SE436284B

SE436284B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF CYCLOPROPYLOLEANDOMYCINES AND NON-TOXIC ACID ADDITION SALTS THEREOF

Info

Publication number: SE436284B
Application number: SE8004873A
Authority: SE
Inventors: F C Sciavolino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1984-11-26
Also published as: DE2660089C2; GB1567390A; SE436283B; FI770440A; PT66157A; PH13171A; FR2342989B1; LU76764A1; ES455805A1; JPS52106880A; RO76882A; DD129789A5; RO72560B; IE44509L; NL170151B; SE8004873L; DK146778B; FR2342989A1; DE2654627C3; DE2654627A1

Description

"kända, vari en eller flera av väteatomerna i de ovannämnda i Föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln 8004873-'9- 2 Ett flertal syntetiska modifikationer av denna förening är kända, särskilt de vari en till-tre av de fria hydroxigrup- perna i ställningarna 2'-, 4"- och ll-positionerna är för-, estrade med acetylgrupper. I den amerikanska patentskriften 3.022.219 beskrives andra modifikationer, varvid acetyl- gruppen i.de ovannämnda estrarna ersättes med en annan grupp,a företrädesvis icke grenad alkanoyl med 2-6 kolatomer eller - trifluoroacetyl. Likaledes är halvsyntetiska oleandomyciner hydroxigrupperna är ersätta med tri-(lägre alky1)fsilyl och företrädesvis en trimetylsilylgrupp. 7 CH H C 2 0 2«@b,/f N(CH3)2 och de icke-toxiska syraadditionssalterna därav, vari R ut- väljes bland gruppen bestående av väte och alkanoyl med 2-3 kolatomer; Rl utväljes från gruppen bestående av väte och alkanoyl med 2-3 kolatomer; och R2 utväljes bland gruppen bestående av väte, tri-(lägre alkyl)-silyl och alkanoyl med 2-3 kolatomer. "known, wherein one or more of the hydrogen atoms of the above in The present invention relates to compounds of the formula 8004873-'9- 2 A number of synthetic modifications of this compound are known, in particular those in which one to three of the free hydroxy groups the positions in the positions 2 ', 4 "and ll positions are for-, estraded with acetyl groups. In the U.S. patent 3,022,219 discloses other modifications, wherein the acetyl the group in the above esters is replaced by another group, a preferably unbranched alkanoyl having 2-6 carbon atoms or - trifluoroacetyl. Likewise, semi-synthetic oleandomycins the hydroxy groups are replaced by tri- (lower alkyl) fsilyl and preferably a trimethylsilyl group. 7 CH H C 2 0 2 «@ b, / f N (CH3) 2 and the non-toxic acid addition salts thereof, wherein R is selected from the group consisting of hydrogen and alkanoyl by 2-3 carbon atoms; R1 is selected from the group consisting of hydrogen and alkanoyl having 2-3 carbon atoms; and R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, tri- (lower alkyl) -silyl and alkanoyl with 2-3 carbon atoms.

Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska preparat innehållande en eller flera av de ovannämnda föreningarna samt framställning av dessa föreningar och farmaceutiska preparat.The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing one or more of the abovementioned compounds and the preparation of these compounds and pharmaceuticals preparation.

Oleandomycin och triacetyloleandomycin utgör för närvarande användbara antibiotiska substanser för behandling av5bakte- 8Û0íf873-9 i 3 riella infektioner. Det har nu visat sig att syntetiska derivat av oleandomycin med formeln III, vari R utväljes från gruppen bestående av väte och alkanoyl med 2-3 kolatomer, Rl utväljes från gruppen bestående av väte, alkanoyl med 2-3 kolatomer och tri-(lägre alkyl)-silyl och R2 utväljes från gruppen bestående av väte, alkanoyl med 2-3 kolatomer och tri-(lägre alkyl)-silyl, utgör värdefulla antibiotika för behandling av bakteriella infektioner.Oleandomycin and triacetyloleandomycin are present useful antibiotics for the treatment of 8Û0íf873-9 i 3 real infections. It has now been shown to be synthetic derivatives of oleandomycin of formula III, wherein R is selected from the group consisting of hydrogen and alkanoyl having 2-3 carbon atoms, R1 is selected from the group consisting of hydrogen, alkanoyl by 2-3 carbon atoms and tri- (lower alkyl) -silyl and R 2 are selected from the group consisting of hydrogen, alkanoyl having 2-3 carbon atoms and tri- (lower alkyl) -silyl, are valuable antibiotics for treatment of bacterial infections.

Uttrycket lägre alkyl avser i föreliggande sammanhang grenade och icke grenade alkylgrupper med 1-6 kolatomer.The term lower alkyl in the present context refers to branched and non-branched alkyl groups having 1-6 carbon atoms.

Utgångsmaterial för förfarandet enligt uppfinningen framstäl- les enligt det kanadensiska patentet 1069503.Starting materials for the process according to the invention are prepared. read according to Canadian patent 1069503.

En cyklopropylgrupp införes på så sätt, att man bringar en förening, som har formeln III vari R och R1 är acetyl och R2 utväljes från gruppen bestående av alkanoyl med 2-3 kolatomer och tri-(lägre alkyl)-silyl, med åtminstone en väsentligen ekvivalent mängd av dimetyl- sulfoxoniummetylid i ett reaktionsinert lösningsmedel under en inert atmosfär såsom kväve. Ett föredraget reaktionsinert lösningsmedel är en väsentligen vattenfri blandning av tetra- hydrofuran och dimetylsulfoxid. Molära mängder av trimetyl- sulfoxoniumjodid och en 50%-ig oljedispersion av natrium- I hydrid införes 1 en kolv, vartill sättes dimetylsulfoxid under 8100'lr8?3~9 4 en period av 5-10 minuter under kylning, företrädesvis i ett isvattenbad. Reaktionsblandningen får anta rumstemperatur tills vätgasutvecklingen upphör. En lösning av föreningen med formeln II och dimetylsulfoxid sättes droppvis därtill och reaktionen får fortskrida vid rumstemperatur i ungefär en timme. Lösningen uthälles i vatten/etylacetat och vatten- fasen inställes på pH 9,0. Den organiska fasen avskiljes, tvättas med vatten, torkas och indunstas till torrhet under *förminskat tryck.A cyclopropyl group is introduced in such a way as to bring one compound, which has the formula III wherein R 1 and R 1 are acetyl and R 2 is selected from the group consisting of alkanoyl having 2-3 carbon atoms and tri- (lower alkyl) -silyl, with at least a substantially equivalent amount of dimethyl- sulfoxonium methylide in a reaction inert solvent below an inert atmosphere such as nitrogen. A preferred reaction inert solvent is a substantially anhydrous mixture of tetra- hydrofuran and dimethyl sulfoxide. Molar amounts of trimethyl- sulfoxonium iodide and a 50% sodium dispersion of sodium I hydride is introduced into a flask, to which is added dimethyl sulfoxide 8100'lr8? 3 ~ 9 4 a period of 5-10 minutes under cooling, preferably in one ice water bath. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature until hydrogen evolution ceases. A solution of the association of formula II and dimethyl sulfoxide are added dropwise thereto and the reaction is allowed to proceed at room temperature for approximately one hour. The solution is poured into water / ethyl acetate and the phase is adjusted to pH 9.0. The organic phase is separated, washed with water, dried and evaporated to dryness below * reduced pressure.

