DE2738646A1 - Neue piperidyl-indol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue piperidyl-indol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing R Küngseisen - Dr. F. Zumstein jun.
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14/90/n
Cas 1756 D
ROUS SEL-UCLAF, Pari s/Frankr ei ch
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Neue Piperidyl-indol-Derivate und deren Salze,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidyl-indol-Derivate und deren Additionssalze mit Mineral- oder organnischen Säuren der allgemeinen Formel I:
N-H
worin
X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, wenn Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine
Doppelbindung bilden, oder X ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis
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3 Kohlenstoffatomen darstellt, wenn Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden.
Xn der Formel I und im folgenden kann der Substituent X beispielsweise in 4-, 5- oder in 6-Stellung des Indols vorliegen, wobei der Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyrest bezeichnet.
Die Additionssalze mit den Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den neuen erfindungsgemäßen Piperidyl-indol-Derivaten kann man insbesondere diejenigen der vorstehenden allgemeinen Formell sowie deren Additions salze mit Mineral- und organischen Säuren nennen, bei denen in der Formel I X ein Chloratom bedeutet, wenn Y und Z ein Wasserstoffatom darstellen oder zusammen eine Doppelbindung bilden, oder X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, wenn Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden.
Uhter diesen letzteren Derivaten greift man insbesondere auf die Piperidyl-indol-Derivate der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren zurück, in deren Formel I X ein Chloratom bedeutet und Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Doppelbindung bilden.
Unter den bevorzugten Produkten der Erfindung greift man ganz besonders auf die in den Beispielen beschriebenen Produkte zurück.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der durch die allgemeine Formel I definierten Derivate, worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatora bedeutet und Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II
worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Pyridin und Acetylchlorid umsetzt, um ein Produkt der Formel III:
-CO-CH,
III
zu erhalten, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, dieses Produkt der Formel III reduziert, um ein Produkt der Formel IV:
-CO-CH-
IV
zu erhalten, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, anschließend dieses letztere verseift, um ein Produkt der Formel I:
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N-H
zu erhalten, worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z ein Wasserstoff atom bedeuten, welches man isoliert und gegebenenfalls mit einer Säure zur Bildung des Salzes behandelt.
Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
a) die Reduktion des Produkts der Formel III mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platinoxyd oder Palladiumhydroxyd, durchgeführt wird,
b) die Verseifung des Produkts der Formel IV mit Kaliumhydroxyd in einem Alkanol-Medium, wie Propanol, unter Rückfluß des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der durch die allgemeine Formel I definierten Derivate, worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II·:
II1
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worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit 4-Piperidon-hydrochlorid in Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer starken Säure, umsetzt, um das entsprechende Salz eines Produkt der Formel:
N-H
zu erhalten, worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden, welches man in Form des Salzes oder in Form der entsprechenden Base nach Behandlung mit einem basischen Agens isoliert und gegebenenfalls diese letztere in ein Salz überführt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure aus einer Säure wie Phosphorsäure besteht und daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann die Additionssalze dieser Derivate in vorteilhafter Weise herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure oder eine organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten antidepressiven, antiparkinson·sehen und antemetischen Eigenschaften ausgestattet.
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Diese Eigenschaften werden nachfolgend im experimentellen Teil veranschaulicht·
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen Piperidyl-indol-Derivate der Formel I und von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel. ·
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere auf diejenigen zurück, die aus den neuen Piperidyl-indol-Derivaten der Formel I bestehen, worin X ein Chloratom bedeutet, wenn
Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Doppelbindung bilden,oder X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, wenn Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden, sowie auf deren Additionssalze, mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren dieser Derivate.
Unter diesen letzteren greift man insbesondere auf diejenigen der Formel I zurück, worin X ein Chloratom bedeutet und
Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Doppelbindung bilden, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter den bevorzugten Arzneimitteln greift man insbesondere auf diejenigen zurück, die aus den in den Beispielen beschriebenen Produkten bestehen. :
Diese Arzneimittel finden bei der Behandlung von psychischen Störungen, von Verhaltensstörungen, von charakteriellen Störungen, bei der Behandlung von akinetischen und dyskinetischen Zuständen sowie bei der Behandlung von Erbrechen und Übelkeit jeglichen Ursprungs Anwendung.
