DE2637598B2 - Orthorhombisches Monolithiumsalz des ß -Nicotinamid-adenin- dinucleotide und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Orthorhombisches Monolithiumsalz des ß -Nicotinamid-adenin- dinucleotide und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
e-Nicotinamid-adenin-dinucIeotid (=ß-N AD)
kommt als Coenzym zahlreicher Dehydrogenasen in allen lebenden Organismen vor und nimmt dort bei
biochemischen Redox-Prozessen eine Schlüsselfunktion ein. Die Verbindung wurde 1904 von Harden
und Young bei deren Arbeiten über die alkoholische Gärung entdeckt und durch Warburg und Christian
1934 in ihrer chemischen Konstitution aufgeklärt. In neuerer Zeit hat /3-NAD vor allein als Meßparameter
in der enzymatischen Analyse bei der Bestimmung von Enzymaktivitäten und Substratkonzentrationen
für die klinische Diagnose ständig an Bedeutung gewonnen. Der Umfang der industriellen
NAD-Produktion hat dementsprechend weltweit stark zugenommen.
Große Störungen und fehlerhafte Ergebnisse werden in der enzymatischen Analytik mit NAD jedoch
dann beobachtet, wenn das eingesetzte NAD kontaminiert ist (z. B. Dalziel, J. Biol. Chem. 238, 1538
[1963]), da sogar Fragmente des NAD-Moleküls
selbst starke kompetitive Inhibitoren des Coenzyms sind. Deshalb wurde schon früher versucht, besonders
reines NAD durch Kristallisation herzustellen. WaI-lenfels und Christian gelang erstmals die Kristallisation
von NAD in Form des Chininsalzes (K. WaI-lenfels und W. Christian in S. P. Colowick und
N. O. Kaplan in Methodes in Enzymology Vol. 3, Academic Press, New York, 1957, S, 882). Winer
(A. D. Winer, J. Üiol.Chem. 239, P. C. 3598 11964])
berichtete später über die Kristallisation von NAD in Form der freien Säure.
Keines dieser Verfahren zur Kristallisation von /J-NAD
hat jedoch praktische Bedeutung erlangt, da sie wegen schlecht standardisierbarer Parameter nicht reproduzierbar,
in der Durchführung zu aufwendig, hinsichtlich der Ausbeute zu verlustreich und hinsichtlich
der Produktgüte nicht befriedigend waren.
Bei allen beute praktizierten Verfahren zur Herstellung
von NAD liegt in der Endstufe eine Lösung vor, die durch Verfahren wie z, B. Fällung mit organisehen
Lösungsmitteln, Sprühtrocknung und/oder Gefriertrocknung in eine feste Form gebracht wird. Das
nach einem dieser Verfahren gewonnene NAD ist amorph, sehr hygroskopisch und zerfließt an der Luft
Die Instabilität des amorphen NAD erfordert besondere, meist kostenintensive Vorkehrungen (Luftausschluß,
Schutzgas und dergleichen) bei Lagerung, Versand und Verarbeitung. Trotz besonderer Vorkehrungen
lassen sich aber Schwankungen der Produktqualität nicht vermeiden, wodurch oft erhebliche
η Schwierigkeiten auftreten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu vermeiden und ein unter No.malbedingungen
stabiles, kristallisiertes /3-NAD-Salz zu schaffen, das einfach, reproduzierbar und mit guter Ausbeute
hergestellt werden kann.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch
das orthorhombische Monolithiumsalz des /3-Nicotinamid-adenin-dinucleotid-dihydrats
mit der Raumgruppe P2. 2. 2., den Zelldimensionen
-"> a = 10,073 ±0,003 A,
b= 15,839 ±0,004 A,
c = 17,821 ±0,004 A und den Winkeln
a=j8 = y = 90° gelöst.
b= 15,839 ±0,004 A,
c = 17,821 ±0,004 A und den Winkeln
a=j8 = y = 90° gelöst.