De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av de halv- syntetiska oleandomycinerna enligt uppfinningen kan fram- ställas på så sätt, att man bringar en lösning av en förening med formeln I i ett lämpligt lösningsmedel såsom aceton i kontakt med en stökiometrisk ekvivalent av en mineralsyra såsom klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra eller svavel- syra; en organisk syra utvald från gruppen beståendefav aspartinsyra, citronsyra, vinsyra, glukonsyra, bärnsﬁenssyra och stearinsyra; eller en alkylsvavelsyra såsom laurylsvavel- syra. Saltet utfälles efter neutralisationsreaktionen eller, om så erfordras, efter partiell indunstning av reaktionslös- ningen. Produkten kan tillvaratas genom filtrering, centri- fugering eller lyofilisering.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the the synthetic oleandomycins of the invention can be prepared set in such a way that one brings a solution of an association of formula I in a suitable solvent such as acetone in contact with a stoichiometric equivalent of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid. acid; an organic acid selected from the group consisting of fav aspartic acid, citric acid, tartaric acid, gluconic acid, berrenic acid and stearic acid; or an alkyl sulfuric acid such as lauryl sulfuric acid. acid. The salt precipitates after the neutralization reaction or, if necessary, after partial evaporation of the reaction solution ningen. The product can be recovered by filtration, centrifugation grouting or lyophilization.

Oleandomycinföreningarna enligt uppfinningen är effektiva med avseende på inhibering av tillväxt av mikroorganismer, särs- kilt grampositiva mikroorganismer. Den höga aktiviteten " gentemot grampositiva organismer som dessa föreningar upp- visar står i vissa avseenden i kontrast mot den lägre aktivi- teten gentemot gramnegativa organismer. Tabellerna nedan belyser föreningarnas enligt uppfinningen antibiotiska spektrum in vitro. Testerna utfördes enligt det förfarande som tillämpar “den minsta inhiberande koncentrationen" (MIC), som angetts av Ericsson och Sherris [H.M. Ericsson och J.C. Sherris, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., 2171; 64 (1971L7. 5 Tabell I.The oleandomycin compounds of the invention are effective with inhibition of the growth of micro-organisms, in particular kilt gram-positive microorganisms. The high activity " against gram-positive organisms which these compounds shows are in some respects in contrast to the lower activity against gram-negative organisms. The tables below illustrates the antibiotics of the compounds of the invention spectrum in vitro. The tests were performed according to that procedure applying the "minimum inhibitory concentration" (MIC), as stated by Ericsson and Sherris [H.M. Ericsson and J.C. Sherris, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., 2171; 64 (1971L7. 5 Table I.

MIC-värden (meg/ml) för vissa halvsyntetiska oleandomyciner men )' s 2 12%/ 2 1111,, “uno o u\|\H"°""' Û//OR ocﬂ s '0004873 -9 8004-873-9 >ﬁßmwmøEmnm ﬂ_+ >ﬁuﬂwomEmum H « ä? S? ä? 92 ä? ﬂá .Emma um .å > S? å? S? .Sá P12 3A om 3. om > å? S? ä? mm... 3.." 3.0 m m _ m > --.,||||||°|P~..^.! ma? ä? 2.6 ïá 3.0 om m um > +Sâmm Ésâm S 343 *ﬁﬁﬂnšnw . m *mooïåo *S23 .NM mm um mﬁcøﬁä wﬂmHﬂm.smmum mﬂwuøm.Qmmum .Éšﬂñåmm .ä wﬂwﬂwnwﬂ ﬁooá _ .. i|||k|i|i 00014873-9 7 Förmågan för föreningarna enligt uppfinningen att skydda gentemot infektioner in vivo bestämdes genom subkutan eller oral tillförsel på möss infekterade med Staphylococcus aureus OlAO05. Med användning av den testmetod, som beskrives av _ Retsema [Ü.A. Retsema et al., Antimicr. Agents and Chemother., 9, 975 (l976)], bestämdes att särskilt föreningarna V, vari R, Rl och R2 var och en är väte, båda gav ett skydd gentemot infektion, som var jämförbart med det för naturliga oleandomyciner.MIC values (meg / ml) for some semi-synthetic oleandomycins men) ' s 2 12% / 2 1111 ,, “uno o u \ | \ H "°" "' Û // OR oc ﬂ s '0004873 -9 8004-873-9 > ﬁ ßmwmøEmnm ﬂ_ + > ﬁ u ﬂ womEmum H « ä? S? ä? 92 ä? ﬂ á .Emma um .å> S? oh? S? .Sá P12 3A om 3. om> oh? S? ä? mm ... 3 .. "3.0 m m _ m> -., |||||||| | P ~ .. ^.! ma? ä? 2.6 ïá 3.0 om m um> + Sâmm Ésâm S 343 * ﬁﬁﬂ nšnw. m * mooïåo * S23 .NM mm um m ﬁ cø ﬁ ä w ﬂ mH ﬂ m.smmum m ﬂ wuøm.Qmmum .Éš ﬂ ñåmm .ä w ﬂ w ﬂ wnw ﬂ ﬁ ooá _ .. i ||| k | i | i 00014873-9 7 The ability of the compounds of the invention to protect against in vivo infections was determined by subcutaneous or oral administration to mice infected with Staphylococcus aureus OlAO05. Using the test method described by _ Retsema [Ü.A. Retsema et al., Antimicr. Agents and Chemother., 9, 975 (1976)], it was decided that especially the compounds V, wherein R, R1 and R2 are each hydrogen, both provided protection against infection, which was comparable to that of natural oleandomycins.

För effektiv profylaktisk och antiinfektionsanvändning in vivo kan de halvsyntetiska oleandomycinföreningarna enligt uppfinningen antingen tillföras enbart eller i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare både den orala och den parenterala vägen. Det slutliga tillförselsättet ocb.dose- ringen göres av den vårdande läkaren och baseras på patientens speciella tillstånd. Den vanliga doseringen för tillförsel till människor kan emellertid vara inom intervallet ungefär 500-2000 mg per dag och tillföres företrädesvis i l-4 doser.For effective prophylactic and anti-infection use in In vivo, the semi-synthetic oleandomycin compounds of the invention is administered either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier both the oral and the parenteral route. The final route of administration and dosage the ring is made by the attending physician and is based on the patient's special permits. The usual dosage for administration to humans may, however, be within the range approximately 500-2000 mg per day and is preferably administered in 1-4 doses.

Denna dosering kan emellertid variera i viss mån beroende på vikten för den patient som skall behandlas; helt allmänt användes ungefär 10-40 mg/kg kroppsvikt per dag.However, this dosage may vary to some extent the importance of the patient to be treated; in general approximately 10-40 mg / kg body weight per day was used.