Die gewöhnliche Dosis variiert gemäß dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung und kann beispielsweise 5 mg bis 500 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
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Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein Derivat der Formel I oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für den Verdauungs- oder parenteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein oder in pharmazeutischen Formen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte, die insbesondere zur Herstellung der Derivate der Formel I verwendbar sind, die folgenden Produkte:
- die Produkte der Formel:
N-CO-CH3 J11
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worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet; - die Produkte der Formel:
^y N-CO-CH5 IV
worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 5-Chlor-3-(4-piperidvl)-lH-indol-hvdroChlorid
Stufe_A: 3-^ 1-A.cetYl-ljL4-dihydro-4Z2YridYl2r5-cn 12£zl5riS52i
3 3
Man fügt zu 120 cm Dioxan und 11,2 cm AcetylChlorid, die in einem Eisbad abgekühlt wurden, 27 cm redestilliertes Pyridin, wobei man die Innentemperatur zwischen 8 und 15°C hält.
Man fügt zu der so erhaltenen Suspension 22 g 5-Chlor-lH-indol in 120 cm Dioxan, wobei man die Temperatur zwischen 10 und 15°C hält, und man rührt anschließend 7 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Lichtabschluß.
Man gießt die erhaltene Suspension in 500 cm Wasser, rührt 5 Minuten und fügt erneut 500 cm Wasser zu.
Man filtriert, teigt mit 40 cm3 Acetonitril an, filtriert, spült mit Acetonitril und einmal mit Äther.
Man erhält 13, 5 g S-Cl-Acetyl-l^-dihydro^-pyridyD-S-chlorlH-indol in Form eines Feststoffs von blaßgelber Farbe (F « 2020C).
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Analyse^ C15H13Cl N3O - 272,747
Berechnet: C 66,06 H 4,80 Cl 13,0 N 10,27 % Gefunden: 66,0 4,9 13,1 10,4 %
Man bringt in 420 cm3 Äthanol 8,49 g 3-(l-Acetyl-l,4-dihydro-4-pyridyl)-5-chlor-lH-indol und 850 mg Platinoxyd ein und absorbiert Wasserstoff bis zur Sättigung, filtriert, spült mit Äthanol und verdampft zur Trockne.
Man erhält 9 g Rohprodukt, das man in 10 cm Acetonitril aufnimmt. Nach 20 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur filtriert man ab und spült mit Acetonitril. Man erhält 6,99 g 3-(l-Acetyl-4-piperidyl)-5-chlor-lH-indol, das man in der Wärme und in der Kälte in Äthanol reinigt.
Nach dem Trocknen erhält man 4,78 g 3-(l-Acetyl-4-piperidyl)-5-chlor-lH-indol in Form eines farblosen Feststoffs vom F = 2010C.
Analyse: C15H17Cl N2O « 276,779
Berechnet: C 65,1 H 6,19 Cl 12,81 N 10,12 % Gefunden: 65,2 6,3 12,6 10,1 %
Stufe_C^ 5-Chlor-3-^4-gigeridyl2-lH-indol_und dessen Hydrochloric!
Man bringt 6,02 g 3-(l-Acetyl-4-piperidyl)-5-chlor-lH-indol und 6 g Kaliumhydroxyd in 50 cm Propanol ein. Man bringt zum Rückfluß und beläßt dort während 4 Stunden. Nach dem Abkühlen gießt man die erhaltene Lösung in 500 cm eisgekühltes Wasser, rührt 45 Minuten bei Umgebungstemperatur, filtriert, spült mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man erhält 5,02 g 5-Chlor-3-(4-piperidyl)-lH-indol (F = 2O8°C).
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Herstellung des Hy_drochlorids
Man-bringt in 120 cm3 Äthylacetat 5,5 g 5-Chlor-3-(4-piperidy)-lH-indol, hergestellt wie vorstehend angegeben, in Suspension· Man kühlt, rührt und fügt 10 cm mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtes Äthylacetat zu. Man rührt 15 Minuten in einem Eisbad, filtriert, spült mit Äthylacetat und dann mit Äther· Man erhält 5,89 g rohes Hydrochlorid, das man in der Wärme und in der Kälte in Äthanol reinigt. Man spült mit Äthanol und mit Äther und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur.
Man erhält 2,86 g S-Cfclor-S-U-piperidyU-lH-indol-hydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs (F = 260 bis 262°C).