Die Aufgabe wird ferner durch ein Verfahren zur
to Herstellung des erfindungsgemäßen Lithiumsalzes des
/3-NAD gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß /3-Nicotinamid-adenin-dinucleotid in Form der freien
Säure oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise in eine verdünnte, wäßrige Lösung des Lithi-
i> umsalzes des /J-Nicotinamid-adenin-dinucleotids
übergeführt, auf inen pH-Wert zwischen 3 und 7, vorzugsweise zwischen 3,7 und 4,0 eingestellt, bei einer
Temperatur zwischen 10 und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einem mit Wasser mischba-
Ki ren organischen Lösungsmittel bis zur beginnenden
Trübung versetzt und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen +4 und +300C kristallisiert wird.
Als mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel kann beim erfindungsgemäßen Verfahren
r> grundsätzlich jedes Lösungsmittel, das diese Eigenschaften
aufweist, verwendet werden. Bevorzugt verwendet werden jedoch niedere Alkohole, Ketone, Nitrile
und zyklische Äther, insbesondere Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Aceton, Acetoni-
.(I trit oder Dioxan.
Falls bei der Herstellung des Lithiumsalzcs des ß-NAD nicht bereits vom gefällten, sprühgetrockneten
und/oder lyophilisierten amorphen Lithiumsalz des /3-NAD ausgegangen werden kann, kann das NAD
r, in Form der freien Säure oder eines ihrer Salze leicht in üblicher Weise in das /J-NAD-Lithium übergeführt
werden. NAD in Form der freien Säure kann beispielsweise durch Passage über einen mit Lithiumionen
beladenen Ionenaustauscher oder durch vorsich-
m tiges Einstellen des pH-Wertes mit verdünntem
Lithiumhydroxid in das Lithiumsalz umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Lithiumsalz weist die Nachteile der bisher isolierten, bekannten NAD-Dcrivate
·> nicht auf; es ist nicht hygroskopisch, rieselfähig, lagcrstabiler
utid ergibt in der chemischen und enzymatischen Analyse einen Gehalt von 100% (± 0,2%), bezogen
auf /J-NAD. Das Salz ist weiß und vollie
geruchlos. Pie üblichen Hauptverunreinigungen von
handelsüblichem /3-NAD, insbesondere σ-NAD und
ADP-Ribose sind in dem erfindungsgemäßen Produkt allenfalls noch in Spuren nachzuweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß die Ausbeuten an lithiumsalz des /J-NAD nahezu
quantitativ sind. Die nach diesem Verfahren hergestellten Produkte ergeben in der Enzymkinetik im
Vergleich zu den besten N AD-Handelspräparaten einen
um 10 bis 20% höheren Wert. Zudem ist das erfindungsgemäße Verfahren technisch weniger aufwendig
als die bekannten Methoden zur Isolierung von festen NAD-Derivaten und somit wirtschaftlicher.
Das MonolitbJumsalz des /3-NAD-Dihydrats kann
— außer in der oben beschriebenen Weise — auch aus reinem Wasser kristallin erhalten werden, wenn man
die NAD-Lösung bei Konzentrationen von 100 mg/ ml bis 1000 mgArJ, vorzugsweise von 500 mg/ml,
einige Zeit bei einem pH-Wert von etwa 3,7 bei Raumtemperatur stehen läßt. Prinzipiell läßt sich die
Umkristallisation durch Erwärmen auf höhere Tempeiaturen
(bis 60° C) und anschließendes langsames Abkühlen auf Raumtemperatur herbeiführen, wenngleich
die Ausbeuten an Reinprodukt nach diesem Verfahren wegen der Empfindlichkeit der Substanzen
sinken.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
1 g /3-NAD-Lithiumsalz (hergestellt durch Passage
einer Lösung der freien Säure übsr Dowex 50 in der
Lithiumform und anschließende Lyophilisation) wird in 2 ml Wasser gelöst, bei Raumtemperatur unter
Rühren tropfenweise mit 1,2 ml Aceton bis zur gerade
noch verschwindenden Trübung versetzt und bei 20 bis 25 ° C der Kristallisation überlassen. Das auskristallisierte
Produkt wird nach 30 Stunden abgesaugt, zweimal mit wenig Aceton-Wasser (1:2) gewaschen
und über P2O5 im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 900 mg (90% des Einsatzes an Lyophilisat).
