DE2624290A1

DE2624290A1 - Neue 2-aminocycloalkancarbonsaeuren, deren derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2624290A1
Application number: DE19762624290
Authority: DE
Inventors: Gabor Dipl Chem Dr Bernath; Gyoergy Dipl Chem Dr Doendoes; Zoltan Ecsery; Lajos Dipl Chem Dr Gera; Geb Voeroes Judit Dr Hermann; Geb Kanyo Erzsebet Janvari; Kalman Dipl Chem Dr Kovacs; Gyula Dr Sebestyen
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1975-06-02
Filing date: 1976-05-31
Publication date: 1977-04-14
Also published as: YU94982A; CS217955B2; ATA612777A; HU177576B; ATA395476A; YU129376A; AT350518B; FR2313023B1; AT346826B; FR2313023A1

Description

262429Ü

Ghinoin Gyngyszer es Vegyeszeti ieroiekek Gy'rc ET Bud?pest IV, To utcs 1-5, Ungern

NEUE 2-AMINOCYCLOALKANCARBONSAUREn₁ DEREN DERIVATE UND EIN VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue, stereoisomere 2- -Aminocycloalkancarbonsäuren, deren Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (i) 0

2^}n ? _R2 ^CH2 -R³

16435-77n /Fne

709818/113^

fr 262429U

worin _D4

1 y

R für Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel -N _κ steht,

2 3

R und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl

bedeuten rr.it der Einschränkung, daß für den Fall R = Wasserstoff R nur für -N' _n5 steht,

R und R für Wasserstoff, C,- „ Alkyl, Aralkyl, Aryl

oder Heteroaryl steht und
η 1 oder 2 bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel (i) eindeutig definiert. In der allgemeinen Formel (i) steht R bevorzugt für eine Gruppe der Formel _M / ^ , worin R und R vorzugsweise für Wasser-

stoff, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, zum Beispiel durch Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, ferner für Phenylalkyl, wie zum Beispiel Phenylethyl, und für Heteroaryl, insbesondere Thiazolyl, steht. R und

3
R stehen bevorzugt für Wasserstoff oder Aralkyl, wie zum Beispiel Benzyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel, (i) weisen wertvolle pharmekologische Wirkungen, in erster Linie entzündungshemmende, fiebersenkende, schmerzstillende und narkosepotentierende Wirkungen auf. Dies ist überraschend, denn aus der Literatur waren bisher für verwandte Verbindungen gänzlich andere oder überhaupt keine Wirkungen bekannt.

In der USA-Patentschrift Nr. 3 510 492 ist die antibiotische und diuretische Wirkung von 2-Anilino- und 2-(Anilinomethyl)-cycloalkylaminen beschrieben. Einige der den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildenden 2-Aminocycloalkancarbonsäure-De^riVate werden zwar als Intermediäre erwähnt, über ihre pharmakologische Wirkung jedcch nicht berichtet. Obwohl in der zitierter. Patentschrift eis- und trans-Derivate aufgeführt sind, ist das dort beschriebene Verfahren zur Herstellung stereo-einheitlicher Verbindungen nicht geeignet, wie eigene reproduzierende Versuche bewiesen haben.

709815/1133

> 262.4230

Aus der ungarischen Patentschrift Nr. 156 542 sind Cyclohexyl-Cmethylamin)- und 2~(Aminomethyl)-cyclohexylamin-Derivate bekannt, die als Beruhigungsmittel und zur Behandlung der Epilepsie eingesetzt werden können. Die oben beschriebene pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) ist demnach überraschend.

Weiterhin wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) erhalten werden können, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel (il) Q

(CH )

\ _CH ^ ^C Cy

worin

X Wasserstoff oder eine freie Valenz bedeutet, die mit Z oder Y eine Bindung eingehen kann,

Z Wasserstoff oder eine freie Valenz ist, die mit X eine Bindung eingehen kann, p8

Y für Wasserstoff, Sauerstoff oder eine Gruppe -N _g steht,

R für eine als Anion leicht austretende Gruppe oder _p2

Atom, wie Hydroxyl, Halogen oder R -COO- oder - N ~

2 3 "^R

steht, wobei die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist und

8 9
R und R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (ill)

A-B (III)

*

umsetzt, worin

A für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Sauerstoff, Alkali-

Λ 0 oder Erdalkalimetall oder eine Gruppe R -COO- (mit

Ί Ο
R = Wasserstoff _t Alkyl, Aralkyl oder Aryl) steht und B für Wasserstoff, Acyl, Hydroxyl, ein komplexes Metall-

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* 262429U

anhydridanion oder eine Gruppierung der Formel

^ R² ^- R¹¹

- N-Cq ^Oder =CC 1,

R^J R¹²

2 3 steht, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist und

11 12
R und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Arylgruppe bedeuten .

So können nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Beispiel 2-Aminocycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (il) mit Säuren (z. B.

