DE2660089C2

DE2660089C2 - Oleandomycinderivate und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Arzneimittel

Info

Publication number: DE2660089C2
Application number: DE2660089A
Authority: DE
Inventors: Frank C. East Lyme Conn. Sciavolino (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1980-11-06
Also published as: CA1069503A; ES455805A1; GB1567390A; NZ183235A; IE44509B1; DE2654627A1; PT66157A; NL7701401A; PH13171A; IL51361A; LU76764A1; JPS552437B2; SE7700786L; DK57177A; AU2200677A; FR2342989A1; DE2660089B1; AR212524A1; DE2654627C3; DE2654627B2

Description

Die Erfindung betrifft Oleandomycinderivate der allgemeinen Formel I

^H'^COv>-CH, U-OR₁

worin R und Ri ein Wasserstoffatom oder einen C2- bis C3-Alkanoylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen C₂-bis Ci-Alkanoyl- oder Trimethyl-silylrest bedeuten, sowie deren nichttoxische Säureanlagerungssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Arzneimittel.

Das aus der US-PS 27 57 123 bekannte Oleandomycin sowie dessen Ester z.B. das aus der US-PS 30 22 219 bekannte Triacetyloleandomycin stellen wertvolle Antibiotika für die Behandlung bakterieller Infektionen dar.

Es wurde nun gefunden, daß die Oleandomycinderivate der obigen allgemeinen Formel I und deren nichttoxische Säureanlagerungssalze wertvolle antibakterielle Eigenschaften besitzen.

Die erfindungsgemäßen Oleandomycine weisen insbesondere eine hohe, selektive Wirksamkeit gegenüber grampositiven Mikroorganismen auf. Dies steht in mancher Hinsicht in einem gewissen Gegensatz zur geringeren Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Mikroorganismen. Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch eine besonders starke Wirkung auf den gramnegativen Mikroorganismus Neisseriae Sicca 66 C 000, die auch derjenigen des bekannten Triacetyloleandomycins erheblich überlegen ist. In der folgenden Tabelle ist das antibiotische Spektrum in vitro von einigen geprüften Verbindungen zusammengefaßt. Die Versuche wurden gemäß dem Verfahren zur Bestimmung der »minimalen Hemmungskonzentration« nach Ericsson und Sherris (vgl. Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., Bd. 64, Seite 217B

b5 [1971]) durchgeführt. In dieser Tabelle bedeutet »TAO« Triacetyloleandomycin, ein gut bekanntes Handelsprodukt, das als Vergleichsverbindung verwendet wurde.

Tabelle

Minimale Hemm konzentration (fig/ml) MHK-Wert

Mikroorganismus Verbind. Verbind. Verbind. Verbind. Verbind. Verbind. Verbind. Verbind. Verbind. TAO

des Bei- des Bei- des Bei- des Bei- des Bei- des Bei- des Bei- des Bei- des Bei- (bespielsl spieIs2/3 spiels4 spiels5/6 spiels7 spiels8 spiels9 spiels 10 spiels 11 kannt)

Staph.aureus

01A005

01A111R

01A400R

Strep.pyogenes
02C203

B.subtilis
06 AOOl

E.coli
51A266

KJebsiella pn.
53A009

Proteus morgani
57G001

Salm, typhm.
58D009

Neisseriae sie.
66C000

1,56 " 0,10 1,56 0,20 0,20 0,10 3,12 0,78 U56 6,25 3,12 0,39 0,20 1,56
<0,10 0,20 0,39
1,56 1,56 6,25

<0,10 <0,10 <0,1ύ 0,39 0,20 <0,10 1,56

3,12 0,20 3,12
1,56 0,20 3,12
>200 1,56 6,25

0,78 <0,10 0,78

3,12 1,56 3,12 0,78 1,56 0,39 0,78 12,5 1,56 1,56 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200

