DK146778B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146778B DK146778B DK057177AA DK57177A DK146778B DK 146778 B DK146778 B DK 146778B DK 057177A A DK057177A A DK 057177AA DK 57177 A DK57177 A DK 57177A DK 146778 B DK146778 B DK 146778B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- ethyl acetate
- addition salts
- acid addition
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(19) DANMARK \rbJ
f(i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146778 B
Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 0571/77 (51) IntCI.3: C 07 H 17/08 (22) Indleveringsdag: 10 feb 1977 (41) Alm. tilgængelig: 04 sep 1977 (44) Fremlagt: 02 jan 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 03 mar 1976 US 663467 08 jul 1976 US 703464 29 jul 1976 US 709703 (71) Ansøger: ‘PFIZER INC.; New York, US.
(72) Opfinder: Frank C. ’SciavolIno; US.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindeiser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte halvsyntetiske oleandomycin-forbindeiser med den i krav l's indledning angivne almene formel II eller syreadditions-^ salte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som antibiotica til Φ behandling af bakterieinfektioner, s« IO Oleandomycin, dets fremstilling i gæringsvæsker og dets brug som i— antibakterielt middel blev først beskrevet i USA patentskrift nr.
^ 2 757 123, hvortil der henvises. Den naturligt forekommende for- 3 bindelse vides at have strukturformlen 2 146778 r> f®3>2
OrV f:l H0 >10
"V’-fY
ii
o 0H
OCH,
D
Den konventionelt akcepterede nummerering er vist ved en række forskellige positioner. Der kendes flere syntetiske modifikationer af denne forbindelse, især de, hvori fra 1-3 af de frie hydroxygrupper, som findes ved 2’-, 4l<- og 11-positionerne, er esterificeret som acetylestere. I US patentskrift nr. 3 022 219 er beskrevet andre modifikationer, hvori acetylgruppen i de ovennævnte estere er erstattet med en anden, fortrinsvis uforgrenet alkanoylgruppe med 2-6 carbon-atomer eller trifluoracetyl. Der kendes også halvsyntetiske oleando-myciner, hvori et eller flere af hydrogenatomerne i de ovennævnte hydroxygrupper er erstattet med en tri(lavere-alkyl)silylgruppe og fortrinsvis trimethylsilyl.
De ifølge opfindelsen fremstillede halvsyntetiske oleandomycin-for-bindelser, der har en methylengruppe i 8-positionen, er generelt mere aktive over for Gram-positive mikroorganismer end over for Gram-negative. De yder in vivo en beskyttelse over for Staph. aureus infektioner, som er sammenlignelig med naturligt oleandomycins, og deres antibakterielle aktivitet in vitro over for et bredt spektrum af organismer er sammenlignelig med aktiviteten af den kommercielt tilgængelige halvsyntetiske forbindelse triacetyl-oleandomycin, 3 146778 medens de udviser en overraskende høj aktivitet over for den patho-gene Gram-negative organisme Neisseriae sicca 66C000.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Acetone, en alkanol med 1-4 carbonatomer eller tetrahydrofuran foretrækkes som reaktionsinert opløsningsmiddel, og CrC^ er det foretrukne reduktionsmiddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved, at en opløsning af chrom(II)-chlorid, fremstillet ved behandling af en saltsur opløsning af chrom(III)-chlorid med zinkstøv og kviksølv(II)-chlorid, sættes til en kolbe under en carbondioxidatmosfære under samtidig tilsætning af en acetoneopløsning af en forbindelse med formlen 1 2 IV (se krav 1), hvori R, R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og fortrinsvis er hydrogen og/eller acetyl. Tilsætningerne foretages i løbet af 10 - 20 minutter. Efter omrøring ved stuetemperatur i 20 - 40 minutter tilsættes vand og ethylacetat, og omrøringen fortsættes i yderligere 10 - 20 minutter. Ethylacetatfasen skilles fra, vaskes med vand og natriumhydrogencarbonatopløsning ved pH 8,5, tørres og koncentreres under vacuum til opnåelse af en forbindelse med formlen II.