Ameisensäure), Säurechjoriden (z. B. Benzyloxycarbonylchlorid) oder Säureanhydriden (z. B. Essigsäureanhydrid) der allgemeinen Formel (ill) acyliert werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen.. Das acylierende Agens kann jedoch auch ohne Lösungsmittel eingesetzt werden. Zum Binden der bei der Acylierung entstehenden Säure werden als Säureakzeptor anorganische oder organische Basen verwendet. Das Produkt scheidet sich entweder bei Kühlen des Reaktionsgemisches aus diesem in kristalliner Form aus oder wird - falls es als Natriumsalz gelöst vorliegt durch Ansäuren ausgefällt. Die Kristalle werden nach Filtrieren abgetrennt und notwendigenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.

Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 2-(Acylamino)-cycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (il) in Gegenwart eines Säure- . chlorides und einer Base, eines N,N'-disubstituierten Carbamides beziehungsweise in Gegenwart sonstiger Kondensationsmittel wie zum Beispiel Phosphorhalogenid, mit Aminen der allgemeinen Formel (ill) umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Athyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder einem anderen aromatischen Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktions-

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temperatur hängt von der Reaktionsbereitschaft der Komponenten ab und liegt zwischen -20 und +130 ⁰C. Die entstandenen Produkte werden durch Filtrieren beziehungsweise Dekantieren mit anschließender Extraktion und Umkristallisation, beziehungsweise, falls sie gelöst vorliegen, durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 2-(Benzyloxycarbonylamino)-cycloalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (il) mit Bromwasserstoff vorzugsweise in eisessigsaurer Lösung zu 2-Aminocycloalkancarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (i) umgesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise

ο "

etwa -5 bis 30 C. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt, worauf sich das Hydrobromid der Verbindung der allgemeinen Formel (i) ausscheidet. Das Hydrobromid wird,falls es kristallin anfällt, durch Filtrieren, falls es ein ölartiges Produkt ist, durch Dekantieren von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Das rohe Hydrobromid wird durch Umkristallisieren gereinigt und/oder die Base daraus freigesetzt, welche gewünschtenfalls weiter gereinigt werden kann. Die Base kann in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat freigesetzt werden, sehr vorteilhaft kann die Freisetzung der Base jedoch auch mit Ionenaustauscherharzen erfolgen..

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungs-

25' gemäßen Verfahrens werden eis- und trans-2-Aminocycloalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (il) in Ameisensäure gekocht oder in einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid erwärmt, wobei die eis- beziehungsweise trans-Formylaminocycloalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (i) gewonnen werden. Bei der Durchführung der Reaktion wird zweckmäßig das formylierende Agens selbst, also die Ameisensäure beziehungsweise das Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, als Lösungsmittel verwendet. Es können jedoch auch übliche organische Lösungs-

^⁵ . mittel, wie chlorierte Alkane, aromatische Verbindungen usw.

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als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 30-110 C ausgeführt. Bei Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich das gebildete Produkt im allgemeinen kristallin ab und kann durch Filtrieren abgetrennt werden. Falls das Produkt nicht kristallisiert, wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand notwendigenfalls umkristallisiert .

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden N-substituierte 2-Aminocycloalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (il) mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (ill) umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Benzol öder andere Aroma-

II

ten, ferner Methanol, Äthanol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur ausgeführt werden, zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann jedoch auch erwärmt werden. Bei weniger reaktionsfähigen Oxoverbindungen werden vorzugsweise saure Katalysatoren eingesetzt. Die Reaktion kann auch durch Abdestillieren des entstehenden Wassers, vorzugsweise mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, beschleunigt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisieren gereinigt. Die auf diese Weise erhaltenen Schiff'schen Basen können gewünschtenfalls reduziert und auf diese Weise die 2-Alkyl-, 2-Aralkylaminocyclohexancarbonsäuren oder -carbonsäure-Derivate, so zum Beispiel die Carbonsäureamide gewonnen werden.

Die Reduktion kann als katalytische Hydrierung ausgeführt werden, jedoch ist auch die Reduktion der Schiff'schen Basen mit komplexen Metallhydriden, zum Beispiel mit Natriumtetrahydroborat(ill), sehr vorteilhaft. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und das 2-Aminocycloalkancarbonsäure-Derivat entweder als Base oder als mit einer Säure gebildetes Salz isoliert. Das Produkt wird

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durch Umkristallisieren gereinigt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Cycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (il) mit Aminen der allgemeinen Formel (ill) umgesetzt. Als Reaktionsmedium dient zweckmäßig der Überschuß des Amins. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (100-200 C) ausgeführt. Eine geeignete Temperatur ist auch der Siedepunkt des verwendeten Amins. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch abgekühlt und mit Äther versetzt, wobei das Produkt im allgemeinen kristallisiert. Falls keine Kristallbildung eintritt, wird der Aminüberschuß abdestilliert und der Rückstand durch Extraktion und Umkristallisieren gereinigt.