<0,10 <0,10 - <0,10 <0,10 <0,10 0,20 <0,10 50

Wie diese Ergebnisse zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber grampositiven Mikroorganismen wirksamer als gegenüber gramnegativen Mikroorganismen und ihre Wirksamkeit gegenüber grampositiven Mikroorganismen ist im wesentlichen der Wirksamkeit von TaO gegenüber grampositiven Mikroorganismen vergleichbar oder überlegen. Die Werte zeigen jedoch, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschend höhere Wirksamkeit gegenüber dem gramnegativem Mikroorganismus Neisseriae Sicca 66 C 000 aufweisen als TAO.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen weiterhin auch gegenüber in-vivo-Infektionen zu schützen. Das wurde durch subkutane oder orale Verabreichung an Mäuse ermittelt, welche mit Staph. aureus 01A005 infiziert waren. Unter Anwendung der Testmethode nach Retsma (vgl. Antimicr. Agents and Chemother., Bd. 9, Seite 975 [1976]) wurde festgestellt, daß insbesondere die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I, in der R, Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten (Beispiel 8), gegenüber einer Infektion einen Schutz bietet, welcher mit dem des natürlichen Oleandomycins vergleichbar war.

Zur wirksamen prophylaktischen und antiinfektiösen Anwendung in vivo werden die erfindungsgemäßen Oleandomycine entweder allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff oral oder parenteral verabreicht Die übliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verabreichung an den Menschen kann in einem Bereich von etwa 500 bis 2000 mg täglich, vorzugsweise in etwa 1 bis 4 Dosen, liegen. Diese Dosierung kann jedoch etwas mit dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten schwanken; im allgemeinen können etwa 10 bis 40 mg/kg Körpergewicht täglich angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosierungsformen, z. B. in Form von Tabletten und Kapseln, angewandt werden, wobei sich als inertes pharmazeutisches Trägermaterial ζ. Β. Lactose, Mannit oder Stärke eignet. Zur paranteralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem inerten, parenteral brauchbaren Vehikel, wie Wasser, Kochsalzlösung, Sesamöl, Propylenglykol, formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH,

CH₃

, U-OR₁

OCH.,

worin R einen C₂- bis C₃-Alkanoylrest, Ri ein Wasserstoffatom oder einen C₂- bis C3-Alkanoylrest

und R2 einen C2- bis Cr Alkanoylrest oder Trimethyl-sylylrest bedeuten, in an sich bekannter Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Kühlen mit Eiswasser mit wenigstens einer äquivalenten Menge Dimethylsulfoxoniummethylid umgesetzt und sich sodann das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen läßt und gegebenenfalls anschließen;?, die erhaltene Verbindung in üblicher Weise hydrolysiert oder eine erhaltene Verbindung, in der R, Ri und R2 ein Wasserstoffatom darstellt in der 2'-SteIlung acetyliert und gegelenenfaUs die erhaltene Verbindung in ein nichttoxisches Säureanlagerungssalz überführt

Als bevorzugtes reaktionsinertes Lösungsmittel wird ein im wesentlichen wasserfreies Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid verwendet Es werden molare Mengen Trimethylsulfoxoniurnjodid und eine SOprozentige Öidispersion von Natriumhydrid in einen Kolben gebracht, und das Gemisch wird innerhalb von 5 bis 10 Minuten unter Kühlen mit einem Eiswasserbad mit Dimethylsulfoxid versetzt M-ji läßt sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört Sodann wird eine Lösung der Verbindung der Formel II in Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben, und man läßt die Umsetzung etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur fortschreiten. Die Lösung wird sodann in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetet gegossen, und die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft

Die als Ausgangsmaterial zu verwendende« Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus entsprechenden Oleandomycinderivaten hergestellt werden und wie dies in der DE-OS 26 54 627 beschrieben wird.