En forbindelse med formlen II med en trialkylsilyloxygruppe med 1-6 carbonatomer i alkyldelene i 11-position kan også fremstilles ved at bringe en fremstillet forbindelse med formlen II, hvori' R2 er hydrogen, og R og R^ er alkanoyl med 2-3 carbonatomer, i kontakt med et tilsvarende trialkylsilylchlorid i nærvær af imida-zol og dimethylformamid ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vand og ethylacetat og indstilling af pH-værdien til 10,5 skilles den organiske fase fra, vaskes, tørres og inddampes under formindsket tryk.
En fremstillet forbindelse med formlen II, hvori R, R^ og R2 er alkanoyl med 2-3 carbonatomer, kan omdannes til den tilsvarende 4 146778 forbindelse, hvori er hydrogen, ved selektiv hydrolyse af alka-noyloxygruppen i 4"-stilling, f.eks. med natriumisopropoxid i iso-propylalkohol.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de opnåede halvsyntetiske oleandomyciner kan fremstilles ved at bringe en opløsning af en fremstillet forbindelse med formlen II i et opløsningsmiddel, såsom acetone, i kontakt med et støkiometrisk ækvivalent af en mineralsyre, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, phosphor-syre eller svovlsyre, en organisk syre udvalgt blandt asparagin-syre, citronsyre, vinsyre, gluconsyre, ravsyre og stearinsyre, eller en alkylsvovlsyre, såsom laurylsvovlsyre. Saltet udfældes efter neutralisering eller, om nødvendigt, efter delvis inddampning af reaktionsopløsningen. Produktet kan udvindes ved filtrering, centrifugering eller lyophilisering.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede oleandomycin-forbindelser er effektive til at inhibere væksten af mikroorganismer, især Gram-positive mikroorganismer. Den høje aktivitet overfor Gram-positive organismer, som udvises af disse forbindelser, står i nogle tilfælde i modsætning til den lave aktivitet overfor Gram-negative organismer. Den følgende tabel belyser det antibiotiske spektrum in vitro af forbindelserne med formlen II sammenlignet med den kendte forbindelse triacetyloleandomycin (TAO). Prøvningerne blev foretaget ifølge "minimal inhiberende·koncentrations" (MIC)-proceduren som beskrevet.af Ericsson and Sherris /E'.Fi. Ericsson and J.D. Sherris, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., 217B 64 (19711?· 5 145778 MIC-værdier (yug/ml) for nogle halvsyntetiske oleandomyciner.
N(CH3)2 R20/"r r
...../Y
J 0¾ 6ch3 ¥(ch3)2 "%γΥ.
n TAO
° (L 1 ///oi>uvv'v j OAc och3 6 146778
Forbindelser med formlen II_ R = Ac ——
Mikroorganismer TAO _ _ Ac Ac Ac _*£»3“ l e r (1) Staph. aur. 01A005 3.12 >200 3.12 25 200 (2) 01A052 3.12 >200 3.12 50 200 (3) 01A109R >50 >200 >200 >200 >200 (4) 01A110R >50 >200 >200 >200 >200 (5) 01A111R 3.12 25 3.12 3.12 0.78 (6) 01A087RR >50 >200 >200 - >200 (7) 01A400R 6.25 >200 >200 200 >200 (8) Strp.fae. 02A006 6.25 >200 12.5 200 >200 (9) Strp.pyog. 02C203 0.78 6.25 0.78 25 >200 (10) 02C040R >50 - - (11) Myco.smeg. 05A001 25 “ -200 - >200 (12) B.sub. 06A001 1.56 >200 3.12 - 6.25 (13) E.coli 51A229 >50* >200 >200 >200 >200 (14) 51A266 >50* >200 >200 >200 >200 (15) 51A125R >50* >200 >200 >200 >200 (16) 52A104 >50* >200 >200 >200 >200 (17) Klebs.pn. 53A009 >50* >200 >200 >200 >200 (18) 53AQ31R >50* >200 >200 >200 >200 (19) Prot.mira. 57C064 - >200 >200 >200 >200 (20) Prot.morg. 57G001 >50* >200 >200 >200 >200 (21) Salm.chol.su. 58B242 >50* >200 >200 >200 >200 (22) S L typhm. 58D009 >50* >200 >200 >200 >200 (23) 58D013C >50* >200 >200 >200 >200 (24) Past.multo. 59A001 50 >200 50 >200 >200 (25) Serr.amr. 63A017 >50* >200 >200 >200 >200 (26) Ent.aero. 67A040 >50* >200 >200 >200 >200 (27) Ent.cloa. 67B003 >50* >200 >200 >200 >200 (28) Neiss.sic. 66C000 50 3.12 0.20 3.12 1.56 rk
Prøverne blev kun gennemført til 50^,ug/ml, men tidligere resultater viser ingen aktivitet ved 200^ug/ml niveauet.