Vid användning av föreningarna enligt uppfinningen kan de kombineras med inerta farmaceutiska utspädningsmedel såsom laktos, mannitol och stärkelse, och formuleras till doserings- former såsom tabletter, kapslar och liknande. För parenteral tillförsel kan dessa föreningar formuleras med en inert, parenteralt godtagbar vehikel såsom vatten, saltlösning, sesamolja, propylenglykol och liknande. Dessa olika farma- ceutiska doseringsformer tillverkas enligt metoder som är välkända inom tekniken.When using the compounds of the invention, they may combined with inert pharmaceutical diluents such as lactose, mannitol and starch, and is formulated into dosage forms such as tablets, capsules and the like. For parenteral delivery, these compounds may be formulated with an inert, parenterally-acceptable vehicle such as water, saline, sesame oil, propylene glycol and the like. These different pharmacies pharmaceutical dosage forms are manufactured according to methods that are well known in the art.

I tabellerna nedan anges dels primära testresultat in vivo och in vitro (MIC-värden) för föreningar med formeln.V och dels, för jämförelsens skull, även föreningen triacetyloleandomycin.The tables below list primary test results in vivo and in vitro (MIC values) for compounds of formula V. and, for comparison, also the compound triacetyloleandomycin.

Den grampositiva aktiviteten för föreningarna med formeln V är större än den för triacetyloleandomycin.' 8904873-9 Biologiska testresultat in vivo och in vitro (MIC-värden) för triacetyloleandomycin (1) Staph. aur. 01A005 3,12 (2) 0lAO52 3,12 (3) . o1A1o9 R >5o (4) 0lAllO R >5O (5) O1Alll R 3,12 (6) o1Ao87 RR >5o (7) _ 0lA4OO R 6,25 (8) Strp. fae. OZAOO6 2 6,25 (9) Strp. pyog. O2C203 0,78 (lo) o2co2o R >5o (ll) Myco. smeg. OSAOOI 25 (12) B. sub. 06AOOl 1,56 (13) E. coli 5lA229 >50* (14) slAzss >5o* í (15) 51A12s R >5o* (16) Ps. aerug. 52Al04 >50* (17) Klebs. pn. ssAooe >5o* (18) 53AO3l R >50* (19) Prot. mira. 57C064 - (20) Pre-t. morg. 57Goo1 >5o* (21) Salm. chol-su. 58B242 >50* (22) sal. typhm. sßnoos >5o* (23) 58Do13-c >5o* (24) Past. multo. 59AOOl 50 (25) Serr. mar. 63AOl7 >50* (26) Ent. aero. 67A040 >50* (27) Ent. cloa. 67B0O3 >50* (28) Neiss. sic. 66C00O 50 _ SC 50/12,5/3,1 å. Po zoo/loo/so 38 e :no *Testet utfördes endast till 50 men tidigare resultat visar ingen MIC-effekt vid 200-nivån. 8004873-9 AGUÜHW>IUHÉv PMUHÖWÜHUWÜU. .NMWﬂÜOHOHQ MHNEHHN Hoooßm .muos .poum .o~. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ .vmooßm .øuﬁe .uoum .mH. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ oo~^ m ﬂmoæmm .mﬂv oo~^ oo~^ oo~^ øo~^ oo~^ oo~^ oo~^ co~^ ooN^ moommm..am .mnmﬂm Aßﬁ. oo~^ oo~^ ,oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ woﬂmwm .msuwm .mm .WAV oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ m mwﬁmﬁm Amﬁv oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ wwwæﬁm .wﬁv oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ mwwmﬂm ﬁﬁou .m Amﬂv oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ ﬂooæwo .nsw .m ^~H, wm.H w>_o m.~H ~H.m w>_o ~H.m wm~H @m_o wm_H Hoommo .mmem .oums .HH. I | | oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ 1 | m o~ou~o Aøﬁ. | 1 1 1 _ | | | | | mowumo .wo>m¶.mu»m Am. o~.ow wm.ﬂ w>.o oH.ow mm.o oH.ow oH.ow oH.ow o~.o moomwo .mmm .muum .mv ~ﬁ.m m~.w ooN^ o~_ø ~H.m -.m ~H.m wm.~ wm.H m oovæﬁo Aß. wm.H m~_@ oo~^ m.~H ~H.m m~.w wm.H @m.H wm.H mm ßwoæﬂo Am. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ m~.w oø~^ oo~^ oo~^ oo~^ m Hﬁﬁmﬁo .m. o~_o mm_c @m.H o~.o w>.o ~H.m oH.o o~.o oH.ow m oﬂﬁaﬁo ^«. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ m moﬂmﬁo .mv ooN^ oo~^ oo~^ oo~^ øo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ Nmomﬁo AN. æ>.o ~H.m om ~H.m mm.H wm.H o~.o o~_o w>.o moomﬂo .gsm .smmum .H. o~.o @m.H ~H.m @m.H o~.o wm.H oH.o o~_o mm.o m m ﬂmmmz uæ om om om m m > cﬂwsuow ua m om om m om m m om wwæ mzﬁcwnwm w om um uæ u« m m m um o_aoøua_va -9 10 .m 0 0 0 0_0_0 0_ __ _ _ _ _ _ _ 0_ _0 0. _0 0.0.0 0_0._o P C 0 O 5 0_8_6 O__ _ , _ _ _ _ 6_._4 6___6 O_9_5 9_8_5 w ms z 1 1. 1. _ _ _ _ _ _ _ 1. _ _ S5Y 0 0 0 00_00 _ 0_000.0_00_0.00 _00 0005O0_5 OkO O O 5 O_9_4 O_ _ 7_5_ O__4_2O_8_4 8___4 8___8 9_9_5 9_7_4 QoÛSP 2 ..I_ l l l l _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ooouoo .omm .mmmmz _w~_ oH.ow oH.ow o~.o oo~^ ooN^ oH_ow om_ow om_ow. oH.ow moomS .memo .på E: oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? omomßo .ouom .nam _ww_ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ >Hommo..umﬁ .Hamn _m~_ oo~^ ooN^ oo~^. oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ moommm .oomoi .ammo _m~_ om mm oo~^ oo~^ oo~^ ooN^ oo~^ m.~H om 0 0 uummonwm _mN_ oo~^ ooN^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oø~^ oo~^ ooooom .snmæo .mmm _-_ oo~^ cow? oo~^ oø~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ Nmwmwm .sm|mo:o .ammo _H~_ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ oø~^ oo~^ oo~^ oo~^ oo~^ m m Homo: om om om om m m owe oﬁnouoo m om om om om m m m om Iﬂ0læ873-9 ll Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.The gram-positive activity of the compounds of formula V is greater than that of triacetyloleandomycin. ' 8904873-9 Biological test results in vivo and in vitro (MIC values) for triacetyloleandomycin (1) Staph. aur. 01A005 3.12 (2) 0lAO52 3.12 (3). o1A1o9 R> 5o (4) 0lAllO R> 5O (5) O1Alll R 3.12 (6) o1Ao87 RR> 5o (7) _ 0lA4OO R 6.25 (8) Strp. fae. OZAOO6 2 6.25 (9) Strp. pyog. O2C203 0.78 (lo) o2co2o R> 5o (ll) Myco. smeg. OSAOOI 25 (12) B. sub. 06AOOl 1.56 (13) E. coli 5lA229> 50 * (14) slAzss> 5o * í (15) 51A12s R> 5o * (16) Ps. aerug. 52Al04> 50 * (17) Klebs. pn. ssAooe> 5o * (18) 53AO3l R> 50 * (19) Prot. mira. 57C064 - (20) Pre-t. morg. 57Goo1> 5o * (21) Salm. chol-su. 58B242> 50 * (22) sal. typhm. sßnoos> 5o * (23) 58Do13-c> 5o * (24) Past. many. 59AOOl 50 (25) Serr. mar. 63AOl7> 50 * (26) Ent. aero. 67A040> 50 * (27) Ent. cloa. 67B0O3> 50 * (28) Neiss. sic. 66C00O 50 _ SC 50 / 12.5 / 3.1 å. Po zoo / loo / so 38 e : no * The test was performed only to 50 but previous results show no MIC effect at the 200 level. 8004873-9 AGUÜHW> IUHÉv PMUHÖWÜHUWÜU. .NMW ﬂ ÜOHOHQ MHNEHHN Hoooßm .muos .poum .o ~. oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ .vmooßm .øu ﬁ e .uoum .mH. oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^ oo ~ ^ m ﬂ moæmm .m ﬂ v oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ øo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ co ~ ^ ooN ^ moommm..am .mnm ﬂ m Aß ﬁ. oo ~ ^ oo ~ ^, oo ~ ^ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ wo ﬂ mwm .msuwm .mm .WAV oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ m mw ﬁ m ﬁ m Am ﬁ v oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ ooN ^ wwwæ ﬁ m .w ﬁ v oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ mwwm ﬂ m ﬁﬁ ou .m Am ﬂ v oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^ ﬂ ooæwo .nsw .m ^ ~ H, wm.H w> _o m. ~ H ~ H.m w> _o ~ H.m wm ~ H @m_o wm_H Hoommo .mmem .oums .HH. I | | oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ 1 | m o ~ ou ~ o Aø ﬁ. | 1 1 1 _ | | | | | mowumo .wo> m¶.mu »m Am. o ~ .ow wm. ﬂ w> .o oH.ow mm.o oH.ow oH.ow oH.ow o ~ .o moomwo .mmm .muum .mv ~ ﬁ. m m ~ .w ooN ^ o ~ _ø ~ H.m -.m ~ H.m wm. ~ wm.H m oovæ ﬁ o Aß. wm.H m ~ _ @ oo ~ ^ m. ~ H ~ H.m m ~ .w wm.H @ m.H wm.H mm ßwoæ ﬂ o Am. oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ m ~ .w oø ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ m H ﬁﬁ m ﬁ o .m. o ~ _o mm_c @ m.H o ~ .o w> .o ~ H.m oH.o o ~ .o oH.ow m o ﬂﬁ a ﬁ o ^ «. oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ m mo ﬂ m ﬁ o .mv ooN ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ øo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ Nmom ﬁ o AN. æ> .o ~ H.m om ~ H.m mm.H wm.H o ~ .o o ~ _o w> .o moom ﬂ o .gsm .smmum .H. o ~ .o @ m.H ~ H.m @ m.H o ~ .o wm.H oH.o o ~ _o mm.o m m ﬂ mmmz uæ om om om m m > c ﬂ wsuow ua m om om m om m m om wwæ mz ﬁ cwnwm w om um uæ u «m m m um o_aoøua_va -9 10 .m 0 0 0 0_0_0 0_ __ _ _ _ _ _ _ 0_ _0 0. _0 0.0.0 0_0._o P C 0 O 5 0_8_6 O__ _, _ _ _ _ 6 _._ 4 6___6 O_9_5 9_8_5 w ms z 1 1. 1. _ _ _ _ _ _ _ _ 1. _ _ S5Y 0 0 0 00_00 _ 0_000.0_00_0.00 _00 0005O0_5 OkO O O 5 O_9_4 O_ _ 7_5_ O__4_2O_8_4 8___4 8___8 9_9_5 9_7_4 QoÛSP 2 ..I_ l l l l _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ooouoo .omm .mmmmz _w ~ _ oH.ow oH.ow o ~ .o oo ~ ^ ooN ^ oH_ow om_ow om_ow. oH.ow moomS .memo .on E: oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? oo? omomßo .ouom .nam _ww_ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ > Hommo..um ﬁ .Hamn _m ~ _ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^. oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^ moommm .oomoi .ammo _m ~ _ om mm oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^ m. ~ H om 0 0 uummonwm _mN_ oo ~ ^ ooN ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oø ~ ^ oo ~ ^ ooooom .snmæo .mmm _-_ oo ~ ^ cow? oo ~ ^ oø ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ Nmwmwm .sm | mo: o .ammo _H ~ _ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oø ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ oo ~ ^ m m Homo: om om om om m m owe o ﬁ nouoo m om om om om m m m om I ﬂ0 læ873-9 ll The invention is further illustrated by the following examples, wherein the indicated temperatures refer to degrees Celsius.