I g Iyophilisiertes /3-NAD-Lithiumsalz wird in 2 ml
Wasser gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 3,6 ml Methanol bis zur gerade noch
verschwindenden Trübung versetzt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Trocknung
erhält man 900 mg (90% des Einsatzes) kristallisiertes Lithiumsalz.
1 g /3-NAD in Form der lyophilisierten freien Säure wird in 0,75 ml H2O gelöst und unter Rühren durch
tropfenweise Zugabe von 1,3 ml 1 N-Lithiumhydroxid auf pH 4 eingestellt. Dann fügt man 2 ml Methanol
zu und läßt ca. 30 Stunden bei 20 bis 25° C stehen. Nach Aufarbeitung wie unter Beispiel 1 beschrieben,
werden 900 mg (90% des Einsatzes) kristallisiertes /3-NAD-Lithiurasalz erhalten,
Ig lyophilisiertes /3-NAD-Lithiumsalz wird ta 2 ml
Wasser gelöst und, wie unter Beispiel 1 beschrieben, mit 0,8 ml Isopropanol versetzt. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen werden 800 mg (80% des Einsatzes) kristallisiertes Lithiumsalz erhalten.
0,5 mg lyophilisiertes /3-NAD-Lithiumsalz werden
in 1 ml Wasser gelöst und, wie unter Beispiel 1 beschrieben mit 0,85 ml Dioxan versetzt Die Kristallisationsausbeute
beträgt 70% des Einsatzes an Lyophilisat.
0,5 g lyophilisiertes ß-NAD-Lithiumsalz werden in
■?Q 1 ml Wasser gelöst und, wie unter Beispiel 1 beschrieben,
mit 0,4 ml Acetonitril langsam versetzt. Das kristallisierte Lithiumsalz wird in einer Ausbeute von
80%, bezogen auf den Einsatz an Lyophilisat, erhalten.
>>
>>
0,5 g lyophilisiertes/3-NAD-Lithiumsalz werden in
1 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 5 bis 6 Tagen beginnt die Abscheidung
«ι von Kristallen; man läßt zur Vervollständigung der
Kristallisation noch weitere 3 bis 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Ausbeute beträgt 40%, bezogen
auf den Einsatz an Lyophilisat.
Analyse des orthorhombischen Monolithiumsalzes:
Jl Summenformel: C21H26N7O14P2Li · 2H2O
Molgewicht: 705,4
NAD (enzymatisch mit
.„ ADH): 93,5%
.„ ADH): 93,5%
Wasser: 5,5%
Lithium: 1,17%
Fp: 203 bis 203,5° (Z.), unkorrigiert
Elementaranalyse:
.-, Gefunden: C 35,28%, H 3,99%, N 13,59%,
P 8,73%
Berechnet: C 35,76%, H 4,28%, N 13,90%,
P 8,73%
Kristallographische Daten:
-„ Kristallsystem: orthorhombisch
-„ Kristallsystem: orthorhombisch
Winkel: α, β, γ: alle 90°
Raumgruppe: P2, 2, 2,
Zelldimensionen:
a = 10,073 A ± 0,003
-- b= 15,839 A ±0,004
-- b= 15,839 A ±0,004
c= 17,821 A ±0,004
Kristalldichte: 1,65 g/cm.
Der Kristall besteht aus einer Formeleinheit in der asymmetrischen Einheit.
Claims (3)
1. Ortborhombisches Monolitihiumsalz des ß-Nicotinamid-adenin-dinucleotid-dihydrats
mit der Raumgruppe P2. 2, 2„ den Zelldimensionen
a = 10,073 ±0,003 A,
b = 15,839 ±0,004 A,
c = 17,821 ±0,004 A und Winkeln
a=0 = y=9O°.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ß-Nicotmamidadenin-dinucleotid in Form der
freien Säure oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise in eine verdünnte, wäßrige Lösung
des Lithiumsalzes des /3-Nicotinamid-adenin-dinucleotids
übergeführt, auf einen pH-Wert zwischen 3 und 7, vorzugsweise zwischen 3,7 und 4,0
eingestellt, bei einer Temperatur zwischen 10 und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit einem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bis zur beginnenden Trübung versetzt
und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen +4 und +30° C kristaUisiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser mischbares organisches
Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Aceton, Acetonitril oder
Dioxan verwendet wird.
Priority Applications (11)
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