7 146778 I tabellen er virkningen af forbindelserne II sammenlignet med virkningen af det kommercielt tilgængelige oleandomycin-derivat, triacetyloleandomycin (TAO), over for en række Gram-positive (nr. 1-12) og Gram-negative (nr. 11-28) mikroorganismer. Det ses, at forbindelserne II har en aktivitet af samme størrelse som TAO over for de fleste organismer og en meget højere aktivitet over for den pathogene Gram-negative organisme Neisseriae sicca 66C000.
Til effektiv profylaktisk og antiinfektiøs brug in vivo kan de halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indgives enten alene eller i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer og ad såvel oral som parenteral vej. Valget af indgivningsvej og dosis foretages i sidste ende af den behandlende læge, og valget baseres på den enkelte patients tilstand. Imidlertid kan den sædvanlige dosering ved indgivning til mennesker være i størrelsesområdet 500-2000 mg pr. dag, og fortrinsvis i 1-4 doser. Imidlertid kan denne dosering variere noget med det pågældende individs vægt; i almindelighed kan der anvendes fra omkring 10 til omkring 40 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Til farmaceutisk anvendelse kan forbindelserne kombineres med inerte farmaceutiske excipienter såsom lactose, mannitol og stivelse, og sammensættes i doseringsf omer som tabletter, kapsler og lign. Til parenteral indgivning kan forbindelserne sammensættes med et inert, parenteralt acceptabelt medium, såsom vand, saltvand, sesamolie, propylenglycol og lign. Disse forskellige farmaceutiske doserings-' former fremstilles ved velkendte farmaceutiske metoder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses næmere ved de efterfølgende udførelseseksempler.
8 146778 EKSEMPEL· 1 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2 1 -4ll-diacetyloleandomycin
En 5 liters 3-halset rundbundet kolbe blev påfyldt zinkstøv (200 g) og kviksølv(II)-chlorid (20 g). Efter at de faste stoffer var blandet godt, tilsattes IN saltsyre (500 ml), og blandingen blev omrørt kraftigt i 15 min. Den vandige overvæske blev fjernet, der tilsattes frisk IN saltsyre (500 ml), og kolben blev anbragt under en carbondioxid-atmosfære. En filtreret opløsning af chrom(m)-chlorid (1 kg i 1300 ml IN HC1) sattes hurtigt til zinkamalgamen. Blandingen blev omrørt under en carbondixoid-atmosfære i 1 time, hvorunder der udvikledes en lyseblå farve, som viste tilstedeværelsen af chrom(II)-chlorid (CrC^)· Omrøringen standsedes efter 1 time og zinkamalgamen fik lov at sætte sig på bunden af kolben..
En opløsning af 2',4"-diacetyloleandomycin-hydrochlorid (500 g) i acetone (3,5 1) og vand (1,75) anbragtes i en tildrypningstragt på en 12 1 3-halset rundbundet kolbe forsynet med en mekanisk omrører. Til denne kolbe sattes under en carbondioxid-atmosfære og under omrøring opløsningen af 2',4"-diacetyloleandomycin-hydro-chlorid og den i forvejen fremstillede opløsning af chrom(II)-chlorid. Opløsningerne tilsattes samtidig med en sådan hastighed, at begge var tilsat på samme tid. Tilsætningen tog omkring 12 min.