Die pharmazeutisch nichttoxischen Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Oleandomycinderivate können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem entsprechenden Lösungsmittel, z. B. in Aceton, mit einer stöchiometrischen Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Säure, wie Asparaginsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure oder Stearinsäure, oder auch einer Alkylschwefelsäure, wie z. B. Laurylschwefelsäure, umsetzt Nach Neutralisation oder nötigenfalls nach teilweisem Eindampfen der Reaktinnslösung fällt das Salz aus.

50

Beispiel 1

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4",l 1 -triacetyloleandomycin

In einen flammgetrockneten 1-1-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Tropftrichter, Magnetrührer und einer Stickstoffüberdruckeinleilungsvorrichtung versehen war, wurden 18,2 g (83 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid und 3,98 g (83 mMol) einer 50prozentigen Öidispersion von Natriumhydrid gegeben. Das Ganze wurde gut vermischt, und 80 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden inr. ua.:i /on 5 bis 7 Minuten unter Kühlung in einem Eiswasserbad durch einen Tropftrichter zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, was etwa nach einer Stunde der Fall war. Während 5 bis 7 Minuten wurde sodann tropfenweise eine Lösung von 50 g (63 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2',4",l 1-triacetyl-oleajidomycin in 60 ml Tetrahydrofuran (THF) und 30 ml DMSO zugegeben, wonach man bei Raumtemperatur die Umsetzung eine Stunde fortschreiten ließ. Danach wurde die Lösung in ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegossen, und die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 9 eingestellt Die organische Phase wurde abgetrennt mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewascher, über Natriumsulfat getrocknet filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in wenig Äthylacetat gelöst und Heptan bis zur Trübung zugegeben und dann wurde abgekühlt. Man erhielt 25,8 g kristallines 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyI-2',4",lltriacetyloleandomycin (Reinheit etwa 90 bis 95%) vom F. 119 bis 129° C. Die Ausbeute beträgt etwa 50% bezogen auf das Ausgangsmaterial.

Dieses Produkt enthielt eine geringe Menge (ca. 5 bis 10%) an der C₄"-Deacetyl-Verbindung 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',ll-diacetyl-oleandomycin; sie ist jedoch genügend rein, für die gegebenenfalls durchzuführenden Umsetzungen. Durch Chromatographie einer Probe des Produktes vom F. 119 bis 129°C auf Silikagel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Äthylacetat/Isopropylalkohol im Verhältnis 9 :1 und nachfolgender Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Heptan wurde homogenes e.ea-Deoxy-e.Sa-cyclopropyl-2',4",ll-triacetyl-oleandomycin vom F. 142,5 bis 144,5°C erhalten. Diese Verbindung zeigte im NMR-Spektrum folgende Peaks:

(CdCl₃) γ =3,35(3 H)S;2,26(6 H)S;2,10(6 h)S;
2,03(3 H)S; 0,60 (4 H)M.

Beispiel 2

P
oleandomycin

-11 -acetyl-

Eine Lösung von 12,0 g (14,8 mMol) gemäß Beispiel 1 erhaltenes rohes 8,8a-Deoxy-8,8a-cycIopropyl-2',4",lltriacetyl-oleandomycin in 300 ml Methanol wurde mit 719 mg (17,1 mMol) Lithiumhydroxyd-monohydrat versetzt, wonach die klare, farblose Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde. Die Lösung wurde sodann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene weiße Schaum wurde in einem Gemisch aus 300 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat aufgenommen, das mittels verdünnter (etwa 0,1 -n) Salzsäure auf einen pH-Wert von 9 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wobei ein weißer Schaum erhalten wurde. Dieser wurde in Aceton gelöst und Heptan bis zur Trübung hinzugegeban. Beim Abkühlen kristallisierten S.ea-Deoxy-S.ea-cyclopropyl-l 1-acetyloleandomycin vom F. 121,5 bis 123,5°C aus. Die Verbindung zeigte im NMR-Spektrum folgende charakteristische Peaks:

(CDCl₃)V =4,20(1 H)D;3,40(3 H)S;2,28(6 H)S;
2,03(3 H)S;0,55 (4 H)M.