Die auf die beschriebene Weise erhaltenen trans- -2-(Alkylamino)-, -(Apalkylamino) - oder -Arylamino)-cycloalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (i) können gewünschtenfalls durch Hydrolyse in die entsprechenden 2-Aminocycloalkancarbonsäuren überführt werden.· Hydrolisiert wird zweckmäßig in wäßriger Mineralsäure (z. B. SaIzsäure) unter Erwärmen. Zur Verseifung des Säureamides können jedoch auch basische Stoffe verwendet werden. Bei salzsaurer Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch anschließend eingedampft, wobei das 2-Aminocycloalkancarbonsäure-Derivat in Form seines Hydrochlorides zurückbleibt. Dieses wird durch Umkristallisieren gereinigt und/oder die Base daraus freigesetzt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 2-Oxocycloalkancarbonsäureester der allgemeinen Formel (il) mit Aminen der allgemeinen Formel (ill) umgesetzt und auf diese Weise N-substituierte 2-Aminocycloalkancarbonsäureester erhalten. Die Reaktion wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel, bei Zimmertemperatur ausgeführt, jedoch kann zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit auch erwärmt werden. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren gereinigt.

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Gewünschtenfalls kann das Produkt durch Reduktion zu dem
N-substituierten 2-Aminocycloalkancarbonsäureester umgesetzt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung als katalytische Hydrierung ausgeführt,
es kann jedoch auch nach anderen Methoden gearbeitet werden. Nach Beendigung der Reduktion wird die Lösung
filtriert und der N-bubstituierte 2-Aminocycloalkancarbonsäureester durch Eindampfen gewonnen. Aus dem Produkt kann
durch Hydrolyse die entsprechende N-substituierte 2-Aminocycloalkancarbonsäure hergestellt werden. ,

Beispiel 1

14,32 g (0,1 Mol) cis-2-Aminocyclohexancarbonsäure werden in 50 ml 2 η wäßriger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt und unter Rühren werden gleichzeitig 18,77 g (0,11 Mol) Benzyloxycarbonylchlorid und 50 ml 2 η Natronlauge zugetropft. Bei dieser parallelen Zugabe ist darauf zu achten, daß die Reaktionsmischung immer schwach alkalisch ist. Das Reaktionsgemisch wird danach 1 Stunde lang bei 0 C, anschließend 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird mit 4x50 ml Äther extrahiert, um das nicht . umgesetzte Benzyloxycarbonylchlorid zu entfernen. Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit im Verhältnis 1-«1 verdünnter Salzsäure angesäuert, ^;das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach

Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 23,7 g (85,47 %) cis-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarbonsäure in
Form einer weißen kristallinen Substanz, die bei 127-129 C

schmilzt.	^C15^H19	^N0 4	H	6	N	5	,05
Analyse für	C 64,	97 %	H	7	N	5	,08
Berechnet:	C 64,	86 %
gefunden:	Beispiel 2

Aus 14,32 g (0,1 Mol) trans-2-Aminocyclohexancarbon-

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säure wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in 93 %-iger Ausbeute die trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)- -cyclohexancarbonsäure hergestellt, die bei -145-147 C schmilzt.
Analyse für ^₅HLgNO

Berechnet: C 64,97 % H 6,91 % N 5,05 % gefunden: C 65,15 % H 7,09 % N 4,99 %.

Beispiel 3

0,02 Mol eis- beziehungsweise trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclohexan-carbonsäure werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -10 C gekühlt und unter Rühren und Kühlen mit 0,02 Mol Triethylamin und 0,02 Mol Isobutyloxycarbonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2-3 Minuten lang gerührt. Danach werden unter weiterem Rühren und Kühlen 0,02 Mol Triäthylamin in 20 ml auf -10 ⁰C gekühltem, wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 bis -10 ⁰C 5 Stunden lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang stehen gelassen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird in einem Petroläther-Wasser-Gemisch (man kann als organische Lösungsmittel auch Diäthyläther oder Benzol verwenden) 20 Minuten lang geschüttelt. Dann wird filtriert, die erhaltene feste Substanz wird mit kalter 10 %-iger Natronlauge 5 Minuten lang digeriert. Danach wird erneut filtriert und das abfzitierte Produkt mit Wasser neutral gewaschen.

Die Eigenschaften der auf diese Weise hergestellten cis-beziehungsweise trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclohexancarbonsäureamide sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.

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Tabelle 1

Schmelzpunkte, Analysenergebnisse und Ausbeuten der N-substituiert en cis-2-CBenzyloxycarbonylamino)-cyclohexan-carbonsäureamide

Amid

Extraktionslösungsmittel

Schmp. C und zum Umkristallisieren verwendetes Lösungsm_.

