DE2654627A1

DE2654627A1 - Halbsynthetische oleandomycine, verfahren zu deren herstellung sowie antibakterielle arzneimittel

Info

Publication number: DE2654627A1
Application number: DE19762654627
Authority: DE
Inventors: Frank C Sciavolino
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1977-09-08
Also published as: SE8004873L; SE436284B; IE44509B1; DD129789A5; ES455805A1; LU76764A1; DK57177A; DE2654627B2; NL7701401A; NL170151C; RO72560A; DK146778B; DK146778C; FR2342989B1; PH13171A; IL51361A0; CA1069503A; JPS52106880A; RO76882A; DE2660089B1

Description

Unsere Nr. 20 737 F/La

Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Halbsynthetische Oleandomycine, Verfahren zu deren Herstellung sowie antibakterielle Arzneimittel

Vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynthetische Oleandomycine mit einer exocyclischen Methylengruppe in 8-Stellung der allgemeinen Formel II

(II)

und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cp- bis C,-Alkanoylgruppe; R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C₂- bis C,-Alkanoyl- oder

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eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe; und Rp ein Wasserstoffatom, eine Cp- bis C_-Alkanoyl-, Trifluoracetyl- oder Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner neue halbsynthetische Oleandomycine mit einer Cyclopropylgruppe in 8-Stellung der allgemeinen Formel III

(III)

und die nicht-toxischen Säureanlagerungssalze derselben, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cp- bis C~-Alkanoylgruppe; und R sowie R_ Wasserstoffatome, C₂- bis C,-Alkanoyl- oder Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppen bedeuten.

Oleandomycin, seine Herstellung in .Fermentationsbrühen und seine Verwendung als antibakterielles Mittel wurden zuerst in der US-PS 2 757 123 beschrieben. Die natürlich vorkommende Verbindung hat bekanntlich die Struktur

HO

-OH

OCH,

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— 3 —

Die konventionelle Ringbezifferung ist vorstehend an verschiedenen SteHurgenTEs sind verschiedene synthetische Modifikationen dieser Verbindung bekannt, insbesondere solche, bei denen 1 bis 3 der freien Hydroxylgruppen in den Stellungen 2^f, Jj" und 11 zu Acetylestern verestert sind. In der US-PS 3 022 219 sind andere Modifikationen beschrieben, bei denen die Acetylgruppe in den zuvor genannten Estern durch andere, vorzugsweise unverzweigte C„- bis Cg-Alkanoylgruppen oder durch die Trifluoracetylgruppe ersetzt ist.

Ferner sind halbsynthetische Oleandomycine bekannt, bei denen eines oder mehrere der Wasserstoffätome der vorgenannten Hydroxylgruppen durch eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, ersetzt sind.

Oleandomycin und Triacetyloleandomycin sind wertvolle Antibiotika für die Behandlung bakterieller Infektionen. Es wurde nun gefunden, daß synthetische Derivate des Oleandomycins der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cp- bis C_-Alkanoylgruppe; R₁ ein Wasserstoffatom, eine C„- bis C,-Alkanoylgruppe oder die Tri-(niedrigalkyl)-sily!gruppe; und Rp ein Wasserstoffatom, eine Cp- bis C-j-Alkanoylgruppe, die Trifluoracetyl- oder eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe bedeuten, sowie synthetische Derivate des Oleandomycins der allgemeinen Formel III, worin R ein Wasserstoffatom oder eine C~- bis C^-Alkanoylgruppe; R₁ ein Wasserstoffatom, eine C„- bis C,-Alkanoyl- oder eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe; und Rp ein Wasserstoffatom, eine Cp- bis 0,-Alkanoyl- oder Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe bedeuten, wertvolle Antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen sind.

Unter dem Begriff "niedrig-Alkylgruppe" wird im vorliegenden eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

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-X-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

hergestellt, in der R, R₁ und R„ Wasserstoffatome oder C_- bis C,-Alkanoylgruppen bedeuten. Die Reduktion der Epoxidgruppe zu einer exocyclischen Methylengruppe wird dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der Formel IV, gelöst in einem reaktionsinerten und vorzugsweise wassermischbaren Lösungsmittel, mit Ionen eines Übergangsmetalls im niederen Wertigkeitsstadium, wie z.B. Cr²⁺, Ti⁵⁺ oder V²⁺, gelöst in Wasser, in Berührung bringt. Als reaktionsinerte Lösungsmittel werden Aceton, ein niederes Alkanol oder Tetrahydro-" furan bevorzugt, und CrCl₂ ist die bevorzugte Quelle für übergangsmetallionen in einem niedrigen Wertigkeitszustand.

Es wird eine Lösung von Chrom-(II)-chlorid,hergestellt durch Behandlung einer salzsauren Lösung von Chromtrichlorid mit Zinkstaub und Quecksilber-(II)-chlorid, zusammen mit einer Acetonlösung einer Verbindung der Formel IV, bei der R₉ R₁ und R₂ vorzugsweise Wasserstoffatome und/oder Acetylgruppen sind, unter einer Kohlenstoffdioxidatmosphäre gleichzeitig · in einen Kolben gegeben. Die gleichzeitige Zugabe erfolgt während eines Zeitraums von 10 bis 20 Minuten. Nach Rühren

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bei Raumtemperatur während 20 bis ^O Minuten werden Wasser und Äthylacetat zugegeben, und es wird weitere 10 bis 20 Minuten gerührt. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt; danach wird mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung bei einem pH-Wert von 8,5 gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei eine Verbindung der Formel II · erhalten wird.