Efter 35 min.'s omrøring ved stuetemperatur sattes vand (2 1) oy ethylacetat (2 1) til reaktionsblandingen, og omrøringen fortsattes i 15 min. Ethylacetatlaget blev skilt fra og vasket med vand (1600 ml). Ethylacetatet blev skilt fra, og de vandige ekstrakter kombineret og vasket med frisk ethylacetat (2 1). Ethylacetatlaget blev igen skilt fra og vasket med vand (1,7 1). Den organiske fase blev skilt fra, og de vandige vaskeopløsninger kombineret og behandlet med natriumchlorid (1500 g). Det yderligere ethylacetat, som udskiltes, blev suget fra og kombineret med de andre ethylacetatekstrakter. Der sattes vand til de kombinerede ethylacetatekstrakter, og blandingen blev indstillet til pH 8,5 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag blev skilt fra, va- 9 146778 sket med vand, mættet natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Filtrering og afdampning af opløsningsmidlerne under formindsket tryk gav et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/heptan til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (237 g, smp. 184-186 °C).
Elementanalyse
Beregnet: C 61,96, H 8,67, N 1,85 Fundet : C 61,78, H 8,54, N 1,87.
Spektraldata
NMR(CDC1,): Y= 5,61(lH)bS 5,53(lH)bS 3,36(3H)S
J ' 2,26(6H)S 2,10(3H)S 2,06(3H)S
IR(CHC13): 5,75 5,90 og 6,15^um UV(CH3OH): 225 nm &= 5338 1/mol EKSEMPEL 2 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2',4",11-triacetyloleandomycin
En opløsning af 2',4",11-triacetyloleandomycin (500 g) i acetone (3,25 1) og vand (1,75 1) blev behandlet med en oplsøning af chrom(II)-chlorid /fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ud fra chlor(III)-chlorid (1000 g), zinkstøv (200 g) og kviksølv(II)-chlorid (20 g// i en carbondioxid-atmosfære som beskrevet i eksempel 1. De endelige ethylacetatekstrakter (2500 ml) blev koncentreret til 800 ml, der tilsattes 3 volumener heptan, og krystallisationen fik lov at foregå natten over til opnåelse af den ovennævnte forbindelse i 2 delmængder (426 g, 132-134 °C).
Elementanalyse
Beregnet: C 61,71, H 8,46, N 1,76 Fundet : C 61,59, H 8,42, N 1,72.
146778 ίο
Spektraldata
NMR(CDCl,): S=5,86(lH)bS 5f61(lH)bS 3,33(3H)S
J 2,26(6H)S 2,06(6H)S 2,01(3H)S
IR(CHCl3): 5,70 5,90 6,00 og 6,17^um UV(CH3OH): 228 nm £= 5927 1/mol EKSEMPEL 3 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-21-acetyloleandomycin
En opløsning af 2'-acetyloleandomycin (29,2 g) i acetone (200 ml) og vand (100 ml) blev behandlet med en opløsning af chrom(II)-chlorid /fremstillet ud fra chromdll)-chlorid (50 g), zinkstøv (10 g) og kviksølv(II)-chlorid (1 g) ved metoden fra eksempel 1/ i en carbondioxid-atmosfære som beskrevet i eksempel 1. De endelige ethylacetatekstrakter blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk, og remanensen krystalliseret fra ether/petroleum-ether efterfulgt af omkrystallisation fra ethylacetat/petroleum-ether til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (8,4 g, smp.
183,5-185 °C).
Elementanalyse
Beregnet: C 62,16, H 9,02, N 1,95 Fundet : G 61,97, H 8,91, N 2,01.