Analyse Ber./gef. Ausbeute CSG % % %

-amid

Wasser

-methylamid Wasser n-butylamid Wasser

Cyclohexyl!- Äther amid

-anilid

C2

Äther

o-toluidid Äther m-toluidid Äther p-toluidid B9nzol m-fluoranilid Äther o-chloranilid Äther m-chloranilid Äther p-chloranilid Äther p-bromanilid Benzol

m-Ctrifluor- Benzol methyl)anilid

148-149 (Äthanol)

137-138 (Aethanol)

^01-103 (Aethanol)

164-165 (Aethanol)

172-173 (Aethanol)

169-171 (Aethanol)

186-188 (Aethanol)

178-179 (Aethanol)

187-188 (Aethanol)

175-177 (Aethanol)

197-199 (Aethanol)

179-180 (Aethanol)

184-185 (Aethanol)

167-169 (Aethanol)

65,20 65,00	7,30 7,49	10,14 9,70	61,23
66,18 66,26	7,64 7,62	9,65 9,74	65,17
68,64 67,76	8,49 8,58	8,43 8,31	65,25
70,36 70,00	8,44 8,20	7,82 7,45	70,17
71,58 71,52	6,87 6,92	7,94 7,79	72,20
72,10 72,42	7,15 7,31	7,64 7,54	71,15
72,10 71,97	7,15 6,98	7,64 7,38	70,27
72,10 72,10	7,15 7,18	7,64 7,40	72,35
68,10 68,30	6,26 6,29	7,56 7,55	65,07
65,20 65,69	5,99 6,18	7,24 7,61	' 74,20
65,20 65,36	5,99 6,16	7,24 7,06	73,15
65,20 65,41	5,99 5,59	7,24 7,57	54,03
58,48 58,24	5,38 5,43	6,50 6,23	79,25
62,85 62,42	5,52 5,45	6,66 6,61	64,38

703815/1133

AS

2624230

Amid	Ext raktions- lösungsmittel	Benzol	Ather	Schmp. C und zum Umkristal- llisieren verwen detes Lösungsm .	Analyse c%	Ber H%	./gef. N%	Ausbeute %
p-methoxy- anilid	Ather	» Ather	170-172 (Aethanol)	69,08 69,07	6,85 6,94	7,32 7,09	63,10
p-äthoxy- anilid	Benzol	U Ather	165-167 (Aethanol)	69,67 69,27	7,12 7,10	7,07 6,78	62,15
-benzylamid	H Ather	Benzol	125-127 (Aethanol)	72,10 71,80	7,15 7,34	7,64 7,20	69,36
p-chlorbenzyl-_Benzol am χα	Benzol	160-161 (Aethanol)	65,91 66,47	6,29 6,25	6,99 6,83	68,70
p-methoxy- benzylamid	M Athylacetat	140-142 (Aethanol)	69,67 69,77	7,12 7,00	7,07 7,05	65,30
2-(phenyl- äthyl-amid	Benzol	154-155 (Aethanol)	72,60 72,69	7,42 7,38	7,36 7,72	68,45
2-(3,4-di- methoxy- phenyP;- äthylamid	2-thiazolalyl-_Ben2ol amid	137-139 (Aethanol)	68,17 67,95	7,32 7,45	6,36 6,26	65,40
2-(p-sulfa- moylphenyl)- athylami'd	2-benzthia- zolylamid	155-157 (Aethanol	60,11 59,70	6,36 6,41	9,14 9,19	71,20
3-pyridylamid	173-174 (Aethanol)	67,97 68,43	6,56 6,62	11,89 11,53	70,15
2-chinoxalyl- amid	195-197 (Dioxan)	67,96 68,43	6,45 6,05	13,78	49,57
2-(2-pyridyl- äthylf-amid	142-143 (Aethanol)	69,27 68,90	7,13 7,52	11,01 10,90	67,15
187-189 (Aethanol)	60,14 60,10	5,89 6,01	11,69 11,40	68,30
205-208 (Benzol)	64,21 64,24	6,12 5,92	³ 10,21 10,13	55,20

mit der Dicyclohexyl-carbodiimid-Methode hergestellt.

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Tabelle 2

Schmelzpunkte, Analysenergebnisse und Ausbeuten der N-substituierten trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclohexan-carbonsäureamide

Amid

Extraktions Schmp. C und Analyse lösungsmittel zum Umkristal-

lisieren verwendetes Lösungsm.

Ber ./gef. H% H%

Ausbeute %

n-butylamid	Wasser	187-189 (Aethanol)
cyclohexylamid	Äther	239-241 (Aethanol)
p-toluidid	Benzol	228-230 (Dioxan)
p-chloranilid	Benzol	242-244 (Aethanol)
p-bromanilid	Benzol	251-253 (Methanol)
benzyhmid	Äther	223-225 (Aethanol)
(2-phenyläthyl)- amid	Äther	185-187 (Aethanol)

68,64 8,49 8,43 61,13

69.19 8,84 8,92

70,36 8,44 61,35

70,41 8,63

72,10 7,15 7,64 68,27

72,32 7,27 7,37

65.20 5,99 7,24 71,10 64,80 6,00 7,38

58,48 5,38 6,50 70,17

58,88 5,91 6,44

72,10 7,15 7,64 61,20

71,87 7,16 7,84

72,60 7,42 7,36 63,30

72,90 7,47 7,56

10

Beispiel 4

Zu 0,02 Mol eis- beziehungsweise trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclohexan-carbonsäureamid werden 40 ml eisessigsaure 20 %-ige Bromwasserstoff lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde läng stehen gelassen und dann mit Äther versetzt. Dadurch scheidet sich das 2-Aminocyclohexan-carbonsäureamid-hydrobromid in Form einer öligen Substanz aus, welche durch Reiben mit ,einem Glasstab zum Kristallisieren gebracht wird. Die nun-

Il

mehr kristalline Substanz wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, Die Base wird mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung

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freigesetzt.