Analy^e_£. C13H15Cl2N2 = 271,198
Berechnet: C 57,57 H 5,95 Cl 26,15 N 10,33 % Gefunden: 57,3 6,0 25,8 10,2 %
Beispiel 2 Neutrales 3-(1,2,3«6-Tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat
Man löst 10 g Indol in 200 cm Essigsäure und erwärmt unter Rühren und StickstoffatmoSphäre auf 95 bis 100°C· Man fügt 50 cm η-wäßrige Phosphorsäure und 39,3 g 4-Piperidon-hydrochlorid-monohydrat zu. Man erwärmt während einer Stunde auf 100 C, läßt abkühlen und gießt auf mit 350 cm konzentriertem Ammoniak versetztes Eis und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht mit Wasser, mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 14,7 g Rohprodukt, das man unter Stickstoff mit 75 cm Methanol anteigt. Man filtriert unter Vakuum, spült mit Methanol und mit Äther. Man erhält 1,42 g 3-(l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-l-H-indol (F = 185 bis 186°C).
Man verdampft die Mutterlaugen und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Siliciumdioxyd unter Elulerung mit einem Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Gemisch · (6/3/D. Man erhält 4,55 g Produkt mit einem Rf « 0,15, das
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man mit Äther anteigt. Man erhält schließlich 4,295 g 3-(1,2,3,ö-Tetrahydro-^-pyridyl)-lH-indol entsprechend insgesamt zusammen mit der ersten Fraktion 5,715 g. Man reinigt das erhaltene Produkt in der Wärme und in der Kälte in Isopropanol und erhält 3,56 g 3-(l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol (F = 190 bis 191°C).
Herstellung des neutralen Succinats
Man löst 3,8 g 3-(l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol in
200 cm Methanol und fügt 2,26 g Bernsteinsäure zu. Man erhält das Succinat und löst es erneut unter Rückfluß in Methanol. Man filtriert in der Wärme, konzentriert und läßt kristallisieren. Nach Durchführung einer zweiten Reinigung unter den gleichen Bedingungen erhält man 2,65 g neutrales 3-(l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat (F = 238 bis 24O°C).
Analyse; C3O H34N4°4 s 5^4 »6°
Berechnet: C 70,02 H 6,66 N 10,89 % Gefunden: 69,7 6,6 10,9 %
Beispiel 3
Neutrales 5-Methoxy-3-(1,2.3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolsuccinat
Man löst bei 100°C 12,6 g 5-Methoxy-lH-indol in 240 an3 Essigsäure, fügt 44 g 4-Piperidon-hydrochlorid-monohydrat zu und behält während 30 Minuten das Erhitzen auf 1000C bei.
Nach dem Abkühlen gießt man auf mit 400 cm konzentriertem Ammoniak versetztes Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat und wäscht die organische Phase mit Salzwasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 20 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd reinigt, wobei man mit einem Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Gemisch (7/2/D eluiert.
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Man erhält 5,26 g 5-Methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyD-lH-indol in Form eines Harzes.
Herstellung des_neutralen Succinats
Man löst 5,26 g 5-Methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol in IQO era Methanol, fügt 1,22 g Bernsteinsäure, gelöst in 10 cm3 Methanol, zu, läßt kristallisieren, spült mit Methanol und anschließend mit Äthanol.
Man erhält 4,4 g neutrales 5-Methoxy-3-(l,2,-3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat in Form von Kristallen (F « bis 258°C).
Analyse: C32H38N4O6 » 574,683
Berechnet: C 66,88 H 6,66 N 9,74 % Gefunden: 66,6 6,8 9,6 %
Beispiel 4
Neutrales 5-Chlor-3-(l.2.3.6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolsuccinat
Man löst 9,05 g 5-Chlor-lH-indol in 180 cm Essigsäure, erwärmt auf ca. 90 C und bringt 47,5 g 4-Piperidon-hydrochlorid-monohydrat ein. Man setzt das Erwärmen auf 90 bis 1000C während einer Stunde fort, läßt abkühlen und gießt dann auf mit 300 cm konzentriertem Ammoniak versetztes Eiswasser. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 12,816 g Rohprodukt, das man mit einem Chlore— form/Methanol/Triäthylamin-Gemisch (6/3/I) aufnimmt. Man filtriert unter Vakuum, sammelt das Filtrat und chromatographiert dieses letztere an Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einem Chloroform/Methanol/Triäthylarain-Gemisch (6/3/1).