,ExemQel L 8,8a-deoxi-8,§§-cyklonropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin I en flamtorkad trehalsad rundkolv om l liter, försedd med dropptratt, magnetisk omrüære och ett tryckpålagt kväveinlopp kom- binerades 18,2 g (83 mmol) trimetylsulfoxoniumjodid och 3,98 g (83 mmol) av en 50%-ig oljedispersion av natriumhydrid. De fasta substanserna blandades omsorgsfullt och 80 ml dimetylsulfoxid (DMSO) tillsattes via en dropptratt under 5-7 minuter under kylning i ett isvattenbad. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur. tills utvecklingen av väte avbröts (ungefär efter en timme). En lös- ning av 50 g (63 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-metylen-2',4",ll-triacetyl- oleandomyoin i 60 ml tetrahydrofuran (THF) och 30 ml DMSO tillsattes_ droppvis under 5-7 minuter och reaktionen fick förlöpa en timme vid _rumstemperatur. Lösningen hälldes i en blandning av vatten/etylace- _ tat och vattenfasen inställdes på pH 9. Den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet under redu- cerat tryck. Återstoden kristalliserades ur etylacetat/heptan för bildning av 25,8 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-2',4",l1-triacetyl- oleandomycin med smältpunkten 119-l29°; detta material innehåller en ringa mängd (ungefär 5-10 %) av G4"-deacetylföreningen 8,8a-deoxi- -8,8a-cyklopropyl-2',ll-diacetyloleandomycin, men är tillräckligt ren för att användas vid efterföljande kemiska transformationer., ExemQel L 8,8a-deoxy-8,4-cyclonropyl-2 ', 4 ", 11-triacetyloleandomycin In a flame-dried three-necked round-bottomed flask of 1 liter, equipped with dropping funnel, magnetic stirrer and a pressurized nitrogen inlet 18.2 g (83 mmol) of trimethylsulfoxonium iodide and 3.98 g were combined (83 mmol) of a 50% oil dispersion of sodium hydride. The fast the substances were mixed thoroughly and 80 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) was added via a dropping funnel for 5-7 minutes while cooling in an ice water bath. The reaction mixture was stirred at room temperature. until the evolution of hydrogen was stopped (approximately after one hour). A solution 50 g (63 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a-methylene-2 ', 4 ", 11-triacetyl- oleandomyoin in 60 ml of tetrahydrofuran (THF) and 30 ml of DMSO were added dropwise over 5-7 minutes and the reaction was allowed to proceed for one hour _room temperature. The solution was poured into a mixture of water / ethyl acetate. and the aqueous phase was adjusted to pH 9. The organic phase was separated, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. cerat pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / heptane formation of 25.8 g of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl-2 ', 4 ", 11-triacetyl- oleandomycin, m.p. 119-129 °; this material contains a small amount (about 5-10%) of the G4 "deacetyl compound 8,8a-deoxy- -8,8a-cyclopropyl-2 ', 11-diacetyloleandomycin, but is sufficient pure for use in subsequent chemical transformations.