In den Fällen, wo die Kristallisierung des Hydrobromids nicht gelingt, wird die Base aus der öligen Substanz mittels Ionenaustauscher (Varion AD, Anionaustauscherharz) freigesetzt. Zu diesem Zweck wird das Anionaustauscherharz Varion AD mit 0,5 η Natronlauge in OH-Form gebracht und die mit einem im Verhältnis 1·*1 bereiteten Methanol-Wasser-Gemisch angesetzte Lösung des 2-Aminocyclohexan-carbonsäureamids auf die Säule aufgebracht. Eluiert wird mit demselben Lösungsmittelgemisch. Das Eluat wird eingedampft und der Eindampfrückstand umkristallisiert.

Die Eigenschaften der auf. diese Weise hergestellten 2-Aminocyclohexan-carbonsäureamide sind in den Tabellen 3 und 4 zusammengestellt.

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Tabelle 3

Schmelzpunkte, Analysenergebnisse und Ausbeuten der N-substituierten cis-2-Aminocyclohexan-carbor.säureamide

Form

Schmp. C und zum Umkrist.
verwendetes
Lösunosmittel

Analyse Ber./gef

Ausbeutel

Br%

n-Butylamid Base

n-Butylamid Hydrobromid

cyclohexyl- Hydroamid bromid

anilid

p-toluidid

m-f luoranilid

o-chloranilid

m-chloranilid

p-chloranilid

p-brom
anilid

Base

Hydrobromid

o-toluidis Base

m-toluidid Base

Hydrobromid

Base

Hydrobromid

Base

39-42 (Benzol- 66,63 11,18 14,13 Petroläther) 65,99 10,82 14,O1

142-144 (Atha- 56,27 nol-Aether) 55,80

204-207 (Ze rs.) 51 ,14 (Athenol- 51,67

Aether)

143-144 71,53

(Aethanol) 72,11

188-191 (Zer- 52,19 setzung; 51,73

Aethanol)

92-93 72,39

(Aether) 72,34

130-133 72,39 (Benzol) 72,95

200-203 53,69 (Aethanol) 53,77

207-210 (Zers.)49,22 (Aethanol) 48,92

168-170
(Aethanol)

121-123
(Benzol)

121-123
(Aethanol)

197-200
(Aethanol)

140-142
(Aethanol)

46,79 46,39

61 ,77 61,85

61,77 61,75

46,79 47,20

52,52 52,02 9,88
10,19

8,25
8,49

8,31
8,33

6,40
6,21

8,68
8,54

11,98 11,78

9,18 9,53

12,83 12,03

9,36 9,18

12,06 11,52

8,68 12,06 8,56 11,62

6,76
7,08

5,72
5,77

5,44
5,75

8,95 8,71

8,83 8,79

8,40 8,30

6,78 -11,09 6,68 10,90

6,78
6,90

5,44
5,80

5,77
5,81

11,09 11,10

8,40 8,19

9,43 9,59

26,17 26,08

26,71 26,67

25,51 25,52

25,19 25,12

23,94 23,68

54,17

51,27 51,27

63,06 71 ,02 68,27

71 ,21

67,10

78,15

63,17

77,51

69,31

82,31

79,31

75,17

709815/1133

4$

2&24290

Amid

Form

Schmp. C und zum Umkrist. verwendetes Lösungsmittel

Analyse Ber.

Ausbeute

H%

N%

Br%

m-(Trifluor- Hydromethyl) -ani- bromid lid

p-methoxyanilid

p-äthoxyanilid

Hydrofa rom id

Base

Hydrobromid

benzylamid Base

p-chlorbenzylamid

-methoxybenzylamid

2-(phenyläthyl)-ämid

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamid

3-pyridylamid

Base

Hydrobromid

Base

2-chinoxalyl- Base amid

2-(2-pyridy])- Base äthylamid

2-thiazolyl- Base amid

169-172 45,80 4,94

(Aethanol) 45,53 5,13

135-138 51,07 6,43

(Aethanol- 51,16 6,80 Aether)