Eine Verbindung der Formel II mit einer Trifluoracetoxygruppe in 11-Stellung kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, bei der R_ ein Wasserstoffatom ist, und R und R₁ C_- bis C,-Alkanoylgruppen sind, bei 5 bis 10 C mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in Berührung bringt; danach läßt man sich die Umsetzung durch Stehenlassen über Nacht vervollständigen. Das Reaktionsgemisch wird zu einem öl eingeengt und auf ein Gemisch von Eis und Äthylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 8,5 mit wässrigem Natriumbicarbonat eingestellt, und die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.

Eine Verbindung der Formel II mit einer Tri-(niedrig-alkyl)- " silyloxygruppe in 11-Stellung kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, bei der Rp ein Wasserstoffatom, und R₁ sowie R C₂- bis C_-Alkanoylgruppen bedeuten, mit einem Tri-(niedrig-alkyl)-silylchlorid in Gegenwart von Imidazol und Dimethylformamid bei Raumtemperatur in Berührung bringt. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat und Einstellen eines pH-Wertes von 10,5 wird die organische Phase, abgetrennt; es wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft.

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Die Cyclopropylgruppe wird eingeführt, indem man eine Verbindung der Formel II, bei der R und R. Acetylgruppen und Rp eine C₃- bis C -Alkanoylgruppe oder eine Tri-(niedrigalkyl)-silylgruppe sind, mit zumindest einem Äquivalent Dimethylsulfoxoniummethylid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. unter Stickstoff, in Berührung bringt. Als bevorzugtes reaktionsinertes Lösungsmittel wird ein im wesentlichen wasserfreies Gemisch von Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid verwendet. Es werden molare Mengen Trimethylsulfoxoniumjodid und eine 50 % ige öldispersion von Natriumhydrid in einen Kolben gebracht, welche· innerhalb von 5 bis 10 Minuten unter Kühlen mit einem Eiswasserbad mit Dimethylsulfoxid versetzt werden. Man läßt sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, bis die Viasserstoff- · entwicklung aufhört. Sodann wird eine Lösung der Verbindung der Formel II und Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben, und man läßt die Umsetzung während etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur fortschreiten. Die Lösung wird sodann in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen, und die wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft .

Die pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze der halbsynthetischen Oleandomycine gemäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Verbindung der Formel II oder III in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einem stöchiometrischen Äquivalent einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Säure, wie Asparagin-

wie z.B. Aceton

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säure, Zitronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure oder Stearinsäure oder auch einer Alkylschwefelsä-ure, wie z.B. Laurylschwefelsäure, in Berührung bringt. Nach Neutralisation oder nötigenfalls nach teilweisem Verdampfen der Reaktionslösung fällt das Salz aus. Das Produkt kann abfiltriert, abzentrifugiert oder gefriergetrocknet werden.

Die erfindungsgemäßen Oleandomycine sind wirksam als Mittel zur Hemmung des Wachstums von Mikroorganismen, insbesondere gram-positiver Mirkoorganismen. Die hohe, selektive Wirksamkeit gegenüber grampositiven Mikroorganismen, welche diese Verbindungen zeigen, steht im Gegensatz in mancher Hinsicht zur geringeren Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Mikroorganismen. In der folgenden Tabelle ist das antibiotische Spektrum in vitro erfindungsgemäßer Verbindungen zusammengefaßt. Die Tests wurden gemäß dem Verfahren der "minimalen Hemmungskonzentration" nach Ericsson und Sherris /vgl. Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., Bd. 64, Seite 217B,(I971)jdurchgeführt.

Tabelle I

Minimale Hemmkonzentrationen (^g/ml) einiger halbsynthetischer Oleandomycine

CCH )

OCH,

(ID

(III)

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Verbinde. R	Ac	λ	^R2	'. Staph.aureus 01A005*	Staph.aureus 01A400R*	B.subtilis*	E.coll 5lA266t	IClebsiella pn. 53A009t	SaIm,typhm 58D009t	•
II	H	H	Ac	;■.·'; 3,12! ·..;·	. >200 ■".	. 3,12 . :	>200	>200 ,	>200
II	Ac	H	H	■"■''. ⁶J²⁵	25	. ' «MM*	>200	>200	— .
ΐϊ	Ac	Ac	Ac 0 Η	".-..25	^:, · 200 .		>200 ".	; · >200 ' ....	•>200
II	Ac	Ac	Il CF₃C	25 . .	200	25	>200	>200	>200
III	H	H	Ac	. 0,20	.3,12.	0,/78	>200	>200	>200
•III ,	.Ac	H	H	0,20	1,56	0j39	>200,' .	>200 ·	>200
III	Ac	Ac	Ac	¹J⁵⁶	12,5	3,12	>200	. >200	>200
III	Ac	Me₃Si	3,12	>200	12,5	>200	>200	>200
A a fV	grampositiv gramnegativ			.' . ·
709836;
Ό588

