SE436284B - Forfarande for framstellning av cyklopropyloleandomyciner och icke-toxiska syraadditionssalter derav - Google Patents
Forfarande for framstellning av cyklopropyloleandomyciner och icke-toxiska syraadditionssalter deravInfo
- Publication number
- SE436284B SE436284B SE8004873A SE8004873A SE436284B SE 436284 B SE436284 B SE 436284B SE 8004873 A SE8004873 A SE 8004873A SE 8004873 A SE8004873 A SE 8004873A SE 436284 B SE436284 B SE 436284B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- alkanoyl
- addition salts
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
"kända, vari en eller flera av väteatomerna i de ovannämnda i
Föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln
8004873-'9-
2
Ett flertal syntetiska modifikationer av denna förening är
kända, särskilt de vari en till-tre av de fria hydroxigrup-
perna i ställningarna 2'-, 4"- och ll-positionerna är för-,
estrade med acetylgrupper. I den amerikanska patentskriften
3.022.219 beskrives andra modifikationer, varvid acetyl-
gruppen i.de ovannämnda estrarna ersättes med en annan grupp,a
företrädesvis icke grenad alkanoyl med 2-6 kolatomer eller -
trifluoroacetyl. Likaledes är halvsyntetiska oleandomyciner
hydroxigrupperna är ersätta med tri-(lägre alky1)fsilyl och
företrädesvis en trimetylsilylgrupp. 7
CH
H C 2
0 2«@b,/f
N(CH3)2
och de icke-toxiska syraadditionssalterna därav, vari R ut-
väljes bland gruppen bestående av väte och alkanoyl med 2-3
kolatomer; Rl utväljes från gruppen bestående av väte och
alkanoyl med 2-3 kolatomer; och R2 utväljes bland gruppen
bestående av väte, tri-(lägre alkyl)-silyl och alkanoyl med
2-3 kolatomer.
Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska preparat
innehållande en eller flera av de ovannämnda föreningarna
samt framställning av dessa föreningar och farmaceutiska
preparat.
Oleandomycin och triacetyloleandomycin utgör för närvarande
användbara antibiotiska substanser för behandling av5bakte-
8Û0íf873-9
i 3
riella infektioner. Det har nu visat sig att syntetiska
derivat av oleandomycin med formeln III, vari R utväljes
från gruppen bestående av väte och alkanoyl med 2-3 kolatomer,
Rl utväljes från gruppen bestående av väte, alkanoyl med 2-3
kolatomer och tri-(lägre alkyl)-silyl och R2 utväljes från
gruppen bestående av väte, alkanoyl med 2-3 kolatomer och
tri-(lägre alkyl)-silyl, utgör värdefulla antibiotika för
behandling av bakteriella infektioner.
Uttrycket lägre alkyl avser i föreliggande sammanhang grenade
och icke grenade alkylgrupper med 1-6 kolatomer.
Utgångsmaterial för förfarandet enligt uppfinningen framstäl-
les enligt det kanadensiska patentet 1069503.
En cyklopropylgrupp införes på så sätt, att man bringar en
förening, som har formeln
III
vari R och R1 är acetyl och R2 utväljes från gruppen bestående
av alkanoyl med 2-3 kolatomer och tri-(lägre alkyl)-silyl,
med åtminstone en väsentligen ekvivalent mängd av dimetyl-
sulfoxoniummetylid i ett reaktionsinert lösningsmedel under
en inert atmosfär såsom kväve. Ett föredraget reaktionsinert
lösningsmedel är en väsentligen vattenfri blandning av tetra-
hydrofuran och dimetylsulfoxid. Molära mängder av trimetyl-
sulfoxoniumjodid och en 50%-ig oljedispersion av natrium- I
hydrid införes 1 en kolv, vartill sättes dimetylsulfoxid under
8100'lr8?3~9
4
en period av 5-10 minuter under kylning, företrädesvis i ett
isvattenbad. Reaktionsblandningen får anta rumstemperatur
tills vätgasutvecklingen upphör. En lösning av föreningen
med formeln II och dimetylsulfoxid sättes droppvis därtill
och reaktionen får fortskrida vid rumstemperatur i ungefär
en timme. Lösningen uthälles i vatten/etylacetat och vatten-
fasen inställes på pH 9,0. Den organiska fasen avskiljes,
tvättas med vatten, torkas och indunstas till torrhet under
*förminskat tryck.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av de halv-
syntetiska oleandomycinerna enligt uppfinningen kan fram-
ställas på så sätt, att man bringar en lösning av en förening
med formeln I i ett lämpligt lösningsmedel såsom aceton i
kontakt med en stökiometrisk ekvivalent av en mineralsyra
såsom klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra eller svavel-
syra; en organisk syra utvald från gruppen beståendefav
aspartinsyra, citronsyra, vinsyra, glukonsyra, bärnsfienssyra
och stearinsyra; eller en alkylsvavelsyra såsom laurylsvavel-
syra. Saltet utfälles efter neutralisationsreaktionen eller,
om så erfordras, efter partiell indunstning av reaktionslös-
ningen. Produkten kan tillvaratas genom filtrering, centri-
fugering eller lyofilisering.