95-96 68,66 8,45

(Benzol) 68,91 8,88

122-126 52,48 6,78

(Aethanol) 51,91 7,41

55-57 (Aetha- 72,38 8,68

nol-Aether) 72,03 8,53

60-63 (Aetha- 63,03 7,18

nol-Aether) 63,40 7,31

194-196 52,48 6,75

(Aethanol] 52,70 6,88

86-88 (Aetha- 73,12 9,00

nol-Aether) 73,24 8,81

69-71 (Athanol-66,64 8,55

Aether) 66,25 8,81

131-133 (Aetha-65,72 7,81

nol-Aether) 65,87 9,16

165-167 66,41 7,06

(Benzol) 66,64 6,63

60-62 (Aetha- 67,99 8,56

nol-Aether) 68,40 8,71

156-158 53,31 6,71

(Aethenol) 53,58 6,98

7,64 21,76 62,27 7,95 21,81

8,51 8,40

10,68 10,56

8,16 7,91

12,06 11,54

10,50 10,86

8,08 8,38

11 ,37 11,86

9,14 9,42

8,04 8,94

16,99 16,69

18,65 18,27

23 ,28 23,30

70,27

68,71 65,31 71,21 72,23 68,31 69,45 70,15

63,21 51,20 95,30 69,87

70981B/1133

Schmelzpunkte, tuierten trans

Tabelle

Analysenergebnisse und Ausbeuten der N-subti-■2-Aminoeyelohexan-carbonsäureamide

Amid	Form	Schmp. C und zum Umkristal lisieren verwen detes Lösungsm .	Analyse _ C% H%	11 ,18 11 ,40	Ber./gef N%	Br%	Ausbeute
n-Butylamid	Base	72-75 (Aetha nol Aether)	66,63 66,49	8,68 8,75	14,13 13,42		49,11
p-toluidid	Base	140-141 (Aethenol)	72,39 72,67	6,76 6,79	12,06 11 ,37		78,27
D-toluidid	Hydro- bromid	206-209 (Aethanol)	53,68 54,20	6,78 7,05	8,95 8,70		65 ,15
p-chloranilid	Base	161-163 (Aethanol)	61,77 64,41	5,44 5,41	11,09 11,73		77,21
p-chlor- anilid	Hydro- bromid	228-230 (Aethanol)	46,79 46,43	4,80 4,39	8,40 8,12	23,94 24,00	65,25
p-brom- anilid	Hydro- bromid	255-257 (Aethanol)	41,30 41,14	9,00 9,21	7,41 7,44	21 ,14 20,93	70,03
- phehyl- äthylamid	Base	98-101 (Aethanol)	73,12 72,83	8,55 8,39	11 ,37 11,12		60,21
2-(3,4-di- methoxy- phenyl)- äthylamid	Base	120-122 (Aethanol- Aether)	66,64 66,31	9,14 9,04		65,11

709815/1

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 41,6 g (0,15 Mol) cis-2-(Benzyloxycarbonyl-amino)-cyclohexancarbonsäuren 30,05 g (0,15 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 19,14 g p-Chloranilin in 420 ml absolutem Tetrahydrofuran wird einer. Tag lang stehen gelasser. Dann wird das ausgeschiedene N ,N'-Dicyclohexylcarbamid abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt, eingedampft und die zurückbleibenden 67,5 g harziger Substanz aus

ml Äther umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus 500 ml Athancl erneut umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 31,35 g (54,03 %) cis-2-(Berzyloxycarbonyl-amino)-cyclohexancarbonsäure-p-chloranilid , das bei 177-179 °C schmilzt.

Analyse für C₂₁H₂₃N₂O₃Cl:

Berechnet: C 65,2 % H 5,99 % N 7,24 % gefunden: C 65,41% H 5,39 % N 7,57 %.

Die Mutterlauge wird auf etwa 100 ml eingeengt und gekühlt. Auf diese Weise werden 15,25 g (2,02 %) N-cis- -2-(Benzyloxycarbonylamino)-1-cyclohexylcarbcnyl-N,N'- -dicylohexylcarbamid gewonnen, das bei 113-115 C schmilzt.

Analyse für C₂₈H₄₁N₃O₄

Berechnet: C 69,63 % H 8,54 % N 8,69 % gefunden! C 69,22 % H 8,65 % N 8,65 %.

Beispiel 6

Zu 4,3 g (0,03 Mol) cis-2-Aminocyclohexan-carbonsäure werden 5,52 g (0,12 Mol) 98-100 %-ige Ameisensäure und 12,35 g (0,12 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten lang bei 35-40 ⁰C gehalten. Dabei gehen die Substanzen in Lösung, und nach einigen Minuten beginnt die Kristallausscheidung. Das kristallisierende Gemisch wird bei 0 ⁰C einen Tag leng stehen gelasser.. Dann werden die Kristalle abfiltriert, Auf diese Weise werden 3,8 g cis-2-(Formylamino)-cyclohexan-carbonsäure

709815/1133

erhalten. Das Produkt schmilzt bei 206-208 °C. Analyse für CgH^₃NO₃:

Berechnet: C 56,13 % H 7,65 % N 8,18 % gefunden: C 56,33 % H 7,76 % N 7,72 %.

Beispiel 7

0,02 Mol des entsprechend substituierten eis- beziehungsweise trens-2-Aminocyclohexan-carbonsäureamides werden in 5,52 g (0,12 Mol) Ameisensäure gelöst. Zu der Lösung werden 12,35 g (0,12 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird bei 35-40 ⁰C 2 Stunder lang stehen gelassen Die sich beim Abkühlen ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert und so lange umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt konstant bleibt. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt.