Die Fähigkeit erfindungsgemäßer Verbindungen, gegenüber in vivo-Infektionen zu schützen, wurde durch subkutane oder orale Verabreichung an Mäuse ermittelt, welche mit StapJi. aureus 01A005 infiziert waren. Unter Anwendung der Testmethode nach Retsema jivgl. Antimicr. Agents and Chemother,, Bd. 9, Seite 975, (1976)Jvmräe ermittelt, daß insbesondere die Verbindungen II und III, bei denen R, R₁ und R„ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, gegenüber einer Infektion einen Schutz bieten, welcher mit dem des natürlichen Oleandomycins vergleichbar war.

Zur wirksamen prophylaktischen und antiinfektiösen Anwendung in vivo werden die erfindungsgemäßen halbsynthetischen Oleandomycine entweder allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff oral oder parenteral verabreicht. Die letztliche Wahl des Verabreichungsweges und die Dosis wird von dem behandelnden Arzt vorgenommen und geschieht auf Grundlage des Zustandes des jeweiligen Patienten Die üblichen Dosierungen bei Verabreichung an den Mensehen können im Bereich von etwa 500 bis 2.000 mg täglich, vorzugsweise in etwa 1 bis 4 Dosen, liegen. Diese Dosierung kann jedoch etwas mit dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten schwanken^ im allgemeinen können etwa 10 bis UO mgjkg Körpergewicht täglich benutzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit einem inerten pharmazeutischen Excipien s, wie z.B. Lactose^ Mannit oder Stärke, angewandt werden, sie können in Dosierungs formen, wie z.B. Tabletten, Kapseln und dergleichen, formuliert werden. Zur parenteralen Verabreichung können diese Verbindungen mit einem inerten, parenteral brauchbaren Vehikel formuliert werden, wie z.B. mit Wasser, Kochsalzlösung, Sesamöl, Propylenglycol und dergleichen. Diese verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen werden nach wohlbekannten Verfahren kompoundiert.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2^t,V-diacetyl-oleandomycin

Ein 5 1-Dreihalskolben wurde mit 200 g Zinkstaub, und 20 g Quecksilber-(II)-Chlorid beschickt. Nachdem die Peststoffe gut vermischt waren, wurden 500 ml In HCl zugegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten intensiv gerührt. Die oben schwimmende wässrige Schicht wurde entfernt, und 500 ml In HCl wurden zugegeben; der Kolben wurde unter eine Kohlenstoffdioxidatmosphäre gebracht. Zum Zinkamalgam wurde nun eine filtrierte Lösung von Chromtrichlorid (1 kg in 1300 ml In HCl) schnell zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter einer Kohlenstoffdioxidatmosphäre gerührt, währenddessen eine hellblaue Farbe auftrat, welche die Anwesenheit von Chrom-(II)-Chlorid zeigte. Es wurden weitere 60 Minuten gerührt, wonach man sich das Zinkamalgam auf dem Boden des Kolbens absetzen ließ .

Eine Lösung von 500 g 2¹,^"-Diacetyl-oleandomycin-hydrochlorid in 3,5 1 Aceton und 1,75 1 Wasser wurde in einen

Tropftrichter, welcher an einem 12 1-Dreihalsrundkolben anwar aer

gebrachti,eingefülltjlmit einem mechanischen Rührer versehen war. Unter Rühren und einer Kohlenstoffdioxidatmosphäre wurde die Lösung von 2',4"-Diacetyl-oleandomycin-hydrochlorid und die zuvor hergestellte Lösung von Chrom-(II)-chlorid in diesen Kolben gebracht. Die beiden Lösungen wurden gleichzeitig mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß sie zur gleichen Zeit aufgebraucht waren. Die Zu-

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gäbe erforderte etwa 12 Minuten. Nach 35 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden zum Reaktionsgemisch 2 1 Wasser und 2 1 Äthylacetat zugegeben, wonach weitere 15 Minuten gerührt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 1600 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde abgetrennt, und die wässrigen Extrakte wurden vereint und mit frischem Äthylacetat (2 1) gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde wiederum abgetrennt und mit 1,7 1 Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, und die wässrigen Waschwässer wurden vereint und mit 1500 g Natriumchlorid behandelt. Das zusätzliche Äthylacetat, welches abgetrennt wurde, wurde abgehebbert und mit den anderen Äthylacetatextrakten vereint. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren und Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde ein weißer Feststoff erhalten, welcher aus einem Gemisch von Äthylacetat und Heptan kristallisiert wurde; es wurden 237 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186 C erhalten.

Elemantaranalyse: C %

ber.: 6l,96 gef.: 61,78

Spektraldaten;

NMR (CDCl ): ^= 5,6l (1 H)bS; 5,53 (1 H)bS; 3,36 (3H)S;

2,26 (6 H)S; 2,10 (3 H)S; 2,06 (3H)S. IR (CHCl₃J: 5,75; 5,90 und 6,15 μ.

■UV (CH₃OH): 225 m/u; £ = 5338 .//Mol.

H %	N %
8,6?	1,85
8,5^	1,87

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Auf gleiche Weise werden die anderen 2',4"-ACyIeStBr von 8₃8a-Methylen-oleandomycin aus den entsprechenden 2',4"-Acylestern der natürlichen Epoxidverbindung erhalten, welche 2 bis 3 Kohlenstoffatome in den Acylgruppen aufweisen.

Beispiel 2

8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2^f,4" , 11-triacetyl-oleandomyein

Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden unter einer Kohlenstoffdioxidatmosphäre eine Lösung von 500 g 2¹,4",11-Triacetyloleandomycin in 3,25 1 Aceton und 1,75 1 Wasser mit einer Lösung von Chrom-(II)-Chlorid behandelt, welch¹letztere nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 1000 g Chromtrichlorid, 200 g Zinkstaub und 20 g Quecksilber-(II)-chlorid hergestellt worden war. Die Äthylacetatendextrakte (2500 ml) wurden auf ein Volumen von 800 ml eingeengt, wonach 3 Volumina Heptan zugegeben wurden. Nach dem Kristallisieren über Nacht wurde in 2 Ausbeuten die gewünschte Verbindung in einer Menge von insgesamt 426 g mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C erhalten.

Elementaranalyse: C % E % N %

ber.: 6l_a71 8,46 1,76 gef.: 61,59 8,42 1,72

Spektraldaten:

NMR (CDCl₃): S= 5,86 (lH)bS; 5,61 (lH)bS; 3,33 (3H)S;

2,26 (6H)S; 2,06 (6H)S; 2,01 (3H)S. IR (CHCl₃): 5,70; 5,90; 6,00 und 6,17 μ. UV (CH₃OH): 228 ran; £= 5927 //Mol.

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- χι-

Auf ähnliche Weise werden die anderen 2¹,4",11-Acylester von SjSa-Methylen-oleandomycin, mit Ausnahme derjenigen, welche in der 11-Stellung eine Trifluoracetoxy- oder Tri-(niedrig-alkyl)-silyloxygruppe aufweisen, hergestellt, wobei man von den entsprechenden 2¹,4",11-Acylestern der natür- · liehen Epoxidverbxndung ausgeht, und wobei die Acylgruppe(n) 2 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist(bzw. aufweisen).

Beispiel 3

8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2'-acetyl-oleandomycin

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden unter einer Kohlenstoff dioxidatmosphäre eine Lösung von 29,2 g 2'-Acetyloleandomycin in 200 ml Aceton und 100 ml Wasser mit einer Lösung von Chrom-(II)-Chlorid Zhergesteilt aus 50 g Chromtrichlorid, 10 g Zinkstaub und 1 g Quecksilber-dD-chlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben? vermischt. Die Äthylacetatendextrakte wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äther und Petroläther kristallisiert und sodann aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 8,4 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 183,5 bis I85 C erhalten wurden.

Elementaranalyse: C % E % N %

ber.: 62,16 9,02 1,95 gef.: 61,97 8,91 2,01

Spekfcraldaten:

NMR (CDCl₃): S= 5,63 (IH)bS; 5,58 (lH)bS; 3,43 (3H)S;

2,36 (6H)S; 2,08 (3H)S.

IR (CHCl₃): 5,78; 5,90; 5,95 und 6,12 μ.
UV (CH₃OH): 224 πιμ; £= 4468^/Mol.

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Auf ähnliche Weise werden die anderen 2^r-Acylester von 8,8a-Methylen-oleandomycin aus den entsprechenden 2'-Acylestern der natürlichen Epoxidverbindung hergestellt, welche 2 bis 3 Kohlenstoffatome in der Acylgruppe aufweisen.

Beispiel k
S^a-Deoxy-BjSa-methylen-oleandomycin

In einer Kohlenstoffdioxidatmosphäre wurde eine Lösung von 5,0 g Oleandomycin in 25 ml Wasser, welche mit In HCl auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt war, mit einer Lösung von Chrom-(II)-Chlorid ^hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 13 g Chromtrichlorid, 8 g Zinkstaub und 700 mg Hg-(II)-chlorid7 vermischt. Nachdem etwa die Hälfte vermischt war, wurden 20 ml Aceton zum Gemisch zugegeben, wonach die weiteren Zugaben fortgesetzt wurden. Nach ¹15 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben, und der pH-Wert wurde mit 8n Natriumhydroxidlösung auf 8,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit einem zweiten Teil Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereint und mit 100 ml Wasser sowie 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform kristallisiert, indem man dieses mit Heptan verdrängte, wobei die gewünschte Verbindung in einer Menge von 2,28 g mit einem Schmelzpunkt von 120 - 123°C erhalten wurde.

Spektraldaten:

S =

2,30 (6H)S. UV (CH₃OH): 223 mu; ί = 3900//MoI.

NMR (CDCl₃): 8= 5,63 (lH)bS; 5,56 (lH)bS; 3,¹Jl (3H)S;

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Beispiel 5

8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2',^"-diacetyl-ll-trifluoracetyloleandomycin

In einen flammgetrockneten 1 1-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Magnetrührer, Tropftrichter und Trockenrohr versehen war, wurden 200 g 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2',¹I"-diacetyl-oleandomycin und ¹IOO ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 5 bis 10°C gebracht. Der Kolbeninhalt wurde innerhalb von 5 Minuten mit 42,6 ml Pyridin versetzt, wonach man sich die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur fortschreiten
ließ. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt und auf ein Gemisch von Eis und Äthylacetat gegossen. Der pH-Wert wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 8,5 eingestellt, und die Äthylacetatphase wurde abgetrennt und mit Wasser sowie gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der erhaltene Schaum wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Heptan kristallisiert, wobei
136 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172⁰C erhalten wurden.

Elementaranalyse:

	C	%	7	H %	1	N %
ber.:	57,	80	7	,57	1	*,Sh*
gef.:	57,	79	,50	,62

Spektraldaten:

NMR (CDCl₃): S= 6,08 (IH)S; 5,91 (IH)S; 3,Hl (3H)S;

2,36 (6H)S; 2,16 (6H)S.

IR (CHCl₃) 5,75; 5,85; 5,90 und 6,10 μ

Auf ähnliche Weise können die anderen 2',^"-Diacyl-oleandomycine gemäß der Erfindung in die entsprechenden 2',¹I"-Diacyl-ll-trifluoracetyl-oleandomycine mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe übergeführt werden.

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Beispiel 6

-S' ,iT'-diacetyl-ll-trifluoracetyloleandomycin

Eine Lösung von 1,0 g 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2',4"-diacetyl-oleandomycin in 50 ml Benzol wurde mit 0,20 ml Trifluoressigsaureanhydrid und 0,11 ml Pyridin behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt und sodann in Wasser gegossen. Nach Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung bis zum pH-Wert 8,5 wurde die organische Schicht abgetrennt_s mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2' ,V-diacetyl-11-trifluoracetyl-oleandomycin erhalten, welches aufgrund der spektroskopischen Analyse und des Dünnschichtchromatogramms mit einer nach dem Verfahren des Beispiels hergestellten Probe identisch war.

Beispiel 7

8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2',11-diacety1-oleandomycin

Eine gerührte Lösung von 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2^l ,4!',11-triacetyl-oleandomycin in 50 ml Isopropylalkohol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 17,8 ml (0,176 Mol) einer Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropylalkohol versetzt. Nach 3,5 Stunden wurde ein anderer Teil von 17,8 ml (0,176 Mol) der Natriumxsopropoxidlösung zugegeben, wonach weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die hellgelbe Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äthyl-

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acetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Schaum wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan kristallisiert, wobei 2,35 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119 C erhalten wurden.

Spektraldaten:

NMR (CDCl₃): S= 5,96 (lH)bS; 5,73 (1H>S; 3,^5 (3H)S;

2,33 (6H)S; 2,10 (3H)S.

Auf ähnliche V/eise werden die anderen 2¹,11-Diacyl-oleandomycine gemäß der Erfindung aus den entsprechenden 2',¹I",11-Triacyloleandomycinen hergestellt, welche 2 bis 3 Kohlenstoff atome in der Acylgruppe aufweisen.

Beispiel 8

8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2^I,ii"-diacetyl-ll-trimethylsilyloleandomycin

In einem flammgetrockneten 100 ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Magnetrührer und einem Trockenrohr versehen war, wurde eine Suspension von 20 g 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2' ,V-diacetyl-oleandomycin und ¹J,5 g Imidazol in 32 ml trockenem Dimethylformamid mit 6,72 ml Trimethylsilylchlorid behandelt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die hellgelbe

Wasser
Lösung wurde in 300 ml/ und 300 ml Äthylacetat gegossen und mit hn Natronlauge auf einen pH-Wert von 10,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die Äthylacetatphase wurde mit 3OO ml Wasser und 3OO ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum

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(22 g) eingedampft, welcher aufgrund eines Dünnschichtchromatogramms homogen war (Silikagelplatten,eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat und Aceton im Verhältnis 3:1, R--Wert: 0,6; mit einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Diäthylamin im Verhältnis von 9:1. R_f-Wert: 0,7).

Spektraldaten:

2,33 (6H)S; 2,13 (6H)S; 0,l6 (9H)S.

NMR (CDCl₃): S = 6,00 (lH)bS; 5,73 (lH)bS; 3,36 (3H)S;

Auf ähnliche Weise können die Tri-(niedrig-alkyl)-silyl-Homologen der Titelverbindung hergestellt werden. Dieses Verfahren kann auch zur Herstellung der ll-Tri-(niedrigalkyl)-silyl-Derivate der anderen 2',^"-Acyl-oleandomycine gemäß der Erfindung hergestellt werden, Vielehe Acylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen.

Beispiel 9

8,8a-Deoxy-8,8a-cyelopropyl-2',4",ll-triacetyl-oleandomycin

In einem flammgetrockneten 1 1-Dreihalsrundkolben, welcher

mit einem Tropftrichter, Magnetrührer und/Stickstoffüberversehen _>n druckeinleitungsvorrichtung/war, wurdenl8,2 g (83 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid und 3,98 g (83 mMol) einer 50 #igen öldispersion von Natriumhydrid vereint. Die Peststoffe wurden gut vermischt, und 80 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) . wurden innerhalb von 5 bis 7 Minuten unter Kühlung in einem Eiswasserbad über den Tropftrichter zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoff entwicklung aufhörte, was etwa nach einer Stunde der Fall war. Während 5 bis 7 Minuten wurde sodann tropfenweise

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eine Lösung von 50 g (63 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2' , 4",ll-triacetyl-oleandomycin in 60 ml Tetrahydrofuran (THP) und 30 ml DMSO zugegeben, wonach man bei Raumtemperatur die Umsetzung eine Stunde fortschreiten ließ. Danach wurde die Lösung in ein Gemisch von Wasser und Äthylacetat gegossen, und die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, iiher Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Heptan kristallisiert, wobei 25,8 g ejSa-Deoxy-SjSa-cyclopropyl-2',4",ll-triacetyl-oleandomycin mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 129°C erhalten wurden. Dieses Produkt enthielt eine geringe Menge (ca. 5 bis 10 %) an der CV'-Deacetyl-Verbindung 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',11-diacetyl-oleandomycin; sie ist jedoch genügend rein, um in den nachfolgenden chemischen Umwandlungen benutzt zu werden. Die Chromatographie einer Probe des bei II9 bis 129°C schmelzenden Materials auf Silikagel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Äthylacetat/Isopropylalkohol im Verhältnis 9:1 und nachfolgende Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Heptan führte zu einer homogenen Probe von 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2,¹i^I|,ll-triacetyl-oleandomycin mit einem Schmelzpunkt von 142,5 bis 144,5⁰Cjwelche im NMR-Spektrum folgende Peaks zeigte:

(CDCl₃) v/= 3,35 (3H)S; 2,26 (6H)S; 2,10 (6H)S; 2,03 (3H)S; 0,60 (4H)M.

Beispiel 10

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-ll-acetyl-oleandomycin Eine Lösung von ,12,0 g (14,8 mMol) 8,Sa-

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propyl-2^f,4",ll-triacetyl-oleandomycin in 300 ml Methanol wurde mit 719 mg (17,1 mMol) Lithiumhydroxid-monohydrat behandelt, wonach die klare, farblose Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der erhaltene weiße Schaum wurde in einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat aufgenommen, das auf einen pH-Wert von 9 eingestellt wurde. Die organische Phase ' wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde, welcher aus einem Gemisch von Aceton und Heptan kristallisiert wurde, wobei 8,8 g 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclo-r propyl-11-acetyl-oleandomycin mit einem Schmelzpunkt von 121,5 bis 123,5°C erhalten wurden, welches folgende charakteristische Peaks im NMR-Spektrum zeigte:

(CDCl ) w = 4,20 (IH)D; 3,40 (3H)S; 2,28 (6H)S; 2,03 (3H)S; 0,55 (4H)M.

Beispiel 11

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-11-acety1-oleandomycin

Eine Lösung von 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2,ll-diacetyloleandomycin (1,3 g; 1,16 mMol) in Methanol wurde über Nacht gerührt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Heptan kristallisiert, wobei 800 mg 8,8a-Deoxy-8,8acyclopropyl-11-acetyl-oleandomycin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten wurden, welches gemäß einem Dünnschichtchromatogramm und NMR-Spektrum mit dem Produkt identisch war, welches nach dem Verfahren mit Lithiumhydroxid hergestellt worden war.

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Beispiel 12 8,8a-Deoxy-8_>8a-cyclopropyl-4"_Jll-diacetyl-oleandomycin

Eine Lösung von 1,5 g (1_S85 mMol) 8,Sa propyl-2·,^"-ll-triacetyl-oleandomycin in Methanol wurde über Nacht gerührt und danach zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äther und Heptan kristallisiert, wobei 1,3 g 8, Sa-Deoxy-SjSa-cyclopropyl^", 11-diacetyl-oleandomycin mit einem Schmelzpunkt von 159 bis l6l,5°C erhalten wurden, welches im NMR-Spektrum folgende charakteristische Peaks zeigte:

(CDCl₃) V= 3,35 (3H)S; 2,30 (6H)S; 2,09 (3H)S; 2,04 " 0,58 (4H)M

Beispiel 13

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',11-diacetyl-oleandomycin

In einem flammgetrockneten 200 ml Dreihalskolben, welcher mit einem Tropftrichter, Magnetrührer und einer Stickstoff-Überdruckseinleitungsvorrichtung versehen war, wurden 16,4 g (74,8 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid und 3,4 g (74,8 mMol) einer 50 #igen öldispersion von Natriumhydrid vereint. Die Peststoffe wurden gut vermischt, wonach 43,2 ml DMSO über den Tropftrichter zugegeben wurden. Nach einer Stunde, als. die Wasserstoffentwicklung aufhörte, wurde die Suspension auf 5 bis 10°C abgekühlt, und eine Lösung von 22,6 g (30 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2^f,11-diacetyl-oleandomycin in 32 ml THP' und 16 ml DMSO wurde innerhalb von 10 Minuten

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- .22 -

zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt, in 300 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 8,9 g 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2^f,11-diacetyl-oleandomycin erhalten wurden, welches gemäß einem Dünnschichtehromatogramm und der NMR-Analyse mit dem Produkt identisch war, welches nach dem Verfahren, bei dem von Natriumisopropoxid und 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',¹I", 11-triacetyl-oleandomycin ausgegangen wurde, hergestellt worden war.

Beispiel 14

8,8a-Deoxy-8,8a-cyelopropy1-2,11-diacetyl-oleandomycin

In einem flammgetrockneten 12-1-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einer Stickstoffüberdruckeinleitungsvorrichtung versehen war, wurden 306 g (0,376 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2·,4",11-triacetyloleandomycin in 3 1 Isopropylalkohol aufgelöst. Diese Lösung wurde innerhalb von 10 Minuten mit 1230 ml (0,376 mMol) einer 0,3m Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropylalkohol versetzt. Nach etwa 3 Minuten wurden 3 1 Wasser zur Lösung zugegeben, welche auf einen pH-Wert von 7jO eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt wurde; Danach wurde sie in Äthylacetat gegossen und auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit V/asser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium-

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sulfat getrocknet, filtriert und unter verminderdem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wurde in 2 1 Benzol aufgelöst und mit 7,0 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit weiteren 7,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt, und nach 45 minütigem weiteren Rühren wurde sie in 2 1 Wasser gegossen, wobei mit festem Natriumtricarbonat der pH-Wert auf 7,0 und mit 4n Natriumhydroxidlösung auf 9,5 gebracht wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 159 g SjSa-Deoxy-SjSa-cyclopropyl-2',11-diacetyl-oleandomycin mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 162°C erhalten wurden,.welches im NMR-Spektrum folgende charakteristischejiPeaks aufwies:

(CDCl₂) Jf = 3,43 (3H)S; 2,28 (6H)S; 2,10 (3H)S; 2,03 (3H)S; 0,56 (4H)M.

Beispiel 15

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-oleandomycin

Eine Lösung von 4,6 g (5,46 mMol) 8,Sa propyl-2¹,4"-diacetyl-ll-trimethylsilyl-ol3andomycin in 100 ml 30 tigern wässrigen Tetrahydrofuran, welche auf einen pH-Wert von 2,0 mit Säure eingestellt worden war, wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach der pH-Wert auf 6,9 eingestellt, und das Tetrahydrofuran unter ver mindertem Druck abgedampft wurde. Das erhaltene Produkt wurde zu einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gegeben, und der pH-Wert wurde auf 9 eingestellt. Die Äthylacetat-

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phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum mit einem Gewicht von 4,0 g eingedampft. Die Chromatographie von 3s¹* g dieses Produktes au 120 g Silikagel ergab bei Elution mit dem Lösungsmittelsystem Benzol/Aceton im Verhältnis von 4:1 2,5 g 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-oleandomycin als' weißen Schaum; dieses Produkt war aufgrund von Dünnschichtchromatogrammen unter Verwendung der Systeme Äthylacetat/Aceton (3:1), Tetrachlorkohlenstoff/ Diäthylamin (9:1) und Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) (Brinkman Silikagelplatten) homogen; es zeigte im NMR-. Spektrum folgende Peaks:

(CDCl₃) j/ = 5,45 (IH)M; 3,35-(3H)S; 2,25 (6H)S; 2,08 (6H)S; 0 . 0,65 (4H)M.

Beispiel 16

8,8a-Deoxy-8,Sa-cyclopropyl-oleandomycin

Eine Lösung von 19 g (22,5 mMol) SjSa 2',4"-diacetyl-ll-trimethylsilyl-oleandomycin in 1 1 Methanol in einem flammgetrockneten 2 1-Einhalsrundkolben, welcher mit einem Magnetrührer und einem Stickstoffeinlaß versehen war, wurde mit 3,12 g (22,5 mMol) Kaliumcarbonat versetzt, wonach die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde mit In Salzsäure (etwa 50 ml) auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Danach wurde sie auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, der pH-Wert wurde auf 9,0 eingestellt,

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und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 12 g eines weißen Schaums eingedampft. Dieses Material wurde an 300 g Silikagel unter Elutionmit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 19:1 chromatographiert, und die gewünschten Fraktionen wurden vereint und eingedampft, wobei 5,6 g SjSa-Deoxy-SjSa-cyclopropyl-oleandomycin als weißer Schaum erhalten wurden. Dieses Material ist im Dünnschichtchromato- ■ gramm (Brinkman Silikagelplatten) in den Systemen Äthylacetat/ Methanol (1:1), Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) und Chloroform/Methanol (4:1) homogen; im NMR-Spektrum zeigt es folgende charakteristische Peaks:

(CDCl₃) γ= 5,45 (IH); 4,93 (IH)M; 4,13 (IH)D; 3,4θ (3H)S; 2,26 (6H)S; 0,63 (4H)M.