Beispiel 3

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',l 1 -diacetyloleandomycin

In einen flammgetrockneten 200-ml-Dreihalskolben, welcher mit einem Tropftrichter, Magnetrührer und einer Stickstoffüberdruckeinleitungsvorrichtung verse-

hen war, wurden 16,4 g (74,8 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid und 3,4 g (74,8 mMol) einer 50prozentigen Öldispersion von Natriumhydrid gegeben. Das Ganze wurde gut vermischt, wonach 43,2 ml DMSO durch den Tropftrichter zugegeben wurden. Nach einer Stunde, als die Wasserstoffentwicklung aufhörte, wurde die Suspension auf 5 bis 10⁰C abgekühlt, und eine Lösung von 22,6 g (30 mMol) e.Sa-Deoxy-S.Sa-methylen^Ml-diacetyl-oleandomycin in 32 ml THF und 16 ml DMSO wurde innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt, dann in 300 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 8,9 g S.Sa-Deoxy-S.ea-cyclopropyl^'.l 1-diacetyl-oleandomycin vom F. 159 bis 162° C erhalten wurden. Das NMR-Spektrum der Verbindung weist folgende charakteristische Peaks auf:

(CDCl₂)y =3,43(3 H)S, 2,28 (6 H)S; 2,10(3 H)S;
2,03(3 H)S; 0,56 (4 H)M.

Beispiel 4

e.Sa-Deoxy-S.Sa-cyclopropyl-11 -acetyl-

oleandomycin

Eine Lösung von 1,3 g (1,16 mMol) gemäß Beispiel 3 erhaltenes 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',l 1-diacetyloleandomycin in 50 ml Methanol wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton und Heptan kristallisiert, wobei 800 mg 8,8a-Deoxy-S.Sa-cyclopropyl-l 1-acetyl-oleandomycin vom F. 123 bis 125° C erhalten wurden, welches gemäß einem Dünnschichtchromatogramm und NMR-Spektrum mit dem Produkt des Beispiels 2 identisch war.

Beispiel 5

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-4",l 1 -diacetyloleandomycin

Eine Lösung von 1,5 g (1,85 mMol) gemäß Beispiel 1 erhaltenes 8,8a-Deoxy-8,8a-cycIopropyl-2',4",l 1-triacetyl-oleandomycin in 50 ml Methanol wurde über Nacht gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde aus Äther und Heptan kristallisiert, wobei 1,3 g 8,8a-Deoxy-8,8acyclopropyl-4",l l-diacetyl-oleandomycin vom F. 159 bis 16i,5"C erhalten wurden, welches im NMR-Spekirüm folgende charakteristische Peaks zeigte:

(CDCl₃) γ =3^5(3 H)S;230(6 H)S;2,09(3 H)S;
2,04 (3 H)S; 0,58 (4 H)M.

Beispiel 6

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',l 1 -diacetyloleandomycin

In einem flammgetrockneten 12-1-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einer Stickstoffüberdruckeinleitungsvorrichtung versehen war, wurden 306 g (0,376 mMol) gemäß Beispiel 1 erhaltenes 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4",l 1-triacetyl-oieandomycin in 31 Isopropylalkohol aufgelöst Diese Lösung wurde innerhalb von 10 Minuten mit 1230 ml (0376 mMol) einer 0,3-m Lösung von Natriumisopropoxid in Isopropylalkohol versetzt. Nach etwa 3 Minuten wurden 3 1 Wasser zur Lösung zugegeben, welche mit verdünnter (etwa 0,1 -n) Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt wurde; danach wurde die Lösung in 1500 ml Äthylacetat gegossen und mittels wäßrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer

ίο gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wurde in 2 1 Benzol aufgelöst und mit 7,0 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit weiteren 7,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt, und nach weiterem 45minütigem Rühren wurde sie in 2 1 Wasser gegossen, wobei der pH-Wert mit festem Natriumtricarbonat auf 7,0 und mit 4 n-Natriumhydroxidlösung auf 9,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 159 g e.Sa-Deoxy-S.ea-cyclopropyW.lldiacetyl-oleandomycin vom F. 159 bis 162° C erhalten wurden, welches im NMR-Spektrum folgende charakteristischen Peaks aufwies.

(CDCl₂) γ =3,43(3 H)S; 2,28 (6 H)S; 2,10 (3 H)S;
2,03(3 H)S; 0,56 (4 H)M.

Beispiel 7

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-11 -trimethylsilyl-oleandomycin

In einem flammgetrockneten 75-ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Magnetrührer, einem Serumstopfen und einer Vorrichtung zur Einleitung von Stickstoff, die einen Stickstoffüberdruck über den Reaktionsmedium gestattet, versehen war, wurden 1,20 g (5,46 mMol) Trimethylsulfoxoniumjodid und 262 mg (5,46 mMol) einer 50prozent:gen öldispersion von Natriumhydrid vermischt Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und mit 13 ml Dimethylsulfoxid innerhalb von einer Minute mittels einer Spritze versetzt. Es wurde eine heftige Wasserstoffentwicklung festgestellt. Das Kühlbad wurde entfernt, und es wurde weitere 45 Minuten gerührt wobei das YHd als gelbe Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und mit einer Lösung von 3,62 g (4,37 mMol) 8,8a-Deoxy-8,8a-methylen-2',4"-diacetyl-11 -trimethylsilyl-oleandornycin in 22 rnl getrocknetem Tetrahydrofuran mittels einer Spritze, welche man mit weiteren 8 ml trockenem Tetrahydrofuran ausspülte, versetzt Die Zugabe erfolgte innerhalb von 1 Minute nach Entfernung des Kühlbades, und die gebildete weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und 40 Minuten gerührt Das Gemisch wurde in 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gegossen, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt Die organische Phase wurde mit 1 Volumen Wasser und 1 Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,3 g 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-11 -trimethylsilyloleandomycin als weißer Schaum erhalten wurden. Dieses Material erwies sich nach der Chromatographie in den Systemen Äthylacetat/Aceton (3:1) und

Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) auf Brinkman Silikagelplatten als homogen. Im NMR-Spektrum zeigt es folgende charakteristische Peaks:

V = S₁W(S H)S; 2,33 (6H)S; 2,15 (3 H)S;

2,13(3 H)S; 0,58 (4 H)M; 0,15 (9 H)S.

Beispiel 8

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-

oleandomycin |₀

Eine Lösung von 4,6 g (5,46 mMol) gemäß Beispiel 7 erhaltenes 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-11-trimethylsiryl-oleandomycin in 100 ml 30prozentigem wäßrigen Tetrahydrofuran, welche auf einen pH-Wert von 2,0 mit Säure eingestellt worden war, wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach der pH-Wert mittels wäßrigem Natriumbicarbonat auf 6,9 eingestellt wurde und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Das erhaltene Produkt wurde zu einem Gemisch aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegeben, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat auf 9 eingestellt. Die Äthylacetatphase wurde abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Schaum mit einem Gewicht von 4,0 eingedampft. Die Chromatographie von 3,4 g dieses Produktes an 120 g Silikagel ergab bei Elution mit dem Lösungsmittelsystem Benzol/Aceton im Verhältnis von 4:1 2,5 g 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-oleandoniycin als weißen Schaum; mittels Dünnschichtchromatogrammen (Brinkman Silikagelplatten) unter Verwendung der Systeme Äthylacetat/Aceton (3 :1), Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9 :1) und Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) wurde festgestellt, daß die erhaltene Verbindung homogen war, im NMR-Spektrum zeigte die Verbindung folgende Peaks:

(CDCl₃Jy =5,45(1 H)M;3,35(3 H)S; 2,25 (6 H)S;
2,08 (6 H)S; 0,65 (4 H)M.