Nach dem Abdampfen des Eluierungsmittels erhält man 5,973 g 5-Chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol in Form eines gelben Harzes.
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Herstellung des neutralen Succinats
Man löst 5,973 g 5-Chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol in 50 cm Methanol, fügt 3 g Bernsteinsäure zu,
läßt kristallisieren und kühlt während 30 Minuten. Man filtriert unter Vakuum, spült mit Methanol, trocknet und erhält 5,466 g neutrales 5-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat in Form von gelben Kristallen (F = 253 bis 254°C).
Analy_sej_ C30H 2Cl3N4O4 » 583,52
Berechnet: C 61,75 H 5,52 Cl 12,15 N 9,60 %
Gefunden: 61,5 5,6 12,2 9,4 %
Beispiel 5
Neutrales 4-Methoxy-3-(l<2<3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indolsuccinat
Indem man wie in Beispiel 3 arbeitet, wobei man jedoch von
4-Methoxy-lH-indol ausgeht, erhält man das neutrale 4-Methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH~indol-succinat in Form von Kristallen (F = 160°C, anschließend 194 bis 196°C).
Beispiel 6
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
5-Chlor-3-(4-piperidyl)-lH-indol-hydrochlorid .... 25 mg Excipient, q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht
von 200 rag
Beispiel 7
Man stellte eine injizierbare Lösung entsprechend der
folgenden Formulierung her:
Neutrales 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1-H-indol-succinat ...... .25 mg
steriler wäßriger Excipient, quantum satis für .... 2 ml
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Pharmakoloqische Untersuchungen
1) Test im Hinblick auf die Potenzierunq der Stereotypien mit Amphetamin
Die Versuche wurden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g durchgeführt. Jedes Tier wurde einzeln in einen vergitterten Käfig (29 χ 25 χ 17 cm), der einige Holzwolleabfälle enthielt, eingebracht.
Man hält eine Verzögerung von einer Stunde zwischen der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung und der Injektion von 5 mg/kg Dexamphetaminsulfat ein·
Man zeichnet darauf während 5 Stunden alle halbe Stunde nach der von Halliwell und Mitarbeitern (Brit.J.Pharmacol. 1964, 2_3_, 330-350) vorgesehenen Aufzeichnungsmethode das Verhalten der Tiere auf.
Das Tier ist eingeschlafen (0), es ist wach, jedoch unbewegt, (l), es dreht sich in dem Käfig (2), es beschnüffelt den Deckel (3), es beleckt die Wände (4), es berührt die Späne oder die Stäbe des Käfigs mit den Zähnen (5), es nagt an den Spänen oder den Stäben des Käfigs (6).
Die Intensität der Stereotypien wird in Form einer zwischen 0 und 30 liegenden Punktzahl ausgedrückt entsprechend der Summe der an den 5 Ratten einer Gruppe zu jedem Zeitpunkt beobachteten Werte. Man berechnet die Summe der während 5 Stunden erhaltenen Punktzahlen.
Die Verbindungen werden auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Die Dosis der Verbindungen, die um ca. 100 % die Summe der Punktzahlen während 5 Stunden erhöht, beträgt 10 mg/kg für die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 und 3 mg/kg für die Verbindung des Beispiels 3.
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2) Untersuchung des Antagonismus im Hinblick auf die Katalepsie mit Prochlorpemazin
Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g durchgeführt.
Die zu untersuchende Verbindung wird auf intraperitonealem Weg gleichzeitig mit einer Dosis von 15 mg/kg Prochlorpemazin auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Die Katalepsie wird während 7 Stunden jede Stunde nach dem Test der Kreuzung der homolateralen Pfoten (Boissier, Simon, Therapie, 1963, 18_, 1257-1277) nach der folgenden Beurteilung beurteilt:
Das Tier verweigert die Kreuzung der Vorderpfoten mit den homolateralen Hinterpfoten (0), es ist bereit, die angestrebte Kreuzung lediglich an einer Seite vorzunehmen (0,5), es ist bereit, die Kreuzung an beiden Seiten vorzunehmen (1).
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 wirken der durch Prochlorpemazin herbeigeführten Katalepsie bei einer Dosis von weniger als 20 mg/kg entgegen.
Die Verbindung von Beispiel 2 wirkt der von Prochlorpemazin herbeigeführten Katalepsie bei einer Dosis von weniger als 10 mg/kg entgegen.