Kromatografering av en viss mängd av materialet med smältpunkten ll9-l29° på silikagel med användning av lösningsmedelssystemet etylacetat/isopropylalkohol (9:l) och efterföljande kristallisation ur etylacetat/heptan ger ett homogent prov av 8,8a-deoxi-8,8a- 3 -cyklopropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin med smältpunkten 142,5- l44,5°, vilket visar följande karakteristiska toppar i NM-spektret: (cnc13)Y = 3,35 (3H) s; 2,26 (se) s; 2,10 (en) s; 2,03 (3H) S; 0,60 (4H)M; Exemgel 2. 8,8a-deoxi-8,8a-cgklogrogxl-ll-acetyloleandomgcin En lösning av 12,0 g (l4,8 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl- -2',4",ll-triacetyloleandomycin i 300 ml metanol behandlades med iaoonavz-9 12 719 mg (l7,l mmol) litiumhydroxid-monohydrat och den klara, färglösa lösningen omrördes över natten vid rumstemperatur under kväve. Lös- ningen indunstades till torrhet under reducerat tryck och det bildade vita skummet upptogs i en blandning av vatten och etylacetat och inställdes på pH 9. Den organiska fasen avskildes, tvättades med vatten och mättad natriumklorid, torkades över vattenfritt nat- riumsulfat, filtrerades och indunstades för bildning av ett vitt skum, som kristalliserades ur aoeton/heptan under bildning av 8,8 g av 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-ll-acetyloleandomycin med smältpunkten 121,5-l23,5° och med följande karakteristiska toppar i NM-spektret: (cnc13) Y = 4,20 (1H) D; 3,4o (3H) s; 2,28 (sn) s; 2,03 (3H) s; 0,55 (4H) M.Chromatography of a certain amount of the material with the melting point 19-229 ° on silica gel using the solvent system ethyl acetate / isopropyl alcohol (9: 1) and subsequent crystallization from ethyl acetate / heptane gives a homogeneous sample of 8,8a-deoxy-8,8a-3 -cyclopropyl-2 ', 4 ", 11-triacetyloleandomycin, m.p. 142.5- l44.5 °, which shows the following characteristic peaks in the NM spectrum: (cnc13) Y = 3.35 (3H) s; 2.26 (se) s; 2.10 (en) s; 2.03 (3H) S; 0.60 (4H) M; Example 2. 8,8a-deoxy-8,8a-ichlogogrogxyl-11-acetyloleandomycin A solution of 12.0 g (14.8 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl- -2 ', 4 ", 11-triacetyloleandomycin in 300 ml of methanol was treated with iaoonavz-9 12 719 mg (17.1 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and the clear, colorless the solution was stirred overnight at room temperature under nitrogen. Loose- The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and The white foam formed was taken up in a mixture of water and ethyl acetate and adjusted to pH 9. The organic phase was separated, washed with water and saturated sodium chloride, dried over anhydrous sodium rium sulfate, filtered and evaporated to give a white foam, which crystallized from acetone / heptane to give 8.8 g of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl-11-acetyloleandomycin with melting point 121.5-123.5 ° and with the following characteristic peaks in the NM spectrum: (cnc13) Y = 4.20 (1H) D; 3.4o (3H) s; 2.28 (sn) s; 2.03 (3 H) s; 0.55 (4H) M.

Exempel 3. 8,8a-deoxi-8,8a-ovklopropgl-ll-acetyloleandomycin En lösning av 1,3 g (l,16 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl- 22ll-diacetyloleandomycin i metanol omrördes över natten, indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur aceton/heptan för bildning av 800 mg 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropy1- -ll-acetyloleandomycin med smältpunkten 123-l25°, vilken produkt enligt tunnskiktskromatografering och NMR är identiskf med det mstsrisi som framställts enligt iiﬁiumhyarsxiamsfoasn.Example 3. 8,8a-deoxy-8,8a-occlopropgl-11-acetyloleandomycin A solution of 1.3 g (1.16 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl- 22 [mu] l of diacetyloleandomycin in methanol were stirred overnight, evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized from acetone / heptane to give 800 mg of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl- -111-acetyloleandomycin, m.p. 123-125 °, which product by thin layer chromatography and NMR is identical with it mstsrisi prepared according to ii ﬁ iumhyarsxiamsfoasn.

Exempel 4. ' - 8,8a-deoxi-8,8a-cvklopropxl-4"¿ll-diacetïloleandomycin En lösning av 1,5 g (l,85 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyk1opropy1- -2',4",ll-triacetyloleandomycin i metanol omrördes över natten; indunstades till torrhet under reducerat tryck och återstoden kri- stalliserades ur eter/heptan för bildning av 1,3 g 8,8a-deoxi-8,8a- -cyklopropyl-4",1l-diacetyloleandomycin med smältpunkten 159-161,50 och med följande karakteristiska toppar i NMR-spektret: (CDCI3) Y = 3,35 (3H) S; 2,30 (6H) s; 2,09 (3H) s; 2,04 (3H) S; 0,58 (4H) M.Example 4. '- 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropxyl-4 "β-diacetyloleandomycin A solution of 1.5 g (1.85 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl- -2 ', 4 ", 11-triacetyloleandomycin in methanol was stirred overnight; evaporated to dryness under reduced pressure and the residue crystallized was stalled from ether / heptane to give 1.3 g of 8,8a-deoxy-8,8a- -cyclopropyl-4 ", 11-diacetyloleandomycin, m.p. 159-161.50 and with the following characteristic peaks in the NMR spectrum: (CDCl 3) Y = 3.35 (3H) S; 2.30 (6H) s; 2.09 (3 H) s; 2.04 (3H) S; 0.58 (4H) M.