Oleandomycinföreningarna enligt uppfinningen är effektiva med
avseende på inhibering av tillväxt av mikroorganismer, särs-
kilt grampositiva mikroorganismer. Den höga aktiviteten "
gentemot grampositiva organismer som dessa föreningar upp-
visar står i vissa avseenden i kontrast mot den lägre aktivi-
teten gentemot gramnegativa organismer. Tabellerna nedan
belyser föreningarnas enligt uppfinningen antibiotiska
spektrum in vitro. Testerna utfördes enligt det förfarande
som tillämpar “den minsta inhiberande koncentrationen" (MIC),
som angetts av Ericsson och Sherris [H.M. Ericsson och
J.C. Sherris, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl.,
2171; 64 (1971L7.
5
Tabell I.
MIC-värden (meg/ml) för vissa halvsyntetiska
oleandomyciner
men )'
s 2
12%/
2 1111,, “uno o
u\|\H"°""'
Û//OR
ocfl
s
'0004873 -9
8004-873-9
>fißmwmøEmnm fl_+
>fiuflwomEmum H «
ä? S? ä? 92 ä? flá .Emma um .å >
S? å? S? .Sá P12 3A om 3. om >
å? S? ä? mm... 3.." 3.0 m m _ m >
--.,||||||°|P~..^.! ma? ä? 2.6 ïá 3.0 om m um >
+Sâmm Ésâm S 343 *fififlnšnw . m *mooïåo *S23 .NM mm um mficøfiä
wflmHflm.smmum mflwuøm.Qmmum
.Éšflñåmm .ä wflwflwnwfl fiooá
_ .. i|||k|i|i
00014873-9
7
Förmågan för föreningarna enligt uppfinningen att skydda
gentemot infektioner in vivo bestämdes genom subkutan eller
oral tillförsel på möss infekterade med Staphylococcus aureus
OlAO05. Med användning av den testmetod, som beskrives av _
Retsema [Ü.A. Retsema et al., Antimicr. Agents and Chemother.,
9, 975 (l976)], bestämdes att särskilt föreningarna
V, vari R, Rl och R2 var och en är väte, båda gav ett skydd
gentemot infektion, som var jämförbart med det för naturliga
oleandomyciner.
För effektiv profylaktisk och antiinfektionsanvändning in
vivo kan de halvsyntetiska oleandomycinföreningarna enligt
uppfinningen antingen tillföras enbart eller i kombination
med en farmaceutiskt godtagbar bärare både den orala och den
parenterala vägen. Det slutliga tillförselsättet ocb.dose-
ringen göres av den vårdande läkaren och baseras på patientens
speciella tillstånd. Den vanliga doseringen för tillförsel
till människor kan emellertid vara inom intervallet ungefär
500-2000 mg per dag och tillföres företrädesvis i l-4 doser.
Denna dosering kan emellertid variera i viss mån beroende på
vikten för den patient som skall behandlas; helt allmänt
användes ungefär 10-40 mg/kg kroppsvikt per dag.
Vid användning av föreningarna enligt uppfinningen kan de
kombineras med inerta farmaceutiska utspädningsmedel såsom
laktos, mannitol och stärkelse, och formuleras till doserings-
former såsom tabletter, kapslar och liknande. För parenteral
tillförsel kan dessa föreningar formuleras med en inert,
parenteralt godtagbar vehikel såsom vatten, saltlösning,
sesamolja, propylenglykol och liknande. Dessa olika farma-
ceutiska doseringsformer tillverkas enligt metoder som är
välkända inom tekniken.
I tabellerna nedan anges dels primära testresultat in vivo
och in vitro (MIC-värden) för föreningar med formeln.V och dels,
för jämförelsens skull, även föreningen triacetyloleandomycin.
Den grampositiva aktiviteten för föreningarna med formeln V
är större än den för triacetyloleandomycin.'