Spektraldata
NMR (CDCl3): (f= 5,63(lH)bS 5,58(lH)bS 3,43(3H)S
2,36(6H)S 2,08(3H)S
IR(CHCl^): 5,78 5,90 5,95 og 6,12^um UV(CH30H): 224 nm £= 4468 1/mol 11 146778 EKSEMPEL 4 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2l,11-diacetyloleandomycin
Til en omrørt opløsning af 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2',4",11-tri-aeétyloleandomycin i isopropylalkohol (50 ml) ved stuetemperatur under nitrogen sattes en opløsning af natriumisopropoxid i isopropylalkohol (17,8 ml, 0,176 M). Efter 3,5 timer tilsattes endnu en portion natriumisopropoxidopløsning (17,8 ml, 0,176 M), og omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Den bleggule opløsning blev hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og mættet natrium-chloridopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det resulterende skum blev krystalliseret fra ethylacetat/hex-an til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (2,35 g, smp. 117-119 °C).
Spektraldata
NMR(CDCl,): $=5,96(lH)bS 5,73(lH)bS 3,45(3H)S
J 2,33(6H)S 2,10(3H)S
EKSEMPEL 5 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-21,4"-diacetyl-ll-trimethylsilyloleandomycin I en flammetørret 100 ml 3-halset rundbundet kolbe forsynet med magnetomrører og tørrerør blev en suspension af 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2',4"-diacetyloleandomycin (20 g) og imidazol (4,5 g) i tørt dimethylfomamid (32 ml) behandlet med trimethylsilylhclorid (6,72 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 90 min. Den bleggule opløsning blev hældt ud i vand (300 ml) og ethylacetat (300 ml) og indstillet til pH 10,5 med 4N natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase blev skilt fra, og ethylacetatlaget vasket med vand (300 ml) og mættet natriumchloridopløsning (300 ml), tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under formindsket tryk til et hvidt skum (22 g), som var homogent ved tyndtlagschromatografi
Claims (2)
14677δ 12 (silicagelplader elueret med ethylacetat/acetone 3:1, 0,6; carbontetrachlorid/diethylamin 9:1, R^ 0,7). Spektraldata NMR(CDC1,); <$= 6,00(lH)bS 5,73(lH)bS 3,36(3H)S J 2,33(6H)S 2,13(6H)S 0,16(9H)S P a t e n t k r a v:
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af halvsyntetiske olean-domycin-forbindelser med formlen I II Y" Μ-- o 0CH3 hvori R betyder alkanoyl med 2-3 carbonatomer, R^ betyder hydrogen eller alkanoyl med 2-3 carbonatomer og R2 betyder hydrogen, alkanoyl med 2-3 carbonatomer eller trialkylsilyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, eller ikke-toxiske syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK55782A DK55782A (da) | 1976-03-03 | 1982-02-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke-toxiske syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66346776A | 1976-03-03 | 1976-03-03 | |
US66346776 | 1976-03-03 | ||
US70346476A | 1976-07-08 | 1976-07-08 | |
US70346476 | 1976-07-08 | ||
US05/709,703 US4069379A (en) | 1976-07-08 | 1976-07-29 | Semi-synthetic oleandomycins |
US70970376 | 1976-07-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK57177A DK57177A (da) | 1977-09-04 |
DK146778B true DK146778B (da) | 1984-01-02 |
DK146778C DK146778C (da) | 1984-06-12 |
Family
ID=27418084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK57177A DK146778C (da) | 1976-03-03 | 1977-02-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS52106880A (da) |
AR (1) | AR212524A1 (da) |
AT (1) | AT347586B (da) |
BG (2) | BG27914A4 (da) |
CA (1) | CA1069503A (da) |
DD (1) | DD129789A5 (da) |
DE (2) | DE2660089C2 (da) |
DK (1) | DK146778C (da) |
ES (1) | ES455805A1 (da) |
FI (1) | FI770440A (da) |
FR (1) | FR2342989A1 (da) |
GB (1) | GB1567390A (da) |
IE (1) | IE44509B1 (da) |
IL (1) | IL51361A (da) |
LU (1) | LU76764A1 (da) |
NL (1) | NL170151C (da) |
NZ (1) | NZ183235A (da) |