Exempel 5. 8,8a-deoxi-8:Ba-cyklopropïl-2',ll-diacetxloleandogycin I en flamtorkad trehalskolv om 200 ml, försedd med dropp- tratt, magnetisk omrörare och ett tryckpålagt kväveinlopp kombinera- des 16,4 5 (74,8 mmol) trimetylsulfoxoniumjodid och 3,4 g (74,8 mmol) av en 50%-ig oljedispersion av natriumhydrid. De fasta substanserna blandades omsorgsfullt och 43,5 ml Dmso tillsattes via aropptratten.Example 5. 8,8a-deoxy-8: Ba-cyclopropyl-2 ', 11-diacetxololeandogycin In a 200 ml flame-dried three-necked flask equipped with a drip funnel, magnetic stirrer and a pressurized nitrogen inlet combined 16.4 g (74.8 mmol) of trimethylsulfoxonium iodide and 3.4 g (74.8 mmol) of a 50% oil dispersion of sodium hydride. The solids was mixed thoroughly and 43.5 ml of Dm 50 was added via the incubator.

Efter en timme, när utvecklingen av väte avstannat, kyldes suspen- sionen till 5-100 och en lösáng av 22,6 g (30 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a- N0lr873-9 13 -metylen-2',ll-diacetyloleandomycin i 32 ml THF och 16 ml DMSO till- sattes under en tidrymd av 10 minuter. Suspensionen omrördes 90 minuter vid rumstemperatur, hälldes i 300 ml vatten och extraherades med 2 x 300 ml etylacetat. De organiska extrakten tvättades med vatten och mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet under redu- cerat tryck. Återstoden kristalliserades ur eter för bildning av 8,9 g 8,Sa-deoxi-8,8a-cyklopropyl~2',ll-diacetyloleandomycin, enligt tunnskiktskromatografering och NMB identiskt med det material som framställts enligt natriumisopropoxidmetoden tillämpad på 8,8a- -deoxi-8,8a-cyklopropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin.After one hour, when the evolution of hydrogen stopped, the suspension was cooled. to 5-100 and a solution of 22.6 g (30 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a- N0lr873-9 13 -methylene-2 ', 11-diacetyloleandomycin in 32 ml of THF and 16 ml of DMSO was set for a period of 10 minutes. The suspension was stirred for 90 minutes minutes at room temperature, poured into 300 ml of water and extracted with 2 x 300 ml of ethyl acetate. The organic extracts were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. cerat pressure. The residue was crystallized from ether to give 8.9 g of 8, Sa-deoxy-8,8a-cyclopropyl-2 ', 11-diacetyloleandomycin, according to thin layer chromatography and NMB identical to the material prepared according to the sodium isopropoxide method applied to 8,8a- -deoxy-8,8a-cyclopropyl-2 ', 4 ", 11-triacetyloleandomycin.

Exemgel 6. D 8,Baedeoxi-8,Ba-cyklogrogyl-2:ll-diacetyloleandomycin I en flamtorkad trehalsrundkolv, försedd med mekanisk omrörare och ett tryckpàlagt kväveinlopp löstes 306 g (O,376 mmol) 8,8a-deoxi- -8,8a-cyklopropyl-2',4",ll-triacetyloleandomycin i 3 liter isopropyl- alkohol. Denna lösning försattes under 10 minuter med 1230 ml (O,376 mmol) O,3M lösning av natriumisopropoxid i isopropylalkohol. Efter ungefär 30 minuter tillsattes 3 liter vatten, lösningen inställdes på pH 7,0 och koncentrerades under reducerat tryck till ungefär halva volymen, hälldes i etylacetat och inställdes på pH 9,5. Det organiska skíktet avskildes, tvättades med vatten och mättad natriumkloridlös- ning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck. Int bildade skummet löstes i 2 liter bensen och behandlades med 7,0 ml ättiksyraanhydrid. Efter en timme vid rums- temperatur behandlades lösningen med ytterligare 7,0 ml ättiksyra- anhydrid och efter ytterligare 45 minuters omröring hälldes bland- ningen i 2 liter vatten, pH inställdes på 7,0 med fast natriumväte- karbonat och på 9,5 med 4N natriumhydroxidlösning. Det organiska skíktet avskildes, tvättades med vatten och mättad natriumkloridlös- ning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden kri- stalliserades ur eter för bildning av 159 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyklo- propyl-2',1l-diacetyloleandomycin med smältpunkten 159-162° och med följande toppar i NNm-spektreﬁ (cnciz) Y = 3,43 (3H) s; 2,28 (en) s; 2,03 (3H) S; 0,56 (4H) M- 2»l0 (BH) S; ,aoous73-9 14 Exemgel .7. 8,8a-deoxi-8,Sa-cvklogrogvl-2',4"-diacetïloleandomgcin I En lösning av 4,6 g (5,46 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl- -2',4?-diacetyl-ll-trimetylsilyloleandomycin i 100 ml 30%-ig tetrahydrbfuran i vatten, inställd på pH 2,0-med syra, ómrördes en timme vid rumstemperatur, pH inställdes på 6,9 och tetrahydrofuran indunstades under reducerat tryck. Det erhållna materialet sattes till en blandning av etylacetat och vatten och pH inställdes på 9.Example 6. D 8, Baedeoxy-8, Ba-cyclogrogyl-2: 11-diacetyloleandomycin In a flame-dried three-necked round-bottomed flask, equipped with a mechanical stirrer and a pressurized nitrogen inlet dissolved 306 g (0.376 mmol) of 8,8a-deoxy- -8,8a-cyclopropyl-2 ', 4 ", 11-triacetyloleandomycin in 3 liters of isopropyl- alcohol. This solution was added over 10 minutes with 1230 ml (0.376) mmol) 0.3M solution of sodium isopropoxide in isopropyl alcohol. After about 30 minutes 3 liters of water were added, the solution was adjusted to pH 7.0 and concentrated under reduced pressure to about half volume, poured into ethyl acetate and adjusted to pH 9.5. The organic The layer was separated, washed with water and saturated sodium chloride solution. dried over sodium sulfate, filtered and evaporated reduced pressure. Int formed foam was dissolved in 2 liters of benzene and was treated with 7.0 ml of acetic anhydride. After one hour at room temperature, the solution was treated with an additional 7.0 ml of acetic acid. anhydride and after a further 45 minutes of stirring the mixture was poured in 2 liters of water, the pH was adjusted to 7.0 with solid sodium hydrogen carbonate and at 9.5 with 4N sodium hydroxide solution. The organic The layer was separated, washed with water and saturated sodium chloride solution. dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The remainder of the was stalled from ether to give 159 g of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclo- propyl-2 ', 11-diacetyloleandomycin, m.p. 159-162 ° and with the following peaks in NNm spectra ﬁ (cnciz) Y = 3.43 (3H) s; 2.28 (en) s; 2.03 (3H) S; 0.56 (4H) M- 2 »10 (BH) S; , aoous73-9 14 Exemgel .7. 8,8a-deoxy-8,5-cyclorogrogyl-2 ', 4 "-diacetyloleandomycin A solution of 4.6 g (5.46 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl- -2 ', 4'-diacetyl-11-trimethylsilyloleandomycin in 100 ml of 30% The tetrahydride in water, adjusted to pH 2.0 with acid, was stirred one hour at room temperature, the pH was adjusted to 6.9 and tetrahydrofuran evaporated under reduced pressure. The obtained material was added to a mixture of ethyl acetate and water and the pH was adjusted to 9.