Beispiel 9
S.Sa-Deoxy-e.Sa-cycIopropyl-oIeandomycin

Eine Lösung von 19 g (22,5 mMol) gemäß Beispiel 7 erhaltenes 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyl-11-trimethylsilyl-oleandomycin und 11 Methanol wurde in einen flammgetrockneten 2-1-Einhalsrundkolben, welcher mit einem Magnetrührer und einem Stickstoffeinlaß versehen war, gegeben und mit 3,12 g (22,5 mMo!) Kaliumcarbonat versetzt, wonach die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde mit 1 η-Salzsäure (etwa 50 ml) auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Danach wurde sie mittels wäßrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, der pH-Wert wurde durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat

40 auf 9,0 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 12 g eines weißen Schaums eingedampft. Dieses Material wurde an 300 g Silikagel unter Elution mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis 19:1 chromatographiert, und die 3. bis 12. Fraktion, jeweils 200 ml, wurden vereinigt und eingedampft, wobei 5,6 g S.ea-Deoxy-e.Sa-cyclopropyl-oleandomycin als weißer Schaum erhalten wurden. Diese Verbindung ist nach dem Dünnschichtchromatogramm (Brinkman Silikagelplatten) in den Systemen Äthylacetat/Methanol (1:1), Tetrachlorkohlenstoff/ Diäthylamin (9 :1) und Chloroform/Methanol (4 :1) homogen; im NMR-Spektrum zeigt es folgende charakteristische Peaks:

(COCh)Y =5,45(1 H);4,93(l H)M;4,13(1H)D;
3,40(3 H)S; 2,26 (6 H)S; 0,63 (4 H)M.

Beispiel 10

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2'-acetyloleandomycin

Eine Lösung von 184 mg (0,26 mMol) gemäß Beispiel 9 erhaltenes e.Sa-Deoxy-e.Sa-cyclopropyl-oleandomycin in 18 ml Benzol wurde unter Rühren mit 27,8 μΐ (0,295 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann in ein Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegossen und mittels wäßrigem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 173 mg 8,8a-Deoxy-8,8acyclopropyl-2'-acetyl-oleandomycin erhalten wurden, welches im NMR-Spektrum folgende charakteristische Peaks zeigte:

(CDCl₃) γ =5,45 (1 H)M; 3,38 (3 H)S;-2,25 (6 H)S; 2,05 (3 H)S; 0,65 (4 H)M.

Beispiel 11

8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-4"-acetyloleandomycin

Eine Lösung von 1,0 g (1,3 mMol) gemäß Beispiel 8 erhaltenes 8,8a-Deoxy-8,8a-cyclopropyl-2',4"-diacetyloleandomycin in 100 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 1,0 g

8_;8a-Deoxy-8_:8a-cycIonropyl-4"-acetyl-oleandomycin
als weißer Schaum erhalten wurde. Aufgrund der Dünnschichtchromatographie in den Systemen Äthylacetat/Aceton (3 :1) und Tetrachlorkohlenstoff/Diäthylamin (9:1) unter Verwendung von Brinkman Silikagelplatten wurde festgestellt, daß das Produkt homogen ist. Im NMR-Spektrum zeigte es folgende Peaks:

(CDCl₃)V=5,43(1 H)M;3,33(3 H)S;2,26(6 H)S;
2,06 (3 H)S; 0,63 (4 H)M.

Claims

Patentansprüche: 1. Oleandomycinderiyate der allgemeinen Forme!

N(CH₃J₂

O OCH₃

worin R und Ri ein Wasserstoffatom oder einen C2-bis C-3-Alkanoylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen C2- bis C-3-AlkanoyI- oder Trimethyl-silylrest bedeuten, sowie deren nichttoxische Säureanlagerungssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,'daß R und Ri Wasserstoffatome und R3 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeuten.

3. Antibakterielles Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.