8904873-9
Biologiska testresultat in vivo och in vitro (MIC-värden)
för triacetyloleandomycin
(1) Staph. aur. 01A005 3,12
(2) 0lAO52 3,12
(3) . o1A1o9 R >5o
(4) 0lAllO R >5O
(5) O1Alll R 3,12
(6) o1Ao87 RR >5o
(7) _ 0lA4OO R 6,25
(8) Strp. fae. OZAOO6 2 6,25
(9) Strp. pyog. O2C203 0,78
(lo) o2co2o R >5o
(ll) Myco. smeg. OSAOOI 25
(12) B. sub. 06AOOl 1,56
(13) E. coli 5lA229 >50*
(14) slAzss >5o* í
(15) 51A12s R >5o*
(16) Ps. aerug. 52Al04 >50*
(17) Klebs. pn. ssAooe >5o*
(18) 53AO3l R >50*
(19) Prot. mira. 57C064 -
(20) Pre-t. morg. 57Goo1 >5o*
(21) Salm. chol-su. 58B242 >50*
(22) sal. typhm. sßnoos >5o*
(23) 58Do13-c >5o*
(24) Past. multo. 59AOOl 50
(25) Serr. mar. 63AOl7 >50*
(26) Ent. aero. 67A040 >50*
(27) Ent. cloa. 67B0O3 >50*
(28) Neiss. sic. 66C00O 50
_ SC 50/12,5/3,1
å. Po zoo/loo/so
38 e
:no
*Testet utfördes endast till 50 men tidigare resultat visar
ingen MIC-effekt vid 200-nivån.
8004873-9
AGUÜHW>IUHÉv PMUHÖWÜHUWÜU. .NMWflÜOHOHQ MHNEHHN
Hoooßm .muos .poum .o~. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
.vmooßm .øufie .uoum .mH. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ oo~^
m flmoæmm .mflv oo~^ oo~^ oo~^ øo~^ oo~^ oo~^ oo~^ co~^ ooN^
moommm..am .mnmflm Aßfi. oo~^ oo~^ ,oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
woflmwm .msuwm .mm .WAV oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
m mwfimfim Amfiv oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^
wwwæfim .wfiv oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
mwwmflm fifiou .m Amflv oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^
flooæwo .nsw .m ^~H, wm.H w>_o m.~H ~H.m w>_o ~H.m wm~H @m_o wm_H
Hoommo .mmem .oums .HH. I | | oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ 1 |
m o~ou~o Aøfi. | 1 1 1 _ | | | | |
mowumo .wo>m¶.mu»m Am. o~.ow wm.fl w>.o oH.ow mm.o oH.ow oH.ow oH.ow o~.o
moomwo .mmm .muum .mv ~fi.m m~.w ooN^ o~_ø ~H.m -.m ~H.m wm.~ wm.H
m oovæfio Aß. wm.H m~_@ oo~^ m.~H ~H.m m~.w wm.H @m.H wm.H
mm ßwoæflo Am. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ m~.w oø~^ oo~^ oo~^ oo~^
m Hfifimfio .m. o~_o mm_c @m.H o~.o w>.o ~H.m oH.o o~.o oH.ow
m oflfiafio ^«. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
m moflmfio .mv ooN^ oo~^ oo~^ oo~^ øo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
Nmomfio AN. æ>.o ~H.m om ~H.m mm.H wm.H o~.o o~_o w>.o
moomflo .gsm .smmum .H. o~.o @m.H ~H.m @m.H o~.o wm.H oH.o o~_o mm.o
m m flmmmz uæ om om om m m
> cflwsuow ua m om om m om m m om
wwæ mzficwnwm w om um uæ u« m m m um
o_aoøua_va -9
10
.m 0 0 0 0_0_0 0_ __ _ _ _ _ _ _ 0_ _0 0. _0 0.0.0 0_0._o
P C 0 O 5 0_8_6 O__ _ , _ _ _ _ 6_._4 6___6 O_9_5 9_8_5
w ms z 1 1. 1. _ _ _ _ _ _ _ 1. _ _
S5Y 0 0 0 00_00 _ 0_000.0_00_0.00 _00 0005O0_5
OkO O O 5 O_9_4 O_ _ 7_5_ O__4_2O_8_4 8___4 8___8 9_9_5 9_7_4
QoÛSP 2 ..I_ l l l l
_ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
ooouoo .omm .mmmmz _w~_ oH.ow oH.ow o~.o oo~^ ooN^ oH_ow om_ow om_ow. oH.ow
moomS .memo .på E: oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo?
omomßo .ouom .nam _ww_ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
>Hommo..umfi .Hamn _m~_ oo~^ ooN^ oo~^. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^
moommm .oomoi .ammo _m~_ om mm oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ m.~H om
0 0 uummonwm _mN_ oo~^ ooN^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oø~^ oo~^
ooooom .snmæo .mmm _-_ oo~^ cow? oo~^ oø~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
Nmwmwm .sm|mo:o .ammo _H~_ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oø~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^
m m Homo: om om om om m m
owe ofinouoo m om om om om m m m om
Ifl0læ873-9
ll
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel,
vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.