Etylacetatfasen avskildes, tvättades med vatten och mättad natrium- kloridlösníng, torkades över natriumsulfat och índunstades under' reducerat tryck till ett vitt skum (4,0 g). Kromatografering av 3,4 g av detta material på 120 g silikagel med eluering med lösnings- medelssystemet bensenßaceton 4:1, gav 2,5 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyk1o- propyl-2',4"-diacetyloleandomycin i form av ett vitt skum, som var homogent i TDC-systemen etylacetat/aceton (3:l) och koltetraklorid/ dietylamin (9:l) och koltetraklorid/dietylamin (9:l) (Brinkman silika- gelplattor) och uppvisade följande toppar i NMB-spektret: (cno13) v = 5,49 (in) M; 9,35 (311) s; 2,25 (sm-s, 2,08 (6H) S; 0,65 (4H) M.The ethyl acetate phase was separated, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to a white foam (4.0 g). Chromatography of 3.4 g of this material on 120 g of silica gel eluting with solution the average system benzenesacetone 4: 1, gave 2.5 g of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclo- propyl-2 ', 4 "-diacetyloleandomycin in the form of a white foam, which was homogeneous in the TDC systems ethyl acetate / acetone (3: 1) and carbon tetrachloride / diethylamine (9: 1) and carbon tetrachloride / diethylamine (9: 1) (Brinkman silica gel plates) and showed the following peaks in the NMB spectrum: (cno13) v = 5.49 (in) M; 9.35 (311) s; 2.25 (m.p., 2.08 (6H) S; 0.65 (4H) M.

Exemgel 8. D 8,8a-deoxi-8,Ba-cvklogroggloleandoggcin En lösning av 19 g (22,5 mmol) 8,Ba-deoxi-8,8a-cyklopropyl- -2',4"-diacetyl-ll-trimetylsilyloleandomycin i l liter metanol i en flamtorkad enhalsrundkolv, försedd med magnetisk omrörare och kväve- inlopp, försattes med 3,12 g (22,5 mmol) kaliumkarbonat och lös- ningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Denna lösning in- ställdes på pH 2,0 med lN saltysra (ungefär 50 ml) och lösningen omrördes 40 minuter vid rumstemperatur. Den inställdes på pH 6,9 och metanolen avdunstades under reducerat tryck. Återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten, pH inställdes på pH 9,0 och det orga- niska skiktet avskildes, tvättades med vatten och mättad natrium- klorid, torkades över natriumsulfat, filtrerades, torkades över natriumsulfat, filtrerades ooh indunstades till ett'vitt skum (12 g).Example 8. D 8,8a-deoxy-8, Ba-cyclorogroggloleandoggcin A solution of 19 g (22.5 mmol) of 8, Ba-deoxy-8,8a-cyclopropyl- -2 ', 4 "-diacetyl-11-trimethylsilyloleandomycin in 1 liter of methanol in a flame-dried single-necked piston, equipped with a magnetic stirrer and nitrogen inlet, was added with 3.12 g (22.5 mmol) of potassium carbonate and dissolved The mixture was stirred overnight at room temperature. This solution was adjusted to pH 2.0 with 1N hydrochloric acid (about 50 ml) and the solution stirred for 40 minutes at room temperature. It was adjusted to pH 6.9 and the methanol was evaporated under reduced pressure. The remainder was distributed between ethyl acetate and water, the pH was adjusted to pH 9.0 and the The organic layer was separated, washed with water and saturated sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a white foam (12 g).

Detta material-kromatograferades på 300 g silikagel och eluerades med kloroform/metanol (l9:l) och de önskade fraktionerna kombinerades och indunstades till bildning av 5,6 g 8,Ba-deoxi-8,8a-cyklopropyl- oleandomycin i form av ett vitt skum. Detta material är homogent enligt TLC (Brinkman gelplattor) i systemen etylacetat/metanol (l:l), 0004873-9 15 koltetraklorid/dietylamin (9:l) och kloroform/metanol (4:l) och upp- visar följande karakteristiska toppar i NMB-spektret: (cnc13) Y = 5,45 (ln) M; 4,93 (1H).M; 4,13 (in) D; 3,40 (an) S:52,26 (61%) S; 0,63 (4H) M.This material was chromatographed on 300 g of silica gel and eluted with chloroform / methanol (19: 1) and the desired fractions were combined and evaporated to give 5.6 g of 8, Ba-deoxy-8,8a-cyclopropyl- oleandomycin in the form of a white foam. This material is homogeneous by TLC (Brinkman gel plates) in the ethyl acetate / methanol (1: 1) systems, 0004873-9 15 carbon tetrachloride / diethylamine (9: 1) and chloroform / methanol (4: 1) and shows the following characteristic peaks in the NMB spectrum: (cnc13) Y = 5.45 (ln) M; 4.93 (1 H) .M; 4.13 (in) D; 3.40 (an) S: 52.26 (61%) S; 0.63 (4H) M.

Exempel 9- 8,8a-deoxi-8,Sa-cvklopropvl-2'-acetvloleandomvcin En omrörd lösning av 184 mg (0,26 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a- -cyklopropyloleandomycin i 18 ml bensen försattes med 27,8 ul (O,295 mmol) ättiksyraanhydrid. Lösningen omrördes två timmar vid rums- temperatur under kväve, hälldes i en blandning av vatten och etyl- acetat och inställdes på pH 9. Det organiska skiktet avskildes, tvät- tades med vatten och mättad natriumkloridlösning, tozkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck till 173 mg 8,8a-deoxi-8,Ba-cyklopropyl-2'-acetyloleandomycin, upp- visande följande karakteristiska toppar i NNíR-spektret: (cno13) Y = 5,45 (ie) M; 3,38 (3H) s; 2,25 (en) s; 2,05 (3H) s; o,65 (4H) M.Example 9- 8,8a-deoxy-8, Sa-cyclopropyl-2'-acetyloleandomycin A stirred solution of 184 mg (0.26 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a- -cyclopropyloleandomycin in 18 ml of benzene was added with 27.8 μl (0.295 mmol) acetic anhydride. The solution was stirred for two hours at room temperature. temperature under nitrogen, was poured into a mixture of water and ethyl acetate and adjusted to pH 9. The organic layer was separated, washed taken with water and saturated sodium chloride solution, tozked over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to 173 mg of 8,8a-deoxy-8, Ba-cyclopropyl-2'-acetyloleandomycin, showing the following characteristic peaks in the NNíR spectrum: (cno13) Y = 5.45 (ie) M; 3.38 (3 H) s; 2.25 (en) s; 2.05 (3 H) s; o, 65 (4H) M.