709815/1133

Tabelle 5

Schmelzpunkte, Ausbeuten und Anelysenergebnisse der N-substituierten eis- und trans-2-(Formylamino)-cyclohexan-carbonsäureamide

Amid

Schmp. G und zum Umkrist. verwendetes Lösungsmittel

Analyse Ber./gef. C% H% N%

Ausbeute %

Konfiguration

n-butylamid

p-chloranilid

o-bromanilid

p-äthoxyanilid

2-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-äthylamid

3-pyridylamid

-chloranilid

127-129 (Aethanol)

230-232 (Aethanol)

243-245 (Methanol)

183-185 (Methanol)

167-169 (Aethanol)

217-219 (Aethanol)

262-264 (Aethanol)

63,69 9,88 12,38

63.46 10,03 12,28

59,89 6,10 9,98

60,10 6,38 9,81

51,81 5,27 8,62

51,69 5,45 9,05

66,18 7,64 9,65

66,95 7,53 9,89

64,55 7,84 8,38

64.47 7,97 8,34

63,14 6,93 16,99

62,87 6,93 16,91

59,89 6,10 9,98

60,22 6,37 9,95

71,30 52,91 78,27 75,17 68,13

65,27 60,27

a, b

b b

a, c

Konfiguration: *a" entsteht bei Formylieren mit Triäthylortho-

formiat

"b^M = cis-Konfiguration "c" = trans-Konfiguration.

Beispiel 8

14,32 g (0,1 Mol) cis-2-Amino-cyclohexancarbonsäure werden unter Rühren in 60 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 25,2 g (0,25 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt und dann bei 0 bis +5 ⁰C 15 Stunden lang'stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Auf

709815/1133

diese Weise werden 10,92 g (59 %) cis-2-(Acetylamino)-cyclohexancarbonsäure erhalten, die bei 149-151 °C schmilzt. Durch Eindampfen der Mutterlauge können weitere 3,52 g (19,01 %) Produkt erhslten werden. Analyse für C₀HL₁-NO-:

Berechnet: C 58,37 % H 8,16 % N 7,56 % gefunden: C 58,25 % H 8,34 % N 7,37 %.

Beispiel 9]

Aus 14,32 g (0,10 Mol) trans-2-Aminocyclohexancarbon· säure werden auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise 14,36 g (77,54 %) tran's-2-(Acetylamino) -cyclohexancarbonsäure hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 206-208 °C.

Beispiel 10

1 Mol eis- beziehungsweise trans-2-(Acetylamino)-—cyclohexancarbcnsäure wird in 1800 ml wasserfreiem Toluol suspensiert urd der Suspension 1 Mol Amin zugesetzt. Danach wird zu der Mischung 0,33 Mol Phosphortrichlorid in 900 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die toluolische Lösung wird abdekantiert und bei 0 ⁰C einen Tag lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus den in den Tabellen 6 und 7 angegebenen Lösungsmitteln bis zum Erreichen des konstanten Schmelzpunktes umkristallisiert. Die Daten der hergestellten Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 6 urd 7 zusammengestellt.

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Tabelle 6

Schmelzpunkte, Analysenergebnisse und Ausbeuten der N-substituierten cis-2-(Acetylamino)-cyclohexancarbonsäureamide

Amid '	Schmp . C und zum Umkrist. verwendetes Lösungsmittel	Analyse	Ber HSK	./gef. NSK	Amid	Schmp. C und zum Umkrist. verwendetes Lösungsmittel	Analyse CSK	Ber,	./gef. NSK	Ausbeute %
n-butylamid	133-135 (Chloroform- Aether)	64,95 64,64	10,06 10,02	11,65 11 ,37	n-butylamid	218-222 (Aethanol)	64,95 64,68	10,06 10,20	11,65 11,19	55,73
anilid	211-213 (Aethanol)	69,22 69,27	7,75 7,82	10,76 11,50	anilid	266-285 (Aethanol)	69,22 69,60	7,75 8,03	11,65 10,70	70,30
p-brom-anilid	237-238 (Aethanol)	53,11 52,89	5,65 5,47		p-chloranilid	283-285 (Aethanol)	61,12 60,93	6,50 6,60	9,50 9,25	68,30
2-(3,4-dimeth- oxyphenyl)- äthylamid	166-168 (Aethanol)	65,48 64,87	8,10 7,67	8,04 7,94	p-bromanilid	289-290 (Methanol)	63,11 52,93	5,65 5,75		68,20
		Tabelle 7		benzylamid	191-192 (Aethanol)	70,04 69,29	8,08 8,19	10,21 10,21
Schmelzpunkte, Analysenergebnisse und Ausbeuten der trans-2-(Acetylamino)-cyclohexancarbonsäureamide	2-(3,4-dimeth- oxyphenyl)- äthylamid	198-200 (Aethanol)	65,48 64,98	8,10 8,33	8,04 8,85	N-subsituierten
Ausbeute %
59,30
5,15⁺⁾
85,51
74,20
71,30
69,15

Dieses Anilid ist ein Nebenprodukt, das bei der in Ana-

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logie zu der Chinazolin-Synthese nach GRIMMEL (ü.A.C.S. 6_8, 542 /1946/) vorgenommenen Reaktion von cis-2-(Acetylamino)-cyclohexancarbonsäure und Anilin entsteht und durch fraktionierte Kristallisation von dem als Hauptprodukt entstehenden cis-Anilid abgetrennt werden kann·

Beispiel 11

0,1 Mol Benzaldehyd oder 0,1 Mol Salicylaldehyd und 0,1 Mol N-substituiertes cis-2-Amino-cyclohexancarbonsäureamid werden in 200 ml des jeweiligen, in der Tabelle 8 aufgeführten Lösungsmittels bei 50 - 60 C eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und der Eindampfrückstand aus dem in der Tabelle 8 angegebenen Lösungsmittel so lange umkristallisiert, bis der konstante Schmelzpunkt erreicht ist. Die Daten der erhaltenen Produkte sind in der folgender. Tabelle 8 zusammengefaßt.