PH (1) | PH13171A (da) |
PT (1) | PT66157B (da) |
RO (2) | RO76882A (da) |
SE (2) | SE436283B (da) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
-
1976
- 1976-11-23 IE IE2578/76A patent/IE44509B1/en unknown
- 1976-12-02 DE DE2660089A patent/DE2660089C2/de not_active Expired
- 1976-12-02 DE DE2654627A patent/DE2654627C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-01-25 SE SE7700786A patent/SE436283B/xx unknown
- 1977-01-31 IL IL51361A patent/IL51361A/xx unknown
- 1977-02-01 AT AT62777A patent/AT347586B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 PH PH19411A patent/PH13171A/en unknown
- 1977-02-02 NZ NZ183235A patent/NZ183235A/xx unknown
- 1977-02-04 PT PT66157A patent/PT66157B/pt unknown
- 1977-02-09 FR FR7703604A patent/FR2342989A1/fr active Granted
- 1977-02-09 CA CA271,457A patent/CA1069503A/en not_active Expired
- 1977-02-10 JP JP1403577A patent/JPS52106880A/ja active Granted
- 1977-02-10 DK DK57177A patent/DK146778C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-10 ES ES455805A patent/ES455805A1/es not_active Expired
- 1977-02-10 FI FI770440A patent/FI770440A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-10 NL NLAANVRAGE7701401,A patent/NL170151C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 LU LU76764A patent/LU76764A1/xx unknown
- 1977-02-11 AR AR266519A patent/AR212524A1/es active
- 1977-02-11 GB GB5755/77A patent/GB1567390A/en not_active Expired
- 1977-02-23 RO RO7797127A patent/RO76882A/ro unknown
- 1977-02-23 RO RO7789496A patent/RO72560A/ro unknown
- 1977-02-25 BG BG036454A patent/BG27914A4/xx unknown
- 1977-02-25 BG BG035526A patent/BG27913A3/xx unknown
- 1977-02-28 DD DD7700197598A patent/DD129789A5/xx unknown
-
1980
- 1980-07-01 SE SE8004873A patent/SE436284B/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101555860B1 (ko) | 리파마이신 유도체 | |
DK164506B (da) | Krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk eller veterinaert praeparat indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, veterinaert tolerabel praemixformulering indeholdende krystallinsk calciumpseudomonat eller hydrat deraf, fremgangsmaade til forbedring af tilvaeksthastigheden og foderudnyttelseseffektiviteten hos husdyr samt | |
Letavic et al. | Synthesis and activity of a novel class of tribasic macrocyclic antibiotics: the triamilides | |
JP2000500483A (ja) | 6―o―メチルエリスロマイシンd及びその製造方法 | |
KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
CN1343216A (zh) | 红霉素衍生物 | |
KR850000967B1 (ko) | Omt의 c-23-변형 유도체의 제조방법 | |
GB2135670A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
JPH0517240B2 (da) | ||
US4069379A (en) | Semi-synthetic oleandomycins | |
AU597194B2 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
JPH0142275B2 (da) | ||
DK146778B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf | |
EP0099746B1 (en) | C-23-modified derivatives of macrolide antibiotics | |
US3629232A (en) | 2'-o-alkanoyl-4'-alkanoyloxy derivatives of erythromycin | |
UA128436C2 (uk) | Четвертинні аміни зі складноефірними ізопропілметилфенольними складовими як антивірусні, антибактеріальні та антимікотичні засоби | |
AU6118599A (en) | Derivatives of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin or azithromycin with antibiotic and mucolytic activity | |
CA1215042A (en) | Process for preparing penem esters | |
EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
PL107146B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 8,8a-dezoksy-8,8a-metylenooleandomycyn | |
MXPA02005192A (es) | Derivados de cetolido 6-o-alquil-2-nor-2-sustituido. | |
KR810000362B1 (ko) | 올리안도 마이신의 제조방법 | |
Bright et al. | Synthesis and biological activities of 4"-deoxy-4"-sulfonamido-oleandomycin derivatives | |
JPS61167695A (ja) | マクロライド誘導体 | |
WO2000066174A2 (en) | Compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |