EP0000889A1 - 3"-N-Demethyl-3"-N-substituierte-4,6-di-0-(Aminoglycosyl)-1,3-Diaminocyclitole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antibiotika - Google Patents

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EP0000889A1
EP0000889A1 EP78100601A EP78100601A EP0000889A1 EP 0000889 A1 EP0000889 A1 EP 0000889A1 EP 78100601 A EP78100601 A EP 78100601A EP 78100601 A EP78100601 A EP 78100601A EP 0000889 A1 EP0000889 A1 EP 0000889A1
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EP
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amino
gentamicin
sisomicin
hydroxy
formula
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EP78100601A
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Peter Dr. Stadtler
Karl Georg Dr. Metzger
Uwe Dr. Petersen
Eckart Dr. Voss
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new pseudotrisaccharides, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the invention relates to new, antibacterial aminoglycoside antibiotics of the 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole type.
  • Aminoglycoside antibiotics are important substances for the effective fight against bacterial infections. In many cases, however, the emergence of resistant germs reduces their broad applicability; further side effects such as ototoxicity and nephrotoxicity can occur. In some cases, derivatization can overcome these disadvantages.
  • alkenyl and alkynyl radicals preferably have 2 to 6 carbon atoms. Examples include: allyl, crotyl, methallyl, ⁇ -methyl- ⁇ -butenyl, propyn (2) yl, butyn (2) yl. If they are substituted, they preferably carry one of the substituents listed above for alkyl.
  • Cycloalkyl and cycloalkenyl preferably denote a cyclic radical having preferably 3 to 10, in particular 3 to 6, carbon atoms, which has 1 to 3, in particular 1 or 2, may have the same or different of the substituents mentioned above for alkyl.
  • Cycloalkylalkyl and cycloalkenylalkyl preferably represent cycloalk (en) ylmethyl or cycloalk (en) ylethyl, the cycloalk (en) yl radical being defined as previously indicated.
  • Suitable cycloalk (en) yl and cycloalk (en) ylalkyl radicals are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexenylmethyl.
  • Aryl preferably denotes a phenyl or naphthyl radical.
  • the aryl group may have 1 to 3 identical or different substituents such as alkyl preferably having 1 to 4 carbon atoms s, preferably fluorine, chlorine or bromine, nitro, amino, monoalkyl and dialkylamino each having 1 to 4-K hlenstoffatomen per alkyl group, H ydroxy, Wear alkyloxy and alkylthio with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group.
  • substituents such as alkyl preferably having 1 to 4 carbon atoms s, preferably fluorine, chlorine or bromine, nitro, amino, monoalkyl and dialkylamino each having 1 to 4-K hlenstoffatomen per alkyl group, H ydroxy, Wear alkyloxy and alkylthio with 1 to 4 carbon atoms per alkyl group.
  • aryl radicals are: o-ethylphenyl, m-ethylphenyl, p-ethylphenyl, p-hydroxyphen
  • the aralkyl radicals are preferably phenylmethyl or phenylethyl radicals which can carry the substituents mentioned above for aryl. Examples include: ⁇ -phenylethyl, B-tolylethyl.
  • aminoglycoside antibiotics which are derived from the antibiotics gentamicin A, gentamicin B, gentamicin B 1 gentamicin C 1 , gentamicin C 1a , gentamicin C 2 , gentamicin C 2a ' gentamicin C 2b' gentamicin X 2 , sisomicin, JI-20A, JI-20B, verdamicin G52, G418, 66-40B, 66-40D, mutamicin 1, mutamicin 2, mutamicin 4, mutamicin 5 and mutamicin 6, thereby derived propyl, t-butyl, ß-propylpentyl, ⁇ -ethylhexyl, ß-dimethylpropyl, ß-hydroxypropyl, ß, ⁇ -dihydroxypropyl, ⁇ -hydroxypentyl.
  • alkenyl and alkynyl radicals preferably have 2 to 6 carbon atoms. Examples include: allyl, crotyl, methallyl, ⁇ -methyl- ⁇ -butenyl, propyn (2) yl, butyn (2) yl. If they are substituted, they preferably carry one of the substituents listed above for alkyl.
  • Cycloalkyl and cycloalkenyl designate preferably a c y clischen radical having preferably 3 to 10, especially 3 to 6 carbon atoms, 1 to 3, in particular 1 or 2, 3 "-N-Demethyl-3" -N-heptylsisomicin 3 "-N-Demethyl-3" -N- (ß-dimethylpropyl) -sisomicin 3 "-N-Demethyl-3” -N-allylsisomicin 3 "-N- Demethyl-3 "-N- (ß-butenyl) -sisomicin 3" -N-demethyl-3 "-N-tolylethylsisomicin 3" -N-demethyl-3 "-N- (ß-aminoethyl) -sisomicin 3" -H -Demethyl-3 "-N- (ß-methoxyethyl) -sisomicin 3" -N-Demethyl-3 "-N- (1-methoxy
  • the invention further encompasses the acid addition salts, in particular the pharmaceutically usable salts of the new aminoglycoside antibiotics, of which the addition salts with hydrogen chloride, sulfur, phosphorus, saltpetre, hydrogen bromide, benzenesulfone, ants, vinegar, propion, Maleic, ascorbic or citric acid may be mentioned as examples.
  • the pharmaceutically usable salts of the new aminoglycoside antibiotics of which the addition salts with hydrogen chloride, sulfur, phosphorus, saltpetre, hydrogen bromide, benzenesulfone, ants, vinegar, propion, Maleic, ascorbic or citric acid may be mentioned as examples.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the pseudotrisaccharides represented by formula (I).
  • sisomicin derivatives represented by formula (II) are those R has the meaning given above, particularly valuable.
  • Amino protective groups R ' which can be used are all protective groups which are stable under the oxidation conditions of the process described above and which are customary in the field of aminosugar and peptide chemistry. Such protecting groups and the processes for their preparation are known (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).
  • the starting materials used according to the invention are aminotrisaccharides of the general formula (IV) which are known per se from the literature
  • the invention also encompasses processes by which the selectively protected pseudotrisaccharides of the formula (VII) are N-alkylated on the 3 "-methylamino group, whereby 3" -N- A alkyl derivatives of the formula (III) with the meaning of the newly occurred Rest of R receives.
  • 1.2 ', 3,6'-tetra-N-ethoxycarbonylsisomicin of the formula (VI) is obtained quantitatively by reaction in aqueous ethanol.
  • the process is usually carried out in an inert solvent.
  • the solvent can be an organic or inorganic one in which the selectively protected 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitol and the other reagents are soluble and which, if possible, reduces or prevents side reactions under the reaction conditions.
  • anhydrous aprotic solvents can be used to advantage (e.g.
  • a protic solvent is usually used.
  • the process is usually carried out in a pH range from 1 to 11 and preferably at pH 4 to 8.
  • Typical aldehydes of the formula R "CHO, wherein R" is as defined above, which can be used in the process, include straight or branched chain alkyl aldehydes such as acetaldehyde, n-propanal, n-butanal, 2-methylpropanal, n-pentanal, 2 -Methylbutanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal, n-hexanal, 2-ethylbutanal, n-heptanal and n-octanal; Alkenyl aldehydes such as propenal, 2-methylpropenal, 2-butenal, 2-methyl-2-butenal, 2-ethyl-2-hexenal; Cyclic aldehydes such as cyclopropane carbaldehyde, cyclopentane carbaldehyde, cyclopentane acetaldehyde, cyclohexane carbaldehyde;
  • This process in which the 3 "amino group in a 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitol reacts with an aldehyde and is simultaneously reduced in situ, is usually carried out at room temperature in the presence of air, although it may be more convenient to carry out the reaction under inert gas (argon, nitrogen)
  • inert gas argon, nitrogen
  • the reaction is usually very rapid, often in less than 60 minutes, which can be determined by thin layer chromatography.
  • Hydrogen donor reducing agents used in this process include dialkylaminoborane (e.g. dimethylaminoborane, and preferably morpholinoborane), tetraalkylammonium cyanoborohydride (e.g. tetrabutylammonium cyanoborohydride), alkali metal borohydride (e.g. sodium borohydride), and preferably sodium borohydride (e.g.
  • the process is preferably carried out in such a way that a solution of 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitol, which contains amino protective groups in all positions except in position 3 "(for example 1,2 ', 3,6'-Tetra-N-ethoxycarbonyl-sisomicin) in aqueous methanol gives 1-10 equivalents of the respective aldehyde (eg acetaldehyde) and then (after about 0.5 hours) approximately 1.3 equivalents of alkali metal cyanoboranate (eg sodium cyanoboranate).
  • Working up according to customary methods provides the desired 3 "NR derivative of the corresponding protected pseudotrisaccharide (eg 3" N ethyl 1,2 ', 3,6' tetra N ethoxy carbonylsisomicin).
  • Hydroxy substituted straight and branched chain alkyl aldehydes such as 5-hydroxypentanal, 2-hydroxy-3-methylbutanal, 2-hydroxy-2-methylpropanal, 4-hydroxybutanal, 2-hydroxypropanal and 8-hydroxyoctanal as well as glyceraldehyde; straight-chain and branched-chain alkyl aldehydes substituted by amino, such as 5-aminopentanal, 2-aminopropanal, 3-aminopropanal, 4-aminobutanal, 2-amino-3-methylbutanal, 8-aminooctanal and mono-N-alkyl derivatives thereof; and straight and branched chain alkyl aldehydes disubstituted by amino and hydroxy, such as 2-hydroxy-5-aminopentanal, 3-hydroxy-3-methyl-4-amino-bu-tanal, 2-hydroxy-4-aminobutanal, 2-hydroxy-3- aminopropanal, 2-hydroxy-2-methyl-3-amino
  • each enantiomer can be separated or the racemate can be used and the corresponding diastereoisomers or a mixture thereof are obtained.
  • the aldehydes used in the process are either known compounds or can be easily prepared from known compounds by standard procedures.
  • aldehyde which has an amino group on this amino group, for example as acetamido, phthalimido or ethoxycarbonyl derivative, and to release the amino group after completion of the reaction. It may also be advantageous to protect any hydroxy groups in aldehydes, but this is generally not necessary.
  • the invention further encompasses processes for the selective removal of the methyl group from the 3 "-N (CH 3 ) R-trisaccharides of the formula (III) obtained with the aid of the alkylation methods described above.
  • One of the preferred methods of cleavage according to the invention is the oxidative demethylation of the tertiary 3 "amino group.
  • oxidizing agents are heavy metal salts, peroxides, halogens, halogen oxyacids and their salts, nitrogen oxides and molecular oxygen.
  • Preferred oxidizing agents are permanganates, manganates, manganese dioxide, chromium trioxide, bichromates, chromates, alkyl chromates, chromyl chloride, selenium dioxide, cobalt (III) salts, cerium (IV) salts, potassium hexacyanoferrate (III), copper oxide, lead oxide, mercury oxide, and mixtures of hydrogen peroxide Iron (II) salts, iron (III) salts, selenium dioxide, osmium tetroxide, vanadates, tungstic acid and / or chromium Hal means halogen, such as chlorine, bromine or iodine.
  • auxiliary base to capture the hydrogen halide liberated in the reaction.
  • corresponding bases are alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal and alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal oxides, carbonates and oxides of heavy metals such as e.g. Lead carbonate and silver carbonate as well as mercury oxide or silver oxide.
  • all compounds which are stable under the reaction conditions and are able to trap the hydrogen halide formed can be used as auxiliary bases.
  • the reaction according to the invention is carried out at temperatures from about -20 to + 80 °, preferably from 0 ° to 30 °.
  • the reaction time is normally 1-48 hours and the process is generally carried out under normal pressure.
  • Bases are ammonium hydroxide, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, alkali metal alcoholates and alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids.
  • the pH can be adjusted either from the start of the reaction or during the reaction.
  • the reaction according to the invention is carried out at temperatures from about -20 ° to about 100 ° C, preferably from about -5 ° to about 70 ° C.
  • the reaction time is half an hour to 50 hours. In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the protective groups present in the molecule after the reaction can be split off in a known manner by alkaline or acidic hydrolysis, hydrogenolysis or displacement reactions. If compounds which contain acyl protective groups of type (1) or (2) are used for the cleavage, these can preferably be cleaved off with aqueous alkalis of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides.
  • oxidizing agents are manganese dioxide, potassium hexacyanoferrate (III) and potassium permanganate.
  • potassium hexacyanoferrate III is the oxidizing agent and ammonium hydroxide is the auxiliary base
  • copper (II) sulfate can be added to the solution to be oxidized. The hexacyanoferrate-II formed during the oxidation then precipitates out as a poorly soluble copper salt.
  • the cleavage reaction is preferably carried out in the presence of a diluent which is inert under the reaction conditions, preferably one in which the reactants dissolve.
  • a diluent which is inert under the reaction conditions, preferably one in which the reactants dissolve.
  • Suitable diluents of the type mentioned are water or mixtures of water with methanol, ethanol, i-propanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, pyridine, ethylene glycol dimethyl ether and acetone.
  • the reaction according to the invention is carried out at a pH of 3 to 12.
  • the pH can be adjusted by adding an appropriate acid or base.
  • acids or bases are to be used which do not decompose the starting compounds or the end products and which do not cause a reduction in the activity of the oxidizing agents. Rather, it is desirable that they increase the activity of the oxidizing agents.
  • Hydrochloric acid or sulfuric acid for example, can be used as inorganic acids and acetic acid or formic acid, for example, can be used as organic acids.
  • the inorganic salts are precipitated by adding acetone, and the solution which remains is isolated the 3 "-N-demethyl compound (X) in high yield.
  • the acetyl protective groups are split off by heating in an aqueous barium hydroxide solution and the previously unknown 3 "-N-ethyl-3" -N-demethylslsomicin is thus obtained.
  • the 3 "-N-methyl group can also be split off by adding 3" -N-derivatives of the formula - III according to the known methods - e.g. B. oxidized with hydrogen peroxide on the tertiary 3 "amino group to the corresponding N-oxide and this product by treatment with acetic anhydride in the corresponding 3" -N-acetyl-3 "-N-alkyl-3" -N-desmethyl-l, 2 ', 3.6'- wherein the amino groups present in the molecule are in free form.
  • A, B, U, V, W, X, Z and R have the meaning given above in (XII).
  • the compounds according to the invention are antimicrobial agents with a broad spectrum of activity and particular activity against gram-negative bacteria. These properties enable them to be used as pharmaceuticals in combating bacterial diseases in humans and animals. They are well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections, in particular infections of the genitourinary system in human and veterinary medicine, which are caused by gram-negative bacteria, for example E. coli, Proteus, Klebsiella and Pseudomonas.
  • the dose of the compounds of the invention to be administered will depend on the age and weight of the subject, the mode of administration, the type and the severity of the bacterial infection.
  • the dosage of the Tetra-N-acyl compound transferred. After the acyl groups have been split off, the 3 "-N-alkyl-3" desmethyl derivatives according to the invention having free amino groups are obtained.
  • R "' can be hydrogen or acyl.
  • a slurry of 3 "-N-demethyl-ethylsisomicin, lactose and polyvinylpyrrolidone is prepared and these are spray dried.
  • the corn starch and magnesium stearate are added, mixed and compressed into tablets.
  • Compounds according to the invention are usually similar to the dosage of the 3 "-N-methyl compound.
  • the dosage range is from 20 mg / day / person to 2000 mg / day / person, preferably 100 mg - 500 mg / day.
  • the compounds of the invention can be administered orally.
  • the administration can take place in single doses or in several doses. They can also be administered topically in the form of ointments, creams or lotions.
  • Pharmaceutical excipients for these formulations include water, oils, fats, polyesters and polyols.
  • Tablets, capsules or elixirs can be used for oral administration of the compound of this invention, but the compounds can also be admixed to animal feed.
  • topical preparations contain about 0.1 to about 3.0 g of the compounds of the invention per 100 g of ointment, cream or lotion. Topical administration takes place about 2 to 5 times a day.
  • the antibacterial agents of the invention may be in liquid form as solutions or suspensions for use in the ears and eyes or for parenteral administration in the form of intramuscular injections.
  • Injection solutions or suspensions are usually administered in such a way that approximately 1 to 15 mg of active ingredient per kilogram of body weight reaches the infected organism in 2 to 4 doses per day. The exact dose depends on the type of infection, the sensitivity of the infecting germ and the individual characteristics of the person being treated.
  • the product obtained according to Example 8 is dissolved in 30 ml of water and, after addition of 20 g of barium hydroxide hydrate, heated to reflux for 5 hours. For working up, the dissolved barium salts are precipitated as barium carbonate. It is filtered, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue thus obtained is extracted with methanol / methylene chloride and the undissolved is filtered off. Evaporation of the filtrate gives the title compound as a colorless solid
  • the crude product thus obtained is used for final purification acid to pH 1, heated to reflux for 10 minutes and then neutralized with dilute sodium hydroxide solution. Now add 400 mg of 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, leave for 0.5 hours at room temperature and then add 100 mg of sodium cyanoboranate. After a further 5 hours the mixture is worked up as described in Example 10. Demethylation and removal of the protective groups are carried out as described in Example 10 and the title compound is obtained as a colorless solid.
  • the solvent system for determining the Rf values is chloroform: methanol: 20% NH 3 / H 2 0 in a ratio of 1: 1: 1.
  • Rf of sisomicin 0.18

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Abstract

Pseudotrisaccharide der Formel <IMAGE> in der X für einen Rest <IMAGE> steht, und Y einen Rest <IMAGE> bezeichnet, U, V, W Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, Z Wasserstoff, Hydroxy oder Amino sein kann und R für Alkyl (ausser Methyl), Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, sind antimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pseudotrisaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
  • Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf neue, antibakteriell wirksame Aminoglykosidantibiotika vom Typ der 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole.
  • Aminoglykosidantibiotika sind wichtige Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen. Das Auftreten resistenter Keime mindert jedoch in vielen Fällen ihre breite Anwendbarkeit; des weiteren können Nebenwirkungen, wie etwa Oto- und Nephrotoxizität auftreten. Durch Derivatisierung gelingt es in einigen Fällen, diese Nachteile zu beseitigen.
  • Die erfindungsgemäßen Pseudotrisaccharide lassen sich durch Formel (I) wiedergeben,
    Figure imgb0001
     in der X für einen Rest
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
    Figure imgb0004
     Y einen Rest
    Figure imgb0005
    bezeichnet,
    • U,V,W Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten,
    • Z Wasserstoff, Hydroxy oder Amino sein kann und
    • R für Alkyl (außer Methyl), Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl oder Aralkyl steht,

    wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste einen oder mehrere Substituenten tragen können sowie deren Säureadditionssalze. Alkyl bezeichnet bevorzugt einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Hydroxy, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe. Beispiele für Alkylreste der genannten Art sind: Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Heptyl, B-Methylpropyl, t-Butyl, ß-Propylpentyl, δ-Ethylhexyl, ß-Dimethylpropyl, ß-Hydroxypropyl, ß,γ -Dihydroxypropyl, E-Hydroxypentyl, δ-Hydroxybutyl-,γ -Hydroxypropyl, ß-Methoxyethyl, ß-Butoxyethyl, ß-Methoxypropyl, γ -Methoxybutyl, γ,ε -Dimethoxyhexyl, ß-n-Propoxyethyl, ß-Ethoxyethyl-.ß-i-Propoxyethyl, ß-Aminoethyl, ß-Aminopropyl, γ-Aminopropyl, ß-Amino-γ-methylbutyl, N-Methyl-ß-aminoethyl, N-Methyl-ß-aminopropyl, N-Methyl-T -aminopropyl, N-Methyl-ß-amino-γ-methylbutyl, N,N-Dimethyl-ß-aminoethyl, N,N-Dimethyl-ß-aminopropyl, N,N-Dimethyl-T -aminopropyl, N,N-Dimethyl-ß-amino-γ-methylbutyl, N-Ethyl-ß-aminoethyl, N-Ethyl-ß-aminopropyl, N-Ethyl-γ-aminopropyl, N-Ethyl-ß-amino-γ-methylbutyl, N,N-Diethyl- ß-aminoethyl, N,N-Diethyl-ß-aminopropyl, N,N-Diethyl-γ-aminopropyl, N,N-Diethyl-ß-amino-γ-methylbutyl, N-Propyl-ß-aminoethyl, N-Propyl-B-aminopropyl, N-Propyl-γ-aminopropyl, N-Propyl-ß-amino-γ -methylbutyl, N,N-Dipropyl-ß-aminoethyl, N,N-Dipropyl-ß-aminopropyl, N,N-Dipropyl-γ-aminopropyl, N,N-Dipropyl-ß-ajnino-γ -methylbutyl, ß-Hydroxy-ε -aminopentyl, ß-Hydroxy-δ-aminobutyl, ß-Methoxy-ε-aminopentyl, ß-Ethoxy-δ-aminobutyl, ß-Methoxy-δ-N-methylaminobutyl, ß-Bromisopropyl, ß-Chlorethyl.
  • Die Alkenyl- und Alkinylreste haben bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien genannt: Allyl, Crotyl, Methallyl, ß-Methyl-ß-butenyl, Propin-(2)-yl, Butin-(2)-yl. Sind sie substituiert, so tragen sie bevorzugt einen der oben für Alkyl angeführten Substituenten.
  • Cycloalkyl und Cycloalkenyl bezeichnen bevorzugt einen cyclischen Rest mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene der im vorhergehenden für Alkyl genannten Substituenten aufweisen kann. Cycloalkylalkyl und Cycloalkenylalkyl stehen bevorzugt für Cyclo-alk(en)ylmethyl oder Cycloalk(en)ylethyl, wobei der Cycloalk(en)ylrest wie vorher angegeben definiert ist. Beispiele für geeignete Cycloalk(en)yl- und Cycloalk(en)ylalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexenylmethyl. Aryl bezeichnet bevorzugt einen Phenyl- oder Naphthylrest. Der Arylrest kann 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten wie z.B. Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome en, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit je 1 bis 4-K hlenstoffatomen je Alkylgruppe, Hydroxy, Alkyloxy- und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe tragen. Beispiele für Arylreste sind: o-Ethylphenyl, m-Ethylphenyl, p-Ethylphenyl, p-Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Nitrobenzyl.
  • Bei den Aralkylresten handelt es sich vorzugsweise um Phenylmethyl oder Phenylethylreste, welche die oben für Aryl genannten Substituenten tragen können. Beispielhaft seien genannt: ß-Phenylethyl, B-Tolylethyl.
  • Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäßen Aminoglykosidantibiotika gemäß Formel (I), die man sich von den Antibiotika Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1 Gentamicin C1, Gentamicin C1a, Gentamicin C2, Gentamicin C2a' Gentamicin C2b' Gentamicin X2, Sisomicin, JI-20A, JI-20B, Verdamicin G52, G418, 66-40B, 66-40D, Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6, dadurch abgeleitet propyl, t-Butyl, ß-Propylpentyl,δ-Ethylhexyl, ß-Dimethylpropyl, ß-Hydroxypropyl, ß,γ-Dihydroxypropyl, ε-Hydroxypentyl. δ-Hydroxybutyl-,γ -Hydroxypropyl, ß-Methoxyethyl, ß-Butoxyethyl, ß-Methoxypropyl, γ -Methoxybutyl, γ,ε -Dimethoxyhexyl, ß-n-Propoxyethyl, ß-Ethoxyethyl-.ß-i-Propoxyethyl, ß-Aminoethyl, β-Aminopropyl,γ-Aminopropyl, ß-Amino-γ-methylbutyl, N-Methyl-ß-aminoethyl, N-MethyL-ß-aminopropyl, N-Methyl-γ -aminopropyl, N-Methyl-ß-amino-γ -methylbutyl, N,N-Dimethyl-ß-aminoethyl, N,N-Dimethyl-ß-aminopropyl, N,N-Dimethyl-γ-aminopropyl, N,N-Dimethyl-ß-amirlo- γ-methylbutyl, N-Ethyl-ß-aminoethyl, N,N-Dimethyl-ß-amino-γ-methyl-, N-Ethyl-γ-aminopropyl, N-Ethyl-ß-amino-γ-methylbutyl, N,N-Diethyl- ß-aminoethyl, N,N-Diehyl-ß-aminopropyl, N,N-Diethyl-γ-aminopropyl, N,N-Diethy-ß-amino-γ-methylbutyl, N-Propyl-ß-aminoethyl, N-Propy-ß-aminopropyl, N-Propyl-γ-aminopropyl, N-Propyl-B-amino-γ -methylbutyl, N,N-Dipropyl-ß-aminoethyl, N,N-Diprogyl-ß-aminopropyl, N,N-Dipropyl-γ-aminopropyl, N,N-Dipropyl-ß-amino-γ-methylbutyl, ß-Hydroxy-ε -aminopentyl, ß-Hydroxy-δ-aminobutyl, ß-Methoxy-ε-aminopentyl, ß-Ethoxy-δ-aminobutyl, ß-Methoxy-δ-N-methylaminobutyl, ß-Bromisopropyl, ß-Chlorethyl.