Exempel 10. 8,8a-deoxi-8,8a-cvklopropgl-2'.4"-diggetyl-ll-trimetylsilyloleando- Elâlš I en flamtorkad, trehalsrundkolv om 75 ml, försedd med en magnetisk omrörare, serumpropp och tryckpålagt kväveinlopp, blanda- des 1,20 g (5,46 mmol) trimetylsulfoxoniumjodid och 262 mg (5,46 mmol) 50%-ig oljedispersion av natriumhydrid. Blandningen kyldes i ett isvattenbad och 13 ml dimetylsulfoxid tillsattes via en injek- tionsniå under en minut. Kraftig väteutveckling observerades. Kyl- badet avlägsnades och omröringen fortsattes 45 minuter för bildning av yliden i form av en blekt gulbrun lösning. Lösningen kyldes i ett isvattenbad och en lösning av 3,62 g (4,37 mmol) 8,8a-deoxi-8,8a- -metylen-2',4"-diacetyl-ll-trimetylsilyloleandomycin i 22 ml tetra- hydrofuran (torkad) tillsattes via en injektionsnàl, varefter man tvättades med ytterligare 8 ml torr tetrahydrofuran. Tillsatsen gjordes under en tidrymd av en minut efter borttagande av kyl- badet och den vita suspensionen omrördes en timme och fyrtio minu- ter vid rumstemperatur. Blandningen hälldes i 100 ml vatten och 100 ml etylacetat och vattenfasen avskildes. Den organiska fasen tvättades med en volymmängd vatten och en volymmängd natriumklorid, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades under reducerat tryck för bildning av 3,3 g vitt skum. Detta material är 1=800lr875 ~ 9 16 homogent i kromatograferingssystemen etylacetat/aceton (3:l) och koitetrakioria/aietylamin (9=.1) på Brinmen siiikageipiatfor. Det uppvisar följande karakteristiska toppar i NMB-spektret: (CDCI3) Y = 3,40 (3H) 3; 2,33 (5H) S; 2,15 (3H) S; 2,13 (311) s; 0,58 (4H) m; 0,15 (9H) s.Example 10. 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropgl-2'.4 "-digethyl-11-trimethylsilyloleando- Elâlš In a flame-dried, three-necked round-bottomed flask of 75 ml, equipped with a magnetic stirrer, serum plug and pressurized nitrogen inlet, mixed 1.20 g (5.46 mmol) of trimethylsulfoxonium iodide and 262 mg (5.46 mmol) 50% oil dispersion of sodium hydride. The mixture is cooled in an ice-water bath and 13 ml of dimethyl sulfoxide were added via an injection tionsniå for one minute. Strong hydrogen evolution was observed. Fridge- the bath was removed and stirring was continued for 45 minutes to form of the ylide in the form of a pale yellow-brown solution. The solution was cooled in one ice water bath and a solution of 3.62 g (4.37 mmol) of 8,8a-deoxy-8,8a- -methylene-2 ', 4 "-diacetyl-11-trimethylsilyloleandomycin in 22 ml of tetra- hydrofuran (dried) was added via a hypodermic needle, then was washed with another 8 ml of dry tetrahydrofuran. The additive was done for a period of one minute after removal of the cooling the bath and the white suspension were stirred for one hour and forty minutes. at room temperature. The mixture was poured into 100 ml of water and 100 ml ml of ethyl acetate and the aqueous phase was separated. The organic phase was washed with a volume of water and a volume of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated reduced pressure to give 3.3 g of white foam. This material is 1 = 800lr875 ~ 9 16 homogeneous in the ethyl acetate / acetone (3: 1) chromatography systems and coitetrachioria / ethylamine (9 = .1) on Brinmen siiikageipiatfor. The exhibits the following characteristic peaks in the NMB spectrum: (CDCl 3) Y = 3.40 (3H) 3; 2.33 (5H) S; 2.15 (3H) S; 2.13 (311) s; 0.58 (4H) m; 0.15 (9H) s.

Exempel 11. ' I 8;8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-4"-acetyloleandomycin En lösning av 1,0 g (1,3 mmol) 8,8a-deoxi-8;8a-cyklopropy1- -2',4"-diacetyloleandomycin i 100 ml metanol omrördes över natten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck för bildning av 1,0 g 8,8a-deoxi-8,8a-cyklopropyl-4"-acetyloleando- mycin i form av ett vitt skum, som var homogent i TLC-systemen etylacetat/aceton (3:l) och koltetraklorid/äietylamin (9:1) (Brink- man silikagelplattor) och uppvisade följande toppar i NNE-spektret: (011013) v = 5,43 (111) M; 3,33 (BH) S; 2,26 (GH) S; 2,06 (BH) S; 0,63 (4H) M-Example 11. 'I 8; 8α-deoxy-8,8α-cyclopropyl-4 "-acetyloleandomycin A solution of 1.0 g (1.3 mmol) of 8,8a-deoxy-8; 8a-cyclopropyl- -2 ', 4 "-Diacetyloleandomycin in 100 ml of methanol was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 1.0 g of 8,8a-deoxy-8,8a-cyclopropyl-4 "-acetyloleando- mycine in the form of a white foam, which was homogeneous in the TLC systems ethyl acetate / acetone (3: 1) and carbon tetrachloride / ethylamine (9: 1) (Brink- silica gel plates) and showed the following peaks in the NNE spectrum: (011013) v = 5.43 (111) M; 3.33 (BH) S; 2.26 (GH) S; 2.06 (BH) S; 0.63 (4H) M-

Claims

0004873 -9 4? A process for the preparation of a compound having the formula: but) and the non-toxic acid addition salts thereof, wherein X represents the group H2C; E:; CH2; R is hydrogen or alkanoyl having 2-3 carbon atoms; R 1 is hydrogen or alkanoyl having 2-3 carbon atoms; and R 2 is hydrogen, tri- (lower alkyl) -silyl having 1-6 carbon atoms in each alkyl group or alkanoyl having 2-3 carbon atoms, characterized in that a compound having the formula: QN (C / 3 RQ__ RZQ I / O III ° cH3 CH 0 ngt ”I ___... __: 0- .. Tc ﬁ s f,. '/ HBC \\ 0Rl CH 3. wherein R 1, R 1 and R 2 are as defined above, are reacted in a reaction inert solvent while cooling in an ice bath with at least one equivalent amount of dimethylsulfoxonium methylide, after which the mixture is allowed to warm to room temperature while maintaining contact between the reacting sub the punches until the reaction is substantially complete and; when desired, preparation of acid addition salts.

2. A process according to claim 1, characterized in that the reaction-inert solvent used is dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture thereof. SUMMARY The invention relates to a process for the preparation of a compound having the formula: O N (CH 3) 2 and the non-toxic acid addition salts thereof, wherein X represents the group H 2 C 2; E:; CH 2; R is hydrogen or alkanoyl having 2-3 carbon atoms; R 1 is hydrogen or alkanoyl having 2-3 carbon atoms; and R 2 is hydrogen, tri- (lower alkyl) -silyl having 1-6 carbon atoms in each alkyl group or alkanoyl having 2-3 carbon atoms, wherein a compound having the formula: III wherein R to react in a reaction inert solvent while cooling 8004873-9,. in an ice-water bath with at least an equivalent amount of dimethyl sulfoxonium methylide, after which the mixture is allowed to warm to room temperature while maintaining contact between the reactants until the reaction is substantially complete and, if desired, producing acid addition salts. The reaction inert solvent used is preferably dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or a mixture thereof. The compounds are antibiotic substances and can be used to treat bacterial infections. ,, ... _. >