,ExemQel L
8,8a-deoxi-8,§§-cyklonropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin
I en flamtorkad trehalsad rundkolv om l liter, försedd med
dropptratt, magnetisk omrüære och ett tryckpålagt kväveinlopp kom-
binerades 18,2 g (83 mmol) trimetylsulfoxoniumjodid och 3,98 g
(83 mmol) av en 50%-ig oljedispersion av natriumhydrid. De fasta
substanserna blandades omsorgsfullt och 80 ml dimetylsulfoxid
(DMSO) tillsattes via en dropptratt under 5-7 minuter under kylning
i ett isvattenbad. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur.
tills utvecklingen av väte avbröts (ungefär efter en timme). En lös-
ning av 50 g (63 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-metylen-2',4",ll-triacetyl-
oleandomyoin i 60 ml tetrahydrofuran (THF) och 30 ml DMSO tillsattes_
droppvis under 5-7 minuter och reaktionen fick förlöpa en timme vid
_rumstemperatur. Lösningen hälldes i en blandning av vatten/etylace-
_ tat och vattenfasen inställdes på pH 9. Den organiska fasen avskildes,
tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades över
natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet under redu-
cerat tryck. Återstoden kristalliserades ur etylacetat/heptan för
bildning av 25,8 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-2',4",l1-triacetyl-
oleandomycin med smältpunkten 119-l29°; detta material innehåller
en ringa mängd (ungefär 5-10 %) av G4"-deacetylföreningen 8,8a-deoxi-
-8,8a-cyklopropyl-2',ll-diacetyloleandomycin, men är tillräckligt
ren för att användas vid efterföljande kemiska transformationer.
Kromatografering av en viss mängd av materialet med smältpunkten
ll9-l29° på silikagel med användning av lösningsmedelssystemet
etylacetat/isopropylalkohol (9:l) och efterföljande kristallisation
ur etylacetat/heptan ger ett homogent prov av 8,8a-deoxi-8,8a- 3
-cyklopropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin med smältpunkten 142,5-
l44,5°, vilket visar följande karakteristiska toppar i NM-spektret:
(cnc13)Y = 3,35 (3H) s; 2,26 (se) s; 2,10 (en) s;
2,03 (3H) S; 0,60 (4H)M;
Exemgel 2.
8,8a-deoxi-8,8a-cgklogrogxl-ll-acetyloleandomgcin
En lösning av 12,0 g (l4,8 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-
-2',4",ll-triacetyloleandomycin i 300 ml metanol behandlades med
iaoonavz-9
12
719 mg (l7,l mmol) litiumhydroxid-monohydrat och den klara, färglösa
lösningen omrördes över natten vid rumstemperatur under kväve. Lös-
ningen indunstades till torrhet under reducerat tryck och det
bildade vita skummet upptogs i en blandning av vatten och etylacetat
och inställdes på pH 9. Den organiska fasen avskildes, tvättades
med vatten och mättad natriumklorid, torkades över vattenfritt nat-
riumsulfat, filtrerades och indunstades för bildning av ett vitt
skum, som kristalliserades ur aoeton/heptan under bildning av 8,8 g
av 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-ll-acetyloleandomycin med smältpunkten
121,5-l23,5° och med följande karakteristiska toppar i NM-spektret:
(cnc13) Y = 4,20 (1H) D; 3,4o (3H) s; 2,28 (sn) s; 2,03 (3H) s;
0,55 (4H) M.
Exempel 3.
8,8a-deoxi-8,8a-ovklopropgl-ll-acetyloleandomycin
En lösning av 1,3 g (l,16 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-
22ll-diacetyloleandomycin i metanol omrördes över natten, indunstades
till torrhet under reducerat tryck och återstoden kristalliserades
ur aceton/heptan för bildning av 800 mg 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropy1-
-ll-acetyloleandomycin med smältpunkten 123-l25°, vilken produkt
enligt tunnskiktskromatografering och NMR är identiskf med det
mstsrisi som framställts enligt iifiiumhyarsxiamsfoasn.
Exempel 4. ' -
8,8a-deoxi-8,8a-cvklopropxl-4"¿ll-diacetïloleandomycin
En lösning av 1,5 g (l,85 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyk1opropy1-
-2',4",ll-triacetyloleandomycin i metanol omrördes över natten;
indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden kri-
stalliserades ur eter/heptan för bildning av 1,3 g 8,8a-deoxi-8,8a-
-cyklopropyl-4",1l-diacetyloleandomycin med smältpunkten 159-161,50
och med följande karakteristiska toppar i NMR-spektret:
(CDCI3) Y = 3,35 (3H) S; 2,30 (6H) s; 2,09 (3H) s;
2,04 (3H) S; 0,58 (4H) M.