Beispiel 17

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2'-acetyl-oleandomycin

Eine gerührte Lösung von 184 mg (0,26 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8acyclopropyl-oleandomycin in 18 ml Benzol wurde mit 27,8 μΐ (0,295 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff 2 Stunden gerührt, sodann in ein Gemisch von Wasser und Äthylacetat gegossen und auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 173 mg 8,8a-Deoxy-8,8a-eyclopropy1-2'-acetyl oleandomycin eingedampft, welches im NMR-Spektrum folgende charakteristische Peaks zeigte:

(CDCl₃) γ = 5,45 (IH)M; 3,38 (3H)S; 2,25 (6H)S; 2,05 (3H)S; 0,65 (4H)M.

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Beispiel 18

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2^f,4"-diacetyl-ll-trimethylsilyloleandomycin

In einem flammgetrockneten 75 ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Magnetrührer, einem Serumstopfen und einer Vorrichtung zur ,Einleitung von Stickstoff unter Überdruck (positive

nitrogen hook-up) versehen war, wurden 1,20 g (5,46 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid und 262 mg (5,46 mMol) einer 50 £igen öldispersion von Natriumhydrid vermischt. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad gekühlt,und 13 ml Dimethylsulfoxid wurden innerhalb von einer Minute mittels einer Spritze eingebracht. Es wurde eine heftige Wasserstoffentwicklung festgestellt. Das Kühlbad wurde entfernt, und es wurde weitere 45 Minuten gerührt, wobei das Ylid als gelbe Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, und eine Lösung von 3,62 g (4,37 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2'^"-diacetyl-ll-trimethylsilyloleandomycin in 22 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde mittels einer Spritze zugegeben, welche man mit weiteren 8ml trockenem Tetrahydrofuran ausspülte. Die Zugabe erfolgte innerhalb von 1 Minute nach Entfernung des Kühlbads, und die weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und 40 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gegossen, und die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 1 Volumen Wasser und 1 Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,3 g weißer Schaum erhalten wurden. Dieses Material ist gemäß der Chromatographie in den Systemen Äthylacetat/Aceton (3:1) und Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) auf Brinkman Silikagelplatten homogen. Im NMR-Spektrum zeigt es folgende charakteristische Peaks:

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(CDCl₃) j/= 3,40 (3H)S; 2,33 (6H)S; 2,15 (3H)S; 2,13 (3H)S; 0,58 (4H)M; 0,15 (9H)S.

Beispiel 19

8,8a-Deoxy-8,8a-cycl·opropyl-4"-acetyl·-oleandomycin

Eine Lösung von 1,0 g (1,3 mMol)
2¹,4"-diacetyl-oleandomycin in 100 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 1,0 g 8,8a-DeoxyejSa-cyclopropyl—4"-acetyl-oleandomycin als weißer Schaum erhalten wurde- . Aufgrund der Dünnschichtchromatographie in den Systemen Äthylacetat/Aceton (3:1) und Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) unter Verwendung von Brinkman Silikagelplatten war das Produkt homogen. Im NMR-Spektrum zeigte es folgende Peaks:

(CDCl₃) ι/= 5,43 (IH)M; 3,33 (3H)S; 2,26 (6H)S; 2,O6 (3H)S; 0,63 (4H)M

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Claims

Patentansprüche:

und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze, wobei . R ein Wasserstoffatom oder eine Cp- bis C,-Alkanoylgruppe; R. ein VJasserstoffatom, eine C₃- bis C^-Alkanoyl- oder Tri-(niedrig~alkyl)-silylgruppe; und R_ ein Wasserstoffatom, eine C₀- bis C -Alkanoyl-, die Trifluoracetyl- oder eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₁ Acetylgruppen, und R₂ die Acetyl-, Trifluoracetylr oder .Trimethylsilylgruppe bedeuten.

3. Oleandomycinderivate der allgemeinen Formel

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ORiGIiMAL fNSPECTED

und deren nicht-toxischen Säureanlagerungssalze, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cp- bis C,-Alkanoylgruppe; und R₁ sowie R_ Wasserstoffatome, C_- bis C-.-Alkanoylgruppen oder Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppen bedeuten.

Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₁ Wasserstoffatome und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeuten.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R, R₁ und Rp Wasserstoffatome oder Cp- bis C -Alkanoylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in einem mit Wasser mischbaren, reaktionsinerten Lösungsmittel mit den Ionen CR²⁺, Ti⁵⁺ oder V²⁺ in Berührung bringt, bis die Umsetzung im wesentlichen abgeschlossen ist,

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser mischbares, reaktionsinertes Lösungsmittel Aceton, ein niederes Alkanol, Tetrahydrofuran oder Gemische derselben verwendet.

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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 3, bei denen R eine Cp- bis C,-Alkanoylgruppe; R₁ ein Wasserstoffatom, eine Cp- bis C,-Alkanoylgruppe oder Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe; und R₂ eine C^- bis C,-Alkanoylgruppe oder Tri-(niedrig-alkyl)-sily!gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Kühlen mit Eiswasser mit wenigstens einer im wesentlichen äquivalenten Menge Dimethylsulfoxoniummethylid in Berührung bringt, sich sodann das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen läßt und die Berührung aufrechterhält, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsinertes Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch derselben verwendet.

9. Antibakterielles Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis h als Wirkstoff.

Für: Pfizer Inc.

New York, N/ft., V.St.A.

Rechtsanwalt

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