Tabelle 8

SchmelzpLnkte, Ausbeuten und AnalysBnergebnisse der Schiff'schen Basen von cis-2-Aminocyclohexan-carbonsäureamiden

Schiff -sehe Base von cis-2-Amino-cyclo- hexancarbonsäure	zur Um setzung verw. Lsm.	Schmp. °C u. zum. Um- krist.verw. Lsg.	Analyse	Ber	./gef. NSK	Ausbeu
-n-butylamid und Benzaldehyd	Benzol	112-114 (Aether)	71,49 70,83	8,67 8,34	9,26 9,21	79,55
-anilid und Benzaldehyd	Methanol	139-141 (Aethanol)	78,41 78,34	7,24 7,07	7,34 7,07	85,37
-anilid und Salicyl aldehyd	Methanol	173-175 (Methanol)	74,51 74,72	6,88 7,06	8,69 8,41	89,73
-benzylamid und Sali cylaldehyd .	Benzol	153-155 (Benzol)	74,98 75,15	7,19 7,34	8,33 8,19	89,34

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Beispiel 12

5,04 g ( 0,04 Mol) I-Cyclohexancarbonsäure werden zusammen mit 21,43 g (0?2 Mol) Benzylamin unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß 80 Stunden lang gekocht. Anschließend wird der Oberschuß des Benzylamins im Vakuum abdestilliert

und der Rückstand in 40 ml Äther aufgenommen. Dabei beginnt die Substanz zu kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man 7,90 g (61,2 %) trans- -2-(Benzylamino)-cyclohexancarbonsäure-beriz.ylamid, das bei 116-118 C schmilzt. Das aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 192-194 ⁰C, Analyse für ^C ₂1^H26^N2^O:

Berechnet* C 78,21 % H 8,13 % N 8,6S % gefunden: C 78,27 % H 8,43 % N 8,54 %.

Die bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene ätherische Mutterlauge wird eingedampft und der Rück-

stand aus wäßrigem Athsnol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 1,2 g 1-Cyclohexancarbonsäure-benzylamid gewonnen, das bei 88-90 ⁰C schmilzt.

Analyse für

Berechnet: C 78,18 % H 7,96 % H 6,51 % gefunden: C 78,1 % H 7,98 % N 6,96 %.

Beispiel 13

Aus 1,23 g (0,01 Mol) 1-Cyclohexancarbonsäure und 3,73 g (0,04 Mol) Anilin werden auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise 0,8 g (27,2 %) trans-2-(Phenylamino)-cyclo hexansäureanilid hergestellt, das bei 194-196 C schmilzt. Analyse für C₁₉H₂₂NO₂:

Berechnet: C 77,52 % H 7,53 % N 9,52 % gefunden: C 77,05 % H 7,05 % N 9,60 %.

Beispiel T4

6,45 g (0,02 Mol) trans-2-(Benzylamino)-cyclohexan-

709815/1133

carbonsäure-benzylamid werden in 48 ml im Verhältnis 1 :3 verdünnter Salzsäure 60 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktiorsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockre eingedampft und der Eindampfrückstand aus 25 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 6 g eines kristallinen Produktes, aus welchem mit frisch gefälltem Silbercarbcnat die Base freigesetzt wird. Man erhält 2,9 g trans-2-(Benzylamino)-cyclohexancsrbonsäure, die bei 227-229 C schmilzt.

Beispiel 15

"IO 2,86 g (0,02 Mol) cis-2-Aminocyclohexancarbonsäure

und 2,12 g (0,02 Mol) Benzaldehyd werden in 30 ml Methanol am Rückfluß 90 Minuten lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus

Äthanol umkristallisiert, 2,9 g cis-2-(ßenzalamino)-cyclohexancarbonsäure werden erhalten, die bei' 144-146 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₄H₁₇NO₂

Berechnet: C 72,7 % H 7,41 % N 6,06 % gefunden: C 72,5 % H 7,78 % N 6,42 %.

2,31 g (0,01 Mol) cis-2-(Benzalamino)-cyclohexancarbonsäure werden in 60 ml Äthanol gelöst und danach unter Rühren und Kühlen 0,57 g (0,015 Mol) Natrium-Ltetrahydrc- -broat(lll)] zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden lang gekühlt und dann bei Zimmertemperatur eine Nacht lang stehen gelassen. Anschließend wird mit Eisessig auf pH 6, dsnn mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert und schließlich eingedampft. Der Rückstand wird bis zum