Exempel 5.
8,8a-deoxi-8:Ba-cyklopropïl-2',ll-diacetxloleandogycin
I en flamtorkad trehalskolv om 200 ml, försedd med dropp-
tratt, magnetisk omrörare och ett tryckpålagt kväveinlopp kombinera-
des 16,4 5 (74,8 mmol) trimetylsulfoxoniumjodid och 3,4 g (74,8 mmol)
av en 50%-ig oljedispersion av natriumhydrid. De fasta substanserna
blandades omsorgsfullt och 43,5 ml Dmso tillsattes via aropptratten.
Efter en timme, när utvecklingen av väte avstannat, kyldes suspen-
sionen till 5-100 och en lösáng av 22,6 g (30 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-
N0lr873-9
13
-metylen-2',ll-diacetyloleandomycin i 32 ml THF och 16 ml DMSO till-
sattes under en tidrymd av 10 minuter. Suspensionen omrördes 90
minuter vid rumstemperatur, hälldes i 300 ml vatten och extraherades
med 2 x 300 ml etylacetat. De organiska extrakten tvättades med
vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt
natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet under redu-
cerat tryck. Återstoden kristalliserades ur eter för bildning av
8,9 g 8,Sa-deoxi-8,8a-cyklopropyl~2',ll-diacetyloleandomycin, enligt
tunnskiktskromatografering och NMB identiskt med det material som
framställts enligt natriumisopropoxidmetoden tillämpad på 8,8a-
-deoxi-8,8a-cyklopropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin.
Exemgel 6. D
8,Baedeoxi-8,Ba-cyklogrogyl-2:ll-diacetyloleandomycin
I en flamtorkad trehalsrundkolv, försedd med mekanisk omrörare
och ett tryckpàlagt kväveinlopp löstes 306 g (O,376 mmol) 8,8a-deoxi-
-8,8a-cyklopropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin i 3 liter isopropyl-
alkohol. Denna lösning försattes under 10 minuter med 1230 ml (O,376
mmol) O,3M lösning av natriumisopropoxid i isopropylalkohol. Efter
ungefär 30 minuter tillsattes 3 liter vatten, lösningen inställdes på
pH 7,0 och koncentrerades under reducerat tryck till ungefär halva
volymen, hälldes i etylacetat och inställdes på pH 9,5. Det organiska
skíktet avskildes, tvättades med vatten och mättad natriumkloridlös-
ning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under
reducerat tryck. Int bildade skummet löstes i 2 liter bensen och
behandlades med 7,0 ml ättiksyraanhydrid. Efter en timme vid rums-
temperatur behandlades lösningen med ytterligare 7,0 ml ättiksyra-
anhydrid och efter ytterligare 45 minuters omröring hälldes bland-
ningen i 2 liter vatten, pH inställdes på 7,0 med fast natriumväte-
karbonat och på 9,5 med 4N natriumhydroxidlösning. Det organiska
skíktet avskildes, tvättades med vatten och mättad natriumkloridlös-
ning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och
indunstades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kri-
stalliserades ur eter för bildning av 159 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyklo-
propyl-2',1l-diacetyloleandomycin med smältpunkten 159-162° och
med följande toppar i NNm-spektrefi
(cnciz) Y = 3,43 (3H) s; 2,28 (en) s;
2,03 (3H) S; 0,56 (4H) M-
2»l0 (BH) S;
,aoous73-9
14
Exemgel .7.
8,8a-deoxi-8,Sa-cvklogrogvl-2',4"-diacetïloleandomgcin I
En lösning av 4,6 g (5,46 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-
-2',4?-diacetyl-ll-trimetylsilyloleandomycin i 100 ml 30%-ig
tetrahydrbfuran i vatten, inställd på pH 2,0-med syra, ómrördes
en timme vid rumstemperatur, pH inställdes på 6,9 och tetrahydrofuran
indunstades under reducerat tryck. Det erhållna materialet sattes
till en blandning av etylacetat och vatten och pH inställdes på 9.
Etylacetatfasen avskildes, tvättades med vatten och mättad natrium-
kloridlösníng, torkades över natriumsulfat och índunstades under'
reducerat tryck till ett vitt skum (4,0 g). Kromatografering av
3,4 g av detta material på 120 g silikagel med eluering med lösnings-
medelssystemet bensenßaceton 4:1, gav 2,5 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyk1o-
propyl-2',4"-diacetyloleandomycin i form av ett vitt skum, som var
homogent i TDC-systemen etylacetat/aceton (3:l) och koltetraklorid/
dietylamin (9:l) och koltetraklorid/dietylamin (9:l) (Brinkman silika-
gelplattor) och uppvisade följande toppar i NMB-spektret:
(cno13) v = 5,49 (in) M; 9,35 (311) s; 2,25 (sm-s,
2,08 (6H) S; 0,65 (4H) M.
Exemgel 8. D
8,8a-deoxi-8,Ba-cvklogroggloleandoggcin
En lösning av 19 g (22,5 mmol) 8,Ba-deoxi-8,8a-cyklopropyl-
-2',4"-diacetyl-ll-trimetylsilyloleandomycin i l liter metanol i en
flamtorkad enhalsrundkolv, försedd med magnetisk omrörare och kväve-
inlopp, försattes med 3,12 g (22,5 mmol) kaliumkarbonat och lös-
ningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Denna lösning in-
ställdes på pH 2,0 med lN saltysra (ungefär 50 ml) och lösningen
omrördes 40 minuter vid rumstemperatur. Den inställdes på pH 6,9
och metanolen avdunstades under reducerat tryck. Återstoden fördelades
mellan etylacetat och vatten, pH inställdes på pH 9,0 och det orga-
niska skiktet avskildes, tvättades med vatten och mättad natrium-
klorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades, torkades över
natriumsulfat, filtrerades ooh indunstades till ett'vitt skum (12 g).
Detta material-kromatograferades på 300 g silikagel och eluerades
med kloroform/metanol (l9:l) och de önskade fraktionerna kombinerades
och indunstades till bildning av 5,6 g 8,Ba-deoxi-8,8a-cyklopropyl-
oleandomycin i form av ett vitt skum. Detta material är homogent
enligt TLC (Brinkman gelplattor) i systemen etylacetat/metanol (l:l),
0004873-9
15
koltetraklorid/dietylamin (9:l) och kloroform/metanol (4:l) och upp-
visar följande karakteristiska toppar i NMB-spektret:
(cnc13) Y = 5,45 (ln) M; 4,93 (1H).M; 4,13 (in) D;
3,40 (an) S:52,26 (61%) S; 0,63 (4H) M.
Exempel 9-
8,8a-deoxi-8,Sa-cvklopropvl-2'-acetvloleandomvcin
En omrörd lösning av 184 mg (0,26 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-
-cyklopropyloleandomycin i 18 ml bensen försattes med 27,8 ul (O,295
mmol) ättiksyraanhydrid. Lösningen omrördes två timmar vid rums-
temperatur under kväve, hälldes i en blandning av vatten och etyl-
acetat och inställdes på pH 9. Det organiska skiktet avskildes, tvät-
tades med vatten och mättad natriumkloridlösning, tozkades över
natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck
till 173 mg 8,8a-deoxi-8,Ba-cyklopropyl-2'-acetyloleandomycin, upp-
visande följande karakteristiska toppar i NNíR-spektret:
(cno13) Y = 5,45 (ie) M; 3,38 (3H) s; 2,25 (en) s;
2,05 (3H) s; o,65 (4H) M.
Exempel 10.
8,8a-deoxi-8,8a-cvklopropgl-2'.4"-diggetyl-ll-trimetylsilyloleando-
Elâlš
I en flamtorkad, trehalsrundkolv om 75 ml, försedd med en
magnetisk omrörare, serumpropp och tryckpålagt kväveinlopp, blanda-
des 1,20 g (5,46 mmol) trimetylsulfoxoniumjodid och 262 mg (5,46
mmol) 50%-ig oljedispersion av natriumhydrid. Blandningen kyldes
i ett isvattenbad och 13 ml dimetylsulfoxid tillsattes via en injek-
tionsniå under en minut. Kraftig väteutveckling observerades. Kyl-
badet avlägsnades och omröringen fortsattes 45 minuter för bildning
av yliden i form av en blekt gulbrun lösning. Lösningen kyldes i ett
isvattenbad och en lösning av 3,62 g (4,37 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-
-metylen-2',4"-diacetyl-ll-trimetylsilyloleandomycin i 22 ml tetra-
hydrofuran (torkad) tillsattes via en injektionsnàl, varefter man
tvättades med ytterligare 8 ml torr tetrahydrofuran. Tillsatsen
gjordes under en tidrymd av en minut efter borttagande av kyl-
badet och den vita suspensionen omrördes en timme och fyrtio minu-
ter vid rumstemperatur. Blandningen hälldes i 100 ml vatten och 100
ml etylacetat och vattenfasen avskildes. Den organiska fasen tvättades
med en volymmängd vatten och en volymmängd natriumklorid, torkades
över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades under
reducerat tryck för bildning av 3,3 g vitt skum. Detta material är
1=800lr875 ~ 9
16
homogent i kromatograferingssystemen etylacetat/aceton (3:l) och
koitetrakioria/aietylamin (9=.1) på Brinmen siiikageipiatfor. Det
uppvisar följande karakteristiska toppar i NMB-spektret:
(CDCI3) Y = 3,40 (3H) 3; 2,33 (5H) S; 2,15 (3H) S;
2,13 (311) s; 0,58 (4H) m; 0,15 (9H) s.
Exempel 11. ' I
8;8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-4"-acetyloleandomycin
En lösning av 1,0 g (1,3 mmol) 8,8a-deoxi-8;8a-cyklopropy1-
-2',4"-diacetyloleandomycin i 100 ml metanol omrördes över natten
vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck
för bildning av 1,0 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-4"-acetyloleando-
mycin i form av ett vitt skum, som var homogent i TLC-systemen
etylacetat/aceton (3:l) och koltetraklorid/äietylamin (9:1) (Brink-
man silikagelplattor) och uppvisade följande toppar i NNE-spektret:
(011013) v = 5,43 (111) M; 3,33 (BH) S; 2,26 (GH) S;
2,06 (BH) S; 0,63 (4H) M-
Claims (2)
- 0004873 -9 4? PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av en förening, som har formeln: men ) 3 2 och de icke-toxiska syraadditionssalterna därav, vari X betecknar gruppen H2C¿;E:;CH2; R är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer; Rl är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer; och R2 är väte, tri-(lägre alkyl)-silyl med 1-6 kolatomer i varje alkylgrupp eller alkanoyl med 2-3 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening, som har formeln: Q N(Cfl3)2 cn H3c ,/ 3 RQ__ RZQ I/O III ° cH3 CH 0 ngt ”I ___... __: 0-.. Tcfis f , . ' / HBC \\0Rl CH 3 . ocH3 vari R, Rl och R2 har ovan angiven betydelse, bríngas att reagera i ett reaktionsinert lösningsmedel under kylning 80011373-9 »s i ett isbad med åtminstone en ekvivalent mängd dimetylsulf- oxoniummetylid, varefter blandningen får anta rumstemperatur under upprätthållande av kontakten mellan de reagerande sub- stanserna tills reaktionen är väsentligen fullständig och; när så önskas, framställning av syraadditionssalter.
- 2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att det använda reaktionsinerta lösningsmedlet är di- metylsulfoxid, tetrahydrofuran eller en blandning därav. ßßfllr873-9 SAMMANDRAG Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av en förening, som har formeln: O N(CH3)2 och de icke-toxiska syraadditionssalterna därav, vari X betecknar gruppen H2C¿;E:;CH2; R är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer; Rl är väte eller alkanoyl med 2-3 kolatomer; och R2 är väte, tri-(lägre alkyl)-silyl med 1-6 kolatomer i varje alkylgrupp eller alkanoyl med 2-3 kolatomer, varvid en förening, som har formeln: III vari R, Rl och R2 har ovan angiven betydelse, bringas att reagera i ett reaktionsinert lösningsmedel under kylning 8004873-9 ,. i ett isvattenbad med åtminstone en ekvivalent mängd dimetylf sulfoxoniummetylid, varefter blandningen får anta rums- I temperatur under upprätthållande av kontakten mellan de rea- gerande substanserna tills reaktionen är väsentligen full- ständig och, när så önskas,.framställning av syraadditions- salter. Det använda reaktionsinerta lösningsmedlet är företrädesvis dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran eller en blandning därav. Föreningarna utgör antibíotiska substanser och kan användas för behandling av bakteriella infektioner. ,,... _. >
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66346776A | 1976-03-03 | 1976-03-03 | |
US70346476A | 1976-07-08 | 1976-07-08 | |
US05/709,703 US4069379A (en) | 1976-07-08 | 1976-07-29 | Semi-synthetic oleandomycins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8004873L SE8004873L (sv) | 1980-07-01 |
SE436284B true SE436284B (sv) | 1984-11-26 |
Family
ID=27418084
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7700786A SE436283B (sv) | 1976-03-03 | 1977-01-25 | Forfarande for framstellning av halvsyntetiska oleandomycin-derivat och icke-toxiska syraadditionssalter derav |
SE8004873A SE436284B (sv) | 1976-03-03 | 1980-07-01 | Forfarande for framstellning av cyklopropyloleandomyciner och icke-toxiska syraadditionssalter derav |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7700786A SE436283B (sv) | 1976-03-03 | 1977-01-25 | Forfarande for framstellning av halvsyntetiska oleandomycin-derivat och icke-toxiska syraadditionssalter derav |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS52106880A (sv) |
AR (1) | AR212524A1 (sv) |
AT (1) | AT347586B (sv) |
BG (2) | BG27913A3 (sv) |
CA (1) | CA1069503A (sv) |
DD (1) | DD129789A5 (sv) |
DE (2) | DE2660089C2 (sv) |
DK (1) | DK146778C (sv) |
ES (1) | ES455805A1 (sv) |
FI (1) | FI770440A (sv) |
FR (1) | FR2342989A1 (sv) |
GB (1) | GB1567390A (sv) |
IE (1) | IE44509B1 (sv) |
IL (1) | IL51361A (sv) |
LU (1) | LU76764A1 (sv) |
NL (1) | NL170151C (sv) |
NZ (1) | NZ183235A (sv) |
PH (1) | PH13171A (sv) |
PT (1) | PT66157B (sv) |
RO (2) | RO72560A (sv) |
SE (2) | SE436283B (sv) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
-
1976
- 1976-11-23 IE IE2578/76A patent/IE44509B1/en unknown
- 1976-12-02 DE DE2660089A patent/DE2660089C2/de not_active Expired
- 1976-12-02 DE DE2654627A patent/DE2654627C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-01-25 SE SE7700786A patent/SE436283B/sv unknown
- 1977-01-31 IL IL51361A patent/IL51361A/xx unknown
- 1977-02-01 AT AT62777A patent/AT347586B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 PH PH19411A patent/PH13171A/en unknown
- 1977-02-02 NZ NZ183235A patent/NZ183235A/xx unknown
- 1977-02-04 PT PT66157A patent/PT66157B/pt unknown
- 1977-02-09 CA CA271,457A patent/CA1069503A/en not_active Expired
- 1977-02-09 FR FR7703604A patent/FR2342989A1/fr active Granted
- 1977-02-10 JP JP1403577A patent/JPS52106880A/ja active Granted
- 1977-02-10 FI FI770440A patent/FI770440A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-10 DK DK57177A patent/DK146778C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-10 ES ES455805A patent/ES455805A1/es not_active Expired
- 1977-02-10 NL NLAANVRAGE7701401,A patent/NL170151C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 GB GB5755/77A patent/GB1567390A/en not_active Expired
- 1977-02-11 LU LU76764A patent/LU76764A1/xx unknown
- 1977-02-11 AR AR266519A patent/AR212524A1/es active
- 1977-02-23 RO RO7789496A patent/RO72560A/ro unknown
- 1977-02-23 RO RO7797127A patent/RO76882A/ro unknown
- 1977-02-25 BG BG7735526A patent/BG27913A3/xx unknown
- 1977-02-25 BG BG7736454A patent/BG27914A4/xx unknown
- 1977-02-28 DD DD7700197598A patent/DD129789A5/xx unknown
-
1980
- 1980-07-01 SE SE8004873A patent/SE436284B/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2293823C (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
US20090324577A1 (en) | 6-11 Bicyclic Ketolide Derivatives | |
TWI243825B (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
EP1015467B1 (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
SA112330287B1 (ar) | مشتق ماكروليد به استبدال عند موضع c-4" | |
JP2015017139A (ja) | 6,11−架橋ビアリールマクロライド | |
JPS58159499A (ja) | 抗菌剤として有用な4″−エピエリスロマイシンaおよびその誘導体 | |
CA2856708A1 (en) | Antibacterial tylosin derivatives and methods for their preparation | |
CA2326076C (en) | Novel macrolides | |
JPH04504259A (ja) | エリスロマイシン誘導体 | |
KR850000967B1 (ko) | Omt의 c-23-변형 유도체의 제조방법 | |
SE436284B (sv) | Forfarande for framstellning av cyklopropyloleandomyciner och icke-toxiska syraadditionssalter derav | |
CA1234807A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
CA2328775A1 (en) | 4-oxo-2-ureido-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives | |
EP1373289A1 (en) | 9-amino-14-membered macrolide derived from leucomycin | |
CA2378671C (en) | 6-o-carbamate ketolide derivatives | |
EP1328535A1 (en) | Macrolides | |
KR810000362B1 (ko) | 올리안도 마이신의 제조방법 | |
US6765016B1 (en) | Bicyclic ketolide derivatives | |
JPS63501421A (ja) | デ‐(アセチルグルコサミニル)‐ジ(デヒドロ)‐デオキシテイコプラニン誘導体 | |
EP1115732A1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
WO2007004032A1 (en) | Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents | |
WO2021009212A1 (en) | Antibacterial quinolone derivatives | |
MXPA00002335A (es) | Derivados de eritromicina unidos en 6,9 | |
MXPA00011389A (en) | New macrolide |