  • Die Alkenyl- und Alkinylreste haben bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien genannt: Allyl, Crotyl, Methallyl, ß-Methyl-ß-butenyl, Propin-(2)-yl, Butin-(2)-yl. Sind sie substituiert, so tragen sie bevorzugt einen der oben für Alkyl angeführten Substituenten.
  • Cycloalkyl und Cycloalkenyl bezeichnen bevorzugt einen cyclischen Rest mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, 3"-N-Demethyl-3"-N-heptylsisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-dimethylpropyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-allylsisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-butenyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-tolylethylsisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-aminoethyl)-sisomicin 3"-H-Demethyl-3"-N-(ß-methoxyethyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(1 -methoxybutyl)-sisomicin 3"-N-Detnethyl-3"-N- (γ, ,ε -dimethoxyhexyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-butoxyethyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-propoxyethyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-eth oxyethyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-i-propoxyethyl)-sisomicin 3"-N-Desnethyl-3"-N-(ß-brom-i-propyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(N-methyl-B-aminoethyl)-sisomicin 3"-N-Demethyl-3"-N-(N',N'-dimethyl-ß-aminoethyl)-sisomicin 3"-N-Demeth'yl-3"-N-(N',N'-diethyl-ß-aminoethyl)-sisomicin
  • Von der Erfindung umfaßt werden weiterhin die Säureadditionssalze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Aminoglykosidantibiotika, von denen die Additionssalze mit Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Benzolsulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Malein-, AscOrbin- oder Zitronensäure beispielhaft genannt seien.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der durch Formel (I) wiedergegebenen Pseudotrisaccharide.
  • Man behandelt dabei Verbindungen der Formel (III)-denken kann, daß die in den letztgenannten Antibiotika vorhandene 3"-Methylaminogruppe durch eine substituierte Aminogruppe vom Typ -NH-R ersetzt ist, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Von diesen sind die durch Formel (II) wiedergegebenen Sisomicinderivate bei denen
    Figure imgb0006
    R die oben angegebene Beduetung besitzt, besonders wertvoll.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Antibiotika der Formel (II) sind:
    • 3"-N-Demethyl-3"-N-propylsisomicin
    • 3"-N-Demethyl-3"-N-butylsisomicin
    • 3"-N-Demethyl-3"-N-pentylsisomicin
    • 3"-N-Demethyl-3"-N-isopropylsisomicin
      Figure imgb0007
      bezeichnet,wobei R' die vorstehende Bedeutung hat-mit einem Oxidationsmittel bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa 100°C vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, wobei die 3"-N-Methylgruppe abgespalten wird, der von Methyl verschiedene Rest R jedoch unangegriffen bleibt. Nach Entfernen gegebenenfalls vorhandener Aminoschutzgruppen isoliert man die neuen Pseudotrisaccharide der Formel (I) in freier Form oder bei Anwesenheit von Säuren in Form ihrer Säureadditionssalze.
      Figure imgb0008
      in welcher
      • A Hydroxy oder Wasserstoff,
      • B Hydroxy, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
      • R.U,V,W die oben angegebenen Bedeutung haben,
      • Z' für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino bzw. durch R' geschütztes Amino,
      • R' für Aminoschutzgruppen,wie sie unten definiert sind, stehen und in der
      • X' die Reste
        Figure imgb0009
        Figure imgb0010
        wobei
      • X die zu Formel (I) angegebene Bedeutung hat und
      • Y'
        Figure imgb0011
        bezeichnet.
  • Beispiele für solche Trisaccharide sind Sisomicin, Gentamicine, Mutamicine sowie die Antibiotika 66-40 B und 66-40 D. Zur Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten, selektiv N-blockierten Aminotrisaccharide der Formel (III) (wobei R' jeweils eine Aminoschutzgruppe bezeichnet) setzt man ein Aminotrisaccharid der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)
    Figure imgb0012
    in der
  • Als Aminoschutzgruppen R' können alle unter den Oxidationsbedingungen des oben geschilderten Verfahrens stabilen, im Bereich der Aminozucker- und der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen verwendet werden. Solche Schutzgruppen und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (s. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV,1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).
  • Bevorzugte Beispiele solcher Schutzgruppen sind Acylgruppen vom Typ (1) oder (2)
    Figure imgb0013
    Figure imgb0014
    wobei
    • D und E unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen und
    • n,n1,n2,n3 unabhängig voneinander Zahlen von 0-5 bezeichnen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsstoffe sind an sich literaturbekannte Aminotrisaccharide der allgemeinen Formel (IV)
  • Die auf diese Weise allgemein zugänglichen, selektiv N-blockierten Pseudotrisaccharide lassen sich durch die allgemeine Formel (VII) wiedergeben
    Figure imgb0015
    wobei
    X',R',U,V,W,Z',A und B die in Formel (III) angegebene Bedeutung haben.
  • Die Erfindung umfaßt auch Verfahren,nach denen die selektiv geschützten Pseudotrisaccharide der Formel (VII) an der 3"-Methylaminogruppe N-alkyliert werden, wobei man 3"-N-Alkylderivate der Formel (III) mit der oben angegebenen Bedeutung des neu eingetretenen Restes R erhält.
  • Eines der bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der 3"-N-substituierten Derivate der 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole der Formel (III), die Aminoschutzgruppen in allen Stellungen außer in Stellung 3" enthalten, besteht darin, daß man Verbindungen
    • F für einen Rest der Formel (1) und (2) steht und
    • G' Halogen oder eine bei Acylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise eine aktivierte Ester-, oder eine Gruppe
      Figure imgb0016
      mit der oben angegebenen Bedeutung von F bezeichnet, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen etwa -80°C und etwa +50°C gegebenenfalls in Gegenwart einer Base um und arbeitet das Reaktionsprodukt in üblicher Weise auf.
  • Man erhält auf diese Weise Pseudotrisaccharide, in denen alle Aminogruppen außer der 3"-N-Methylaminogruppe durch Schutzgruppen blockiert sind.
  • Verwendet man z.B. Sisomicin als Ausgangssubstanz und Pyrokohlensäurediäthylester als Acylierungsmittel, so erhält man durch Reaktion in wäßrigem Ethanol quantitativ 1.2',3,6'-Tetra-N-ethoxycarbonyl-sisomicin der Formel (VI)
    Figure imgb0017
     Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein organisches oder anorganisches sein, in dem das selektiv geschützte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol und die anderen Reagentien löslich sind und das unter den Reaktionsbedingungen nach Möglichkeit Nebenreaktionen herabsetzt oder verhindert. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel mit Vorteil eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran,wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich z.B. ein niederes Alkanol oder vorzugsweise Wasser oder ein wäßriges niedriges Alkanol, vorzugsweise wäßriges Methanol oder Ethanol oder andere Lösungsmittelsysteme, die Wasser enthalten wie z.B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphoramid, wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Ethylenglycoldimethylether.
  • Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 und vorzugsweise bei pH 4 bis 8 durchgeführt.
  • Typische Aldehyde der Formel R"CHO, worin R" wie oben definiert ist, die in dem Verfahren Verwendung finden können, umfassen gerad- oder verzweigtkettige Alkylaldehyde wie Acetaldehyd, n-Propanal, n-Butanal, 2-Methylpropanal, n-Pentanal, 2-Methylbutanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, n-Hexanal, 2-Äthylbutanal, n-Heptanal und n-Octanal; Alkenylaldehyde wie Propenal, 2-Methylpropenal, 2-Butenal, 2-Methyl-2-butenal, 2-Äthyl-2-hexenal; Cyclische Aldehyde wie Cyclopropancarbaldehyd, Cyclopentancarbaldehyd, Cyclopentanacetaldehyd, Cyclohexancarbaldehyd; Benzaldehyd, o-, m-, und E-Toluolcarbaldehyd und Phenylacetaldehyd; durch gemäß Formel (VII) oder deren Säureadditionssalze mit einem Aldehyd der Formel R"-CHO, wobei R"CH2 die oben für R angegebene Bedeutung besitzt und für den Fall, daß dieser Rest Amino-und/oder Hydroxygruppen enthält auch Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppen aufweisen kann, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt und den Ansatz in an sich bekannter Weise auf die Verbindungen des Typs (III) hinaufarbeitet und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
  • Dieses Verfahren, bei dem die 3"-Aminogruppe in einem 4,6-Di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol mit einem Aldehyd reagiert und gleichzeitig in situ reduziert wird, wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in Gegenwart von Luft durchgeführt, obwohl es günstiger sein kann, die Reaktion unter Intertgas (Argon, Stickstoff) durchzuführen. Die Reaktion ist gewöhnlich sehr rasch, oft in weniger als 60 Minuten, vollendet, was durch dünnschichtchromatographische Bestimmungen festgestellt werden kann.
  • Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel, die bei diesem Verfahren Verwendung finden, umfassen Dialkylaminoborane (z.B. Dimethylaminoboran, Diethylaminoboran und vorzugsweise Morpholinoboran), Tetraalkylammoniumcyanoborhydride (z.B. Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid), Alkalimetallborhydride (z.B.Natriumborhydrid) und vorzugsweise Alkalimetallcyanoborhydride (z.B. Lithiumcyanaoborhydrid und Natriumcyanoborhydrid).
  • Es besteht auch die Möglichkeit, ein Acetal oder Halbacetal des Aldehydes zu verwenden, wenn die Reaktion in einem sauren Medium, welches Anlaß zur in situ-Bildung des freien Aldehydes gibt, durchgeführt wird.
  • Das Verfahren wird bevorzugt so ausgeführt, daß man zu einer Lösung des 4,6-Di-0-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitols, welches Aminoschutzgruppen in allen Positionen außer in Position 3" enthält, (z.B. 1,2',3,6'-Tetra-N- ethoxycarbonyl-sisomicin) in wäßrigem Methanol 1-10 Äquivalente des jeweiligen Aldehyds (z.B. Acetaldehyd) und danach (nach etwa 0,5 Std.) ungefähr 1,3 Äquivalente Alkalimetallcyanoboranat (z.B. Natriumcyanoboranat) gibt. Die Aufarbeitung nach üblichen Methoden liefert das gewünschte 3"-NR-Derivat des entsprechenden geschützten Pseudotri- saccharides(z.B. 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-ethoxy- carbonylsisomicin).
  • Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der 3"-N-alkylierten Derivate der 4,6-Di-0-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole der Formel (III) besteht in der Umsetzung von Verbindungen des Typs (VII) mit Halogenverbindungen der Formel (3)
    Figure imgb0018
    wobei
    R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
  • Hydroxy substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehvde wie 5-Hydroxypentanal, 2-Hydroxy-3-methylbutanal, 2-Hydroxy-2-methylpropanal, 4-Hydroxybutanal, 2-Hydroxypropanal und 8-hydroxyoctanal sowie Glycerinaldehyd; durch Amino substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Aminopentanal, 2-Aminopropanal, 3-Aminopropanal, 4-Aminobutanal, 2-Amino-3-methylbutanal, 8-Aminooctanal und mono-N-Alkylderivate davon; und durch Amino und Hydroxy disubstituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 2-Hydroxy-5-aminopentanal, 3-Hydroxy-3-methyl-4-amino- bu-tanal, 2-Hydroxy-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-3-aminopropanal, 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-Amino-3-hydroxyoctanal und mono-N-Alkylderivate davon.
  • Wird in diesem Verfahren ein Aldehyd mit einem optisch aktiven Zentrum verwendet, kann jedes Enantiomer getrennt oder das Racemat eingesetzt werden und man erhält die entsprechenden Diastereoisomeren oder deren Gemisch.
  • Die in dem Verfahren verwendeten Aldehyde sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht aus bekannten Verbindungen nach Standardverfahren hergestellt werden.
  • Bei der Durchführung des Verfahrens mag es von Vorteil sein, den Aldehyd, der eine Aminogruppe besitzt, an dieser Aminogruppe zu schützen, beispielsweise als Acetamido, Phthalimido oder Ethoxycarbonylderivat und nach Vollendung der Reaktion die Aminogruppe freizusetzen. Es kann auch von Vorteil sein, etwaige Hydroxygruppen in Aldehyden zu schützen, dies ist jedoch im allgemeinen nicht nötig.
  • licher Aufarbeitung erhält man die gewünschten 3"-N-substituierten Derivate in reiner Form und in meist quantitativer Ausbeute.
  • Weitere verfahren zur Alkylierung von Verbindungen der Formel (VII) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) bestehen in der Umsetzung dieser mit Schwefel- und Sulfonsäureestern, Epoxiden und Verbindungen mit aktivierten Doppelbindungen und sind dem Fachmann geläufig.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin Verfahren zu selektiven Abspaltung der Methylgruppe aus den - mit Hilfe der oben beschriebenen Alkylierungsmethoden erhaltenen - 3"-N(CH3)R-Trisacchariden der Formel (III).
  • Eines der bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren der Abspaltung ist die oxidative Demethylierung der tertiären 3"-Aminogruppe.
  • Zur Spaltung der Verbindungen gemäß Formel (III) können übliche Oxidationsmittel verwendet werden.
  • Beispiele für Oxidationsmittel sind Schwermetallsalze, Peroxide, Halogene, Halogensauerstoffsäuren und deren Salze, Stickstoffoxide sowie molekularer Sauerstoff. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Permanganate, Manganate, Mangandioxid, Chromtrioxid, Bichromate, Chromate, Alkylchromate, Chromylchlorid, Selendioxid, Kobalt(III)-Salze, Cer(IV)-Salze, Kaliumhexacyanoferrat(III), Kupferoxid, Bleioxid, Quecksilberoxid, Gemische von Wasserstoffperoxid mit Eisen(II)-Salzen, Eisen(III)-Salze, Selendioxid, Osmiumtetroxid, Vanadate, Wolframsäure und/oder Chrom-Hal Halogen,wie Chlor,.Brom oder Jod bedeutet.
  • Solche Alkylierungen von Aminen sind bereits literaturbekannt is. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957). Man arbeitet dabei vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, bevorzugt eines solchen, in dem sich die Reaktionspartner gut lösen. Bevorzugte Verdünnungsmittel dieser Art sind Ether wie Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder Dioxan, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Alkohole, Dimethylacetamid und Dimethylformamid. Die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel ist hierbei besonders zu bevorzugen. Je nach Reaktivität des eingesetzten Alkylhalogenids verwendet man 1-10 Moläquivalente Alkylierungsmittel und arbeitet bei pH-Werten von etwa 5 bis etwa 12. Zu bevorzugen ist dabei die Verwendung einer Hilfsbase zum Abfangen des bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoffs. Beispiele für entsprechende Basen sind Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetalloxide, Carbonate und Oxide von Schwermetallen wie z.B. Bleicarbonat und Silbercarbonat sowie Quecksilberoxid oder Silberoxid. Es können prinzipiell alle unter den Reaktionsbedindungen stabilen Verbindungen, die in der Lage sind den gebildeten Halogenwasserstoff abzufangen, als Hilfsbasen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa -20 bis +80°, vorzugsweise von 0° bis 30° durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 1-48 Stunden und man arbeitet im allgemeinen bei Normaldruck. Nach üb-Basen sind Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallalkoholate und Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren.
  • Die Einstellung des pH-Wertes kann entweder von.Beginn der Reaktion oder während der Reaktion vorgenommen werden.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa -20° bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa-5°bis etwa 70 C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt eine halbe Stunde bis 50 Stunden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Normaldruck ausgeführt.
  • Die Abspaltung der nach der Reaktion im Molekül vorhandenen Schutzgruppen gelingt in bekannter Weise durch alkalische oder saure Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Verdrängungsreaktionen. Setzt man zur Spaltung Verbindungen ein, die Acylschutzgruppen vom Typ (1) oder (2) enthalten, so können diese vorzugsweise mit wäßrigen Laugen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden abgespalten werden.
  • Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren werden durch das folgende Formelschema am Beispiel der Darstellung von 3"-N-Ethyl-3"-N-demethylsisomicin der Formel (II)mit R = C2H5 ausgehend von Sisomicin beschrieben.
    Figure imgb0019
     säure, Bleitetraacetat,Chlor, Brom, Jod, Hypochlorate, Chlorite, Hypobromate, Bromate, Perjodate, Distickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid und Luft. Bei Verwendung von molekularem Sauerstoff werden vorzugsweise Edelmetalle wie Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Rhenium sowie Nickel als Katalysatoren verwendet.
  • Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Kaliumhexacyanoferrat(III) und Kaliumpermanganat. Für den Fall, daß Kaliumhexacyanoferrat-III das Oxidationsmittel und Ammoniumhydroxid die Hilfsbase ist, kann man der zu oxidierenden Lösung Kupfer(II)-sulfat zusetzen. Das bei der Oxidation gebildete Hexacyanoferrat-II fällt dann als schwerlösliches Kupfersalz aus.
  • Die Spaltungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, bevorzugt eines solchen, in dem sich die Reaktionsteilnehmer lösen, durchgeführt. Geeignete Verdünnungsmittel der genannten Art sind Wasser oder Gemische von Wasser mit Methanol, Ethanol, i-Propanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Ethylenglykoldimethylether und - Aceton.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung wird je nach Art des verwendeten Oxidationsmittels bei einem pH-Wert von 3 bis 12 durchgeführt. Die Einstellung des pH-Wertes kann durch Zusatz einer entsprechenden Säure oder Base erreicht werden. Dabei sind solche Säuren oder Basen zu verwenden, die die Ausgangsverbindungen oder die Endprodukte nicht zersetzen und keine Aktivitätsverringerung der Oxidationsmittel hervorrufen. Vielmehr ist es wünschenswert, daß sie die Aktivität der Oxidationsmittel erhöhen. Als anorganische Säuren können beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure oder Ameisensäure verwendet werden. Beispiele für entsprechende Das erfindungsgemäß verwendete 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin (VIII) ist durch Umsetzung von Sisomicin mit Essigsäureanhydrid in Methanol/Wasser in quantitativer Ausbeute zugänglich.
  • Die anschließende Einführung der Ethylgruppe am 3"-Stickstoff erfolgt durch Umsetzung von (VIII) mit Ethyljodid in Dimethylformamid als Lösungsmittel und mit z.B. Silberoxid als Base. Man arbeitet in an sich bekannter Weise auf und erhält 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetylsisomicin* (IX) in quantitativer Ausbeute. Zur Abspaltung der 3"-N-Methylgruppe behandelt man (IX) mit Kaliumpermanganat in wässrigem Aceton unter Zusatz von Natriumhydroxid als Base. Nach dem dünnschichtchromatographisch ermittelten Ende der Reaktion werden die anorganischen Salze durch Zusatz von Aceton gefällt, und man isoliert aus der zurückbleibenden Lösung die 3"-N-Demethylverbindung (X) in hoher Ausbeute. Die Acetylschutzgruppen werden durch Erhitzen in wäßriger Bariumhydroxidlösung abgespalten und man erhält so das bisher unbekannte 3"-N-Ethyl-3"-N-demethylslsomicin.
  • Die Abspaltung der 3"-N-Methylgruppe aus den 3"-N-Derivaten der Formel (III) gelingt auch durch Umsetzung mit Bromcyan Die dabei gebildeten Cyanamide lassen sich durch z.B. Erhitzen mit verdünnten Säuren leicht in die entsprechenden sekundären Amine der Formel (XI) (mit R"' = H) umwandeln.
  • Die Abspaltung der 3"-N-Methylgruppe kann auch so erfolgen, daß man 3"-N-Derivate der Formel - III nach den bekannten Methoden - z. B. mit Wasserstoffperoxid an der tertiären 3"-Aminogruppe zum entsprechenden N-oxid oxidiert und dieses Produkt durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in die entsprechende 3"-N-Acetyl-3"-N-alkyl-3"-N-desmethyl-l,2',3,6'-
    Figure imgb0020
     wobei die im Molekül vorhandenen Aminogruppen in freier Form vorliegen. A,B,U,V,W,X,Z und R haben in (XII) die oben angegebene Bedeutung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen bei Mensch und Tier. Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen insbesondere Infektionen des Urogenitalsystems in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch gram-negative Bakterien, z.B. E.coli, Proteus, Klebsiella und Pseudomonas verursacht werden, geeignet. Hemmtiefe im Agar-Lochtest wurden z.B. gegen folgende Bakterienstämme bei einer Konzentration von 100 Mikrogramm/1 ml gefunden;
    Figure imgb0021
    Im allgemeinen hängt die zu verabreichende Dosis der Verbindungen der Erfindung vom Alter und Gewicht des Lebewesens, von der Verabreichungsart, vom Typ und von der Schwere der bakteriellen Infektion ab. Die Dosierung der tetra-N-acyl-verbindung überführt. Nach Abspaltung der Acylgruppen erhält man so die erfindungsgemäßen 3"-N-Alkyl-3"-desmethylderivate mit freien Aminogruppen.
  • Ähnlich wie die Einwirkung von Bromcyan verläuft die Umsetzung mit Chlorameisensäureestern, Phosgen,und Carbonsäurehalogeniden wie Benzoylchlorid mit 3"-N-(CH3)R-Derivaten von Pseudotrisacchariden der Formel (III), wobei unter Abspaltung des 3"-Methylrestes die entsprechenden 3"-N-Acylderivate der Formel (XI) (mit R"'= Acyl) gebildet werden, die zu den entsprechenden freien Aminen der Formel (I) verseift werden können.
    Figure imgb0022
  • Die Symbole X',R',U,V,Z',W,A,B und R haben dabei die oben angegebene Bedeutung. R"' kann Wasserstoff oder Acyl sein.
  • Zur oxidativen Demethylierung lassen sich auch die entsprechenden ungeschützten Verbindungen der Formel (XII) einsetzen
    Figure imgb0023
    • Formulierung 1
  • Figure imgb0024
    • Herstellung
  • Es wird eine Aufschlämmung aus 3"-N-Demethyl-ethylsisomicin, Lactose und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und diese sprühgetrocknet. Man gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearat zu, mischt und verpreßt zu Tabletten.
    • Formulierung 2
  • Figure imgb0025
     erfindungsgemäßen Verbindungen ist gewöhnlich der Dosierung der 3"-N-Methyl-Verbindung ähnlich. Der Dosierungsspielraum beträgt von 20 mg/Tag/Mensch bis 2000 mg/Tag/Mensch, vorzugsweise 100 mg - 500 mg/Tag.
  • Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Einzelgaben oder auf mehrere Gaben verteilt erfolgen. Sie können auch topisch verabreicht werden in der Form von Salben, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese Formulierungen umfassen Wasser, öle, Fette, Polyester und Polyole.
  • Zur oralen Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung können Tabletten, Kapseln oder Elixiere Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch dem Tierfutter zugemischt werden.
  • Im allgemeinen enthalten topische Präparationen ca. 0,1 bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt ca. 2 bis 5 mal am Tag.
  • Die antibakteriellen Mittel der Erfindung können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer Injektionen vorliegen. Injektionslösungen oder -suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, daß ca. 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis 4 Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt von der Art der Infektionen, der Empfindlichkeit des infizierenden Keims und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.
    • Beispiel 1 1,2',3,6'-Tetra-N-(ethoxycarbonyl)sisomicin
  • 1,1 g Sisomicin werden in 50 ml Ethanol und 70 ml Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf -10°C tropft man unter gutem Rühren 1,35 ml Pyrokohlensäurediethylester dazu. Nach weiteren 2 1/2 Stunden bei -10°C wird mit 100 ml Wasser versetzt. Man extrahiert anschließend mit 150 ml Petrolether und dampft die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Methanol gelöst. Durch Zugabe von überschüssigem Äther und Petroläther wird das gewünschte Produkt ausgefällt. Ausbeute = 1,5 g (91 %)
  • 13C-NMRt(CD3OD/CDCl3): δ = 50,86 (C-1); 49,90 (C-2-); 46,33 (C-2'); 42,87 (C-6'); 157,94, 157,73, 157,29 und 157,22 c=o) ppm.
    • Beispiel 2 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin
  • 1,1 g Sisomicin werden in 120 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 60 ml Methanol tropft man unter Rühren 2,5 ml Acetanhydrid dazu. Nach 15 Minuten wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 10 ml Methanol und tropft diese Lösung in eine Mischung von 30 ml Ether und 30 ml Petrolether wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Ausbeute = 1,43 g, MS: m/e = 615.
    • Herstellung
    • (1) Man schmilzt das Petrolatum;
    • (2) Man mischt 3"-N-Demethyl-3"-N-ethylsisomicin, Methylparaben und Propylparaben mit ca. 10 % des geschmolzenen Petrolatum;
    • (3) Gibt das Gemisch in eine Kolloidmühle;
    • (4) Gibt das restliche Petrolatum unter Rühren zu und kühlt bis es halbfest wird. Das Produkt wird in geeignete Behälter abgefüllt.
    Formulierung 3
  • Figure imgb0026
     dampft und der Rückstand aus Chloroform mit Petrolether umgefüllt. Ausbeute = 1,1 g
    13C-NMR (CD3OD) : δ = 62.02 (CH2-Ar); 124,39, 131,00 148.57 (aromatische H); 102.05 (C-1"); 67.03 (C-3") ppm
    • Beispiel 5 3"-N-Cyclohex-3-enylmethyl-1,2'-3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin
  • 650 mg des Produktes von Beispiel 2 in 3 ml Wasser werden mit 150 mg 1,2,5,6-Tetrahydrobenzaldehyd in 10 ml Methanol für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 95 mg Natriumcyanoboranat rührt man weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung filtriert man das Reaktionsgemisch über eine kurze Säule mit basischem Ionenaustauscher (OH e -Form,Lewatit(R) MP 500 Bayer Leverkusen), dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 1/1 filtriert vom Ungelösten und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute 600 mg farbloser Feststoff (Diastereomerengemisch).
  • 13C-NMR (CD3OD/CDCl3):
    • δ = 33,60, 33,35, 27,95, 21,48, 25.74, 25,45 (Ringmethylene); 127,55; 126.95 ( >c=c < ) 67.46 (C-3") ppm.
    • 13C-NMR (CD3OD) : δ= 50,14 (C-1 ) ; 49,20 (D-3); 46,88 (C-2'); 42,26 (C-6'); 173,24, 173,13, 173,63 ( C=O) ppm.
    Beispiel 3 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin
  • 1,9 g des nach Beispiel 2 dargestellten Tetra-N-acetylsisonicins werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei 0°C mit 2 g Silberoxid und anschließend 0,6 ml Ethyljodid in 3 ml Dimethylformamid versetzt. Nach Rühren über Nacht versetzt man mit 10 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid, entfärbt mit Holzkohle, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält so das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff. Ausbeute 1,9 g.
    Figure imgb0027
    = + 168°(C = 1.0 CH30H)
    • Beispiel 4 3"-N-p-Nitrobenzyl-1,2',3.6'-tetra-N-acetyl-sisomicin
  • 1,3 g des Produktes von Beispiel 2 in 20 ml Dimethylformamid werden mit 2,5 g Silberoxid und 2,2 g p-Nitrobenzylbromid für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Chloroform, rührt kurz mit wenig Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne einge-2 g 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin (s.Beispiel 3) werden in 22 ml Wasser und 5 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 400 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser auf 0° abgekühlt. Dann versetzt man unter gutem Rühren und Kühlen tropfenweise mit 500 mg Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser. Nach 1,5 Stunden werden die anorganischen Salze durch Zugabe von 70 ml Aceton gefällt. Man filtriert vom Ungelösten ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit Methanol/Chloroform. Man filtriert erneut, dampft das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenfiltration an Kieselgel.
    Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung als amorphen Feststoff.
  • 13C-NMR (CD3OD) : δ = 100.87 (C-1"); 70.39 (C-2"); 63.83 (C-3"); 51.17 (C-1); 34.65 (C-2); 50.09 (C-3); 97.63 (C-1'); 46.58 (C-2'); 15.12 (CH2-CH3) ppm
    • Beispiel 9 3"-N-Demethyl-3"-N-ethyl-sisomicin
  • Zur Abspaltung der Acetylgruppen wird das nach Beispiel 8 erhaltene Produkt in 30 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 20 g Bariumhydroxidhydrat für 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden die gelösten Bariumsalze als Bariumcarbonat gefällt. Man filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit Methanol/Methylenchlorid und filtriert vom Ungelösten ab. Eindampfen des Filtrats liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff
    • Beispiel 6 3"- N-(ß-Methylallyl)-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin
  • 130 mg des Produktes von Beispiel 2 werden in 2 ml DMF gelöst und bei 0°C mit 90 mg 3-Chlor-2-methylpropen-1 und 200 mg Silberoxid versetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 2 ml Methanol und 2 ml Methylenchlorid und arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben auf. Farbloser Feststoff Schmp.= 158°C Rf-Wert 0,68
  • (Laufmittelsystem B=Chloroform : Methanol : 15 % NH3/H20 im Verhältnis 1:1:1; DC-Fertigplatten, Kieselgel 60-F254 der Firma E.Merck, Darmstadt).
    • Beispiel 7 3"-N-(ß, -Dihydroxypropyl)-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin
  • 2,6 g 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin in 30 ml Wasser werden mit 400 mg Glycerinaldehyd in 30 ml Methanol versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 360 mg Natriumcyanoboranat hinzu und erhitzt für 7,5 Stunden unter Rückfluß. Man arbeitet wie bei Beispiel 5 beschrieben auf. Man erhält 2,5 g eines farblosen Feststoffs (Diastereomerengemisch). Schmp. = 130-1400 (Zers.)
    • Beispiel 8 3"-N-Demethyl-3"-N-ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin
  • über eine kurze Säule an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Laufmittelsystem A)
  • Zur Abspaltung der N-Acetylgruppen löst man das so erhaltene 3"-N-Demethyl-3"-N-propyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin in 6 ml Wasser, versetzt mit 4 g Bariumhydroxidhydrat und erhitzt für 5 Stunden zum Rückfluß. Zur Aufarbeitung werden die gelösten Bariumsalze als Bariumcarbonat gefällt. Man filtriert dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit Methanol/Methylenchlorid und filtriert vom Ungelösten ab. Eindampfen des Filtrats liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
  • Rf-Wert = 0,32 (Laufmittelsystem A)
  • Die folgenden 3"-N-Demethyl-3"-N-alkyl-sisomicine werden wie in Beispiel 10 beschrieben dargestellt:
    • 1. 3"-H-Desmethyl-3"-N-n-butyl-sisomicin Rf= 0,35
    • 2. 3"-N-Desmethyl-3"-N-n-pentyl-sisomicin Rf= 0,37
    • 3. 3"-N-Desmethyl-3"-N-n-heptyl-sisomicin Rf= 0,40
    • 4. 3"-N-Desmethyl-3"-N-(ß-dimethylpropyl)-sisomicin Rf= 0,38 (δ)20 D = +179°C (c = 1,0 H2 0)
  • Rf = 0,27 (Laufmittelsystem A = Chloroform : Methanol : 20 % NH3/H20 im Verhältnis 2:4:1).
    • Beispiel 10 3"-N-Demethyl-3"-N-propyl-sisomicin
  • 400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin werden in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung versetzt man mit 200 mg Propionaldehyd und beläßt für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nun fügt man 100 mg Natriumcyanoboranat hinzu und läßt für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man arbeitet wie bei Beispiel 5 beschrieben auf und erhält so 400 mg 3"-N-Propyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, welches als Rohprodukt der oxidativen Desmethylierung zugeführt wird. Dazu wird das Produkt in 4,5 ml Wasser und 1 ml Aceton gelöst, und zu dieser Lösung 85 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser zugefügt. Nach Kühlen auf 0° tropft man langsam unter gutem Rühren 100 mg Kaliumpermanganat in 10,5 ml Wasser dazu. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 25 ml Aceton verdünnt, vom Ungelösten filtriert und die Filtrate im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird zur endgültigen Reinigung säure auf pH 1 ein, erhitzt für 10 Minuten zum Rückfluß und neutralisiert anschließend mit verdünnter Natronlauge. Nun fügt man 400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin hinzu, beläßt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt sodann mit 100 mg Natriumcyanoboranat. Nach weiteren 5 Stunden wird wie in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet. Demethylierung und Abspaltung der Schutzgruppen erfolgen wie in Beispiel 10 beschrieben und man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
  • Rf =.0,33 (Laufmittelsystem A)
  • In analoger Weise erhält man 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-n-butoxyäthyl-sisomicin Rf= 0,58 (Laufmittelsystem A).
    • Beispiel 13 3"-N-Demethyl-3"-N-ß-butenyl-sisomicin
  • 400 mg 1,2',3,6'- Tetra-N-acetyl-sisomicin in 5 ml Methanol und 3 ml Wasser werden mit 100 mg Crotonaldehyd für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 mg Natriumcyanoboranat läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und arbeitet anschließend wie bei Beispiel 10 beschrieben auf. (Rf = 0,64, Laufmittelsystem B). Zur oxidativen Demethylierung löst man das so erhaltene Produkt in 8 ml H20 und gibt diese Lösung unter gutem Rühren zu einer Lösung von 320 mg Kaliumhexacyanoferrat-(III) und 150 mg Natriumhydroxid in 8 ml Wasser. Man beläßt 48 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 40 ml Aceton, filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat im
    • 5. 3"-N-Desmethyl-3"-N-(ß-methaxybutyl)-sisomicin Rf= 0,48
    • 6. 3"-Desmethyl-3"-N-γ, -dimethoxyhexyl)-sisomicin Rf= 0,53
  • Laufmittelsystem zur Bestimmung der Rf-Werte ist jeweils Chloroform: Methanol: 20 % NH3/H20 im Verhältnis 1:1:1. Rf von Sisomicin = 0,18
    • Beispiel 11 3"-N-Demethyl-3"-N-ß-aminoethyl-sisomicin
  • Die reduktive Alkylierung von 400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin in 8 ml Methanol und 1 ml Wasser mit N-Ethoxycarbonylaminoacetaldehyd liefert 380 mg 3"-N-(ß- ethoxycarbonylaminoethyl)-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, welches wie in Beispiel 10 beschrieben desmethyliert und anschließend deacyliert wird. Man erhält so die Titelverbindung als amorphe Feststoff. Rf= 0,10 (Laufmittelsystem A).
    • Beispiel 12 3"-N-Demethyl-3"-N-methoxyethyl-sisomicin
  • 220 mg Methoxyace. idehyddiäthylacetal werden in 2 ml H20 und 4 ml Methanol elöst. Man stellt mit verdünnter Schwefel-
    • Beispiel 14 3"-N-Desmethyl-3"-N-äthyl-sisomicin
  • 12,5 g 3"-N-Äthyl-sisomicin werden zu einer Lösung von 16 g Cadmiumcarbonathydrat und 120 ml 25 %-igem wässrigem Ammoniak in 400 ml Wasser gegeben. Man kühlt auf 0 bis 1°C ab und versetzt innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 18 g Kaliumhexacyanoferrat(III) in 440 ml Wasser unter starkem Rühren. Nach Neutralisation mit 20 %-iger wässriger Schwefelsäure wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat über eine kurze Säule mit basischem Ionenaustauscher (OH⊝-Form, Lewatit MP 500®, Bayer AG, Leverkusen) gegeben. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol/Methylenchlorid aufgenommen und die so erhaltene Mischung filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats verbleiben 10,0 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff.
    Figure imgb0028
     = +179° (c = 1,0 H20)
  • Vakuum ein. Zur Reinigung wird das so erhaltene Rohprodukt über eine kurze Kieselgelsäule (Elutionsmittel System B) filtriert. Man erhält so 3"-N-Demethyl-3"-N-ß-butenyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetylsisomicin als amorphen Feststoff.
    Figure imgb0029
     = + 148° (c= 1,0 CH3OH) Rf = 0,7 (Laufmittelsystem B) Zur Abspaltung der Acetygruppen verfährt man wie bei Beispiel 10 beschrieben und erhält die Titelverbindung als amorphen Feststoff. Rf = 0,36 (Laufmittelsystem A)
  • In der gleichen Weise erhält man durch oxidative Desmethylierung von 3"-N-Tolylethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin das 3"-N-Demethyl-3"-N-tolylethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin mit
    Figure imgb0030
     =+ 134 0 (c= 0,84 CH3OH) und daraus durch Abspaltung der Schutzgruppen
    • 1. 3"-N-Demethyl-3"-N-tolylethyl-sisomicin Rf= 0,45 (Laufmittelsystem A)
      und
    • 2. 3"-N-Demethyl-3"-N-allyl-sisomicin Rf= 0,33 (Laufmittelsystem A)
      Figure imgb0031
      Figure imgb0032
      Figure imgb0033

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0034
in der X für einen Rest
Figure imgb0035
Figure imgb0036
Figure imgb0037
Figure imgb0038
Figure imgb0039
steht, und
Y einen Rest
Figure imgb0040
bezeichnet,
U,V,W Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten,
Z Wasserstoff, Hydroxy oder Amino sein kann und
R in dem durch Y symbolisierten Saccharidteil für Alkyl (außer Methyl), Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die für R genannten Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, welche 3"-NR-Derivate der Antibiotika Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1a, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b. Gentamicin X2, Sisomicin, JI-20 A, JI-20 B, Verdamicin, G 52, G 418, 66-40 B, 66-40 D, Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6 sind.
3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, bei denen
R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalk(en)ylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalk(en)ylmethyl oder -ethylrest, einen Phenyl- oder Naphthylrest oder einen Phenylmethyl oder Phenylethylrest bezeichnet, wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste durch 1 bis 3 Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe sbustituiert sein können.
4. 3"-N-Demethyl-3"-N-ethylsisomicin.
5. Die Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0041
in der
U,V,W,X,Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III)
Figure imgb0042
in der
A Hydroxy oder Wasserstoff und
B Hydroxy, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R,U,V,W die oben angegebene Bedeutung besitzen,
Zt Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder durch R'
geschütztes Amino bedeuten,
R' für eine Aminoschutzgruppe steht und in der
X' für einen Rest der Formeln
Figure imgb0043
Figure imgb0044
Figure imgb0045
steht, in denen R'

die vorher angegebene Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa 100°C, vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels umsetzt und nach Entfernung der Aminoschutzgruppen die Pseudotrisaccharide der Formel (I) in freier Form oder bei Anwesenheit von Säure als Säureadditionssalze isoliert.
7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
8. Verfah-ren 'zur Herstellung einer pharmazeitischen Zubereitung gemäß Anspruch 7 ,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit inerten, pharmazeutisch geeigneten Träger- und/oder Zusatzstoffen vermischt.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 bei der Bekämpfung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier.
10. Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis Menschen oder Tieren, die an diesen Krankheiten leiden, appliziert.
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