3) Antemetische Aktivität
Man untersucht den Antagonismus im Hinblick auf durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen bzw. Übelkeit beim Hund (Chen und Ensor, J.Pharmac.Exp.Therap. 1959, 93_, 245-250) .
Man bestimmt die Anzahl der durch eine subkutane Injektion von 0,1 .mg/kg Apomorphin-hydrochlorid hervorgerufenen Erbrechen an jedem Tier 8 Tage vor dem Versuch.
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->*- 27386Α6 4
Die zu untersuchende Verbindung wird in wäßriger Losung auf subkutanem Weg in variablen Dosen l/2 Stunde vor dem Apomorphin-hydrochlorid verabreicht.
Die Verbindung des Beispiels 1 antagonisiert die durch Apomorphin herbeigeführten Erbrechen ab 2 rag/kg, die Verbindung des Beispiels 2 ab 5 mg/kg und die Verbindung des Beispiels 3 bei einer Dosis von niedriger als 1 mg/kg.
4) untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht von ca. 20 g bestimmt, denen man auf intraperitonealera Weg zunehmende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht.
Man bestimmt die Mortalität 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung.
Die zu 50 % letalen Dosen (LDc0), die von den Verbindungen der Beispiele 1 und 2 erreicht werden, betragen 150 mg/kg. Die LDcqi die von der Verbindung des Beispiels 3 erreicht wird, beträgt 120 mg/kg.
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Claims (14)

  1. -yf- 273864b
    Patentansprüche
    Piperidyl-indol-Derivate und deren Additionssalze mit Mineraloder organischen Säuren der allgemeinen Formel I:
    N-H
    (I)
    worin
    X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatotn bedeutet, wenn
    Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine
    Doppelbindung bilden, oder
    X ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, wenn
    Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden.
  2. 2. Piperidyl-indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, in deren Formel I X ein Chloratom bedeutet, wenn Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Doppelbindung bilden, oder X ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet, wenn Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden.
  3. 3. Piperidyl-indol-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, in deren Formel I X ein Chloratom bedeutet
    und Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Doppelbindung bilden.
  4. 4. 5-Chlor-3-(4-piperidyl)-lH-indol-hydrochlorid.
    809809/1030
    ORIGINAL INSPECTED
  5. 5. Neutrales 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat,
  6. 6. Neutrales 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat.
  7. 7. Neutrales 4-Methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der durch die allgemeine Formel I gemäß Anspruch 1 definierten Derivate, worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Produkt der Formel II:
    (II)
    worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Pyridin und Acetylchlorid umsetzt, um ein Produkt der Formel III
    -CO-CH3
    (III)
    worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, dieses Produkt der Formel III reduziert, um ein Produkt der Formel IV:
    809809/1030
    - Vf-
    -CO-CH-
    (IV)
    worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, anschließend dieses letztere verseift, um ein Produkt der Formel I:
    (I)
    worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z ein Wasserstoffatom bedeuten, zu erhalten, welches man isoliert und gegebenenfalls mit einer Säure behandelt, um es in das Salz überzuführen.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von durch die allgemeine Formel I gemäß Anspruch 1 definierten Derivaten, worin X ein Wasserstoff atom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatonen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel IX*
    (II·)
    809809/1030
    worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit 4-Piperidon-hydrochlorid in Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer starken Säure, umsetzt, um das entsprechende Salz eines Produkts der Formel I:
    N-H (I)
    worin X ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluor—, Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y und Z zusammen eine Doppelbindung bilden, zu erhalten, welches man in Form des Salzes oder in Form der entsprechenden Base nach Behandlung mit einem basischen Agens isoliert und gegebenenfalls diese letztere in ein Salz überführt.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff zumindest aus einem der gemäß Anspruch 2 oder 3 definierten Produkte oder zumindest einem ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus zumindest einem der gemäß den Ansprüchen 4, 5, 6 oder 7 definierten Produkten oder zumindest einem ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht.
    809809/1030
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus zumindest einem der gemäß den Ansprüchen 4, 5 oder 6 definierten Produkte oder zumindest einem ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht.
  14. 14. Produkte der Formel:
    N-CO-CH,
    worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und a, b, c und d Wasserstoffatome darstellen oder a und b sowie c und d zusammen Doppelbindungen bilden.
    809809/1030
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