Io D-Sucrose |
3 | nicht süss | Wasser |
4 | süss | 2,5 % L-Sucrose |
5 | nicht süss | Wasser |
(b) Nach der oben beschriebenen, geheim bleibenden Arbeitsweise wurde eine zweite Reihe von Proben mit
je 0,1 ml hergestellt und anderen Versuchspersonen verabreicht, wobei für jede Lösung eine Pipette bereitstand.
Vorn auf die Zunge wurden drei bis vier Tropfen aufgebracht, und die Versuchsperson liess die Probe über die Zunge fliessen.
Die Antworten für"süss " oder "nicht süss" wurden wie vorstehend aufgezeichnet. Die Versuchsperson konnte das
Abschmecken jeder Probe wiederholen, um ihre Antwort zu bestätigen oder zu ändern, und es wurde darauf geachtet,
dass die Person den Mund mit Wasser zwischen den Abschmeckproben spülte, damit kein Nachgeschmack einer vorhergehenden
Probe verbleiben konnte.
Antwort
süss
süss
nicht süss
Vergleich
süsser als 5
süsser als 5
süsser als 5, und
so süss wie t
so süss wie t
PrObeninhalt 3,75 u/° D-Sucrose
10 $> L-Sucrose
Wasser
80 38 44/07 48
Probe
Antwort
Vergleich
Probeninhalt
4 süss | D | weniger | süss | 10 y |
5 süss | süsser | als 4 | 5 '/ | |
Versuchsperson | ||||
Probe | Antwort | >o L-3ucrose | ||
£ D-Sucrose | ||||
Probeninhalt |
suss
10 c/o L-Sucrose
Obwohl eine relative Süssigkeit nach einem empirischen
Test dieser Art schwierig aufzustellen ist, zeigen die obigen Resultate in klarer Weise, dass die L-Sucrose
sämtlichen Versuchspersonen als süss erscheint.
8098U/0748
Claims (18)
1. ß-L-Fructofuranosyl-cC-L-glucopyranosid.
2. Verfahren zur Herstellung von ß-L-FructofuranosyloC-L-glucopyranosid,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
0.
80984A/0748
kondensiert, worin X für Chlor, Brom oder Jod und R für Aralkyl, ITiederalkyl oder Niederalkenyl stehen, und dass
man dieses Produkt in eine Verbindung der Formel
H0/Ih2oh X^-
OH
umwandelt.
3- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass X für Chlor und R für Benzyl steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- ,^-L-glucopyranosylchlorid
durch Umsetzung von Methyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- oL-L-glucopyranosid
oder 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranose
mit Thionylchlorid herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-glucopyranose
durch Auflösen von Methyl-2,3,4,6-tetra-O—benzyl-eC-L-glucopyranosid
in Essigsäure und Umsetzung mit Schwefelsäure herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-oL-L-glucopyranosid mit Benzylchlorid unter
Bildung des genannten Methyl 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl- oC-L-glucopyranosids
umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-cL-L-glucopyranosid mit Benzylchlorid unter
Bildung des genannten Methyl-2, 3 , 4, 6-tetra-O-benzyl-cjL-lglucopyranosids
umsetzt.
809844/0748
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet,
dass man od-L-Olucopyranose mit Methanol
in saurem Medium unter Bildung des genannten Methyl-οζ,-L-glucopyranosids
umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-marinitol in saurem
Medium unter Bildung von 1,3,4,6-Tetra-O-L-fructofuranose
oxidiert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-2,5,Q-methylen-L-mannitol
mit Phloroglucin unter Bildung des genannten 1,3,4,6-Tetra-O-benzyl-L-mannitols
umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-0-Methylen-L-mannitol in alkalischem Medium
unter Bildung von 1,3,4,b-Tetra-O-benzyl-2,5-0-methylen-L-mannitol
benzyliert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,6-Di-O-acetyl-3,4-di-0-(acetoxymethyl)-2,5-0-methylen-L-mannitol
mit methanolischem Natriummethoxid unter Bildung von 2,5-0-Methylen-L-mannitol umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3:2,5:4,6-Tri-O-methylen-L-mannitol mit Acetanhydrid
und Essigsäure acetolysiert unter Bildung von 1,6-Di-0-acetyl-3,4-di-0-(acetoxymethyl)-2,5-0-methylen-L-mannitol.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Mannitol mit Formaldehyd unter Bildung von 1,3:
2,5:4,6-Tri-0-methylen-L-mannitol umsetzt.
8098U/0748
15- Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
dass man L-Mannitol durch Umsetzung von L-MannoGe
mit Natriumborhydrid herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 8 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Arabinose mit Nitromethan
unter Bildung von 1-Desoxy-l-nitro-L-glucitol und
l-Desoxy-l-nitro-L-mannitol umsetzt, das L-G-lucitol vom
L-Mannitol trennt und das abgetrennte L-Glucitol und
L-Mannitol unter Bildung von L-Glucopyranose und
L-Mannose hydrolysiert.
17. Süssender Nahrungsmittelzusatz, gekennzeichnet durch eine Verbindung mit der Bezeichnung ß-L-Fructofuranosylc£.-L-glucopyranosid.
18. Nahrungsmittelzusatz nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass er ohne Nährwert ist.
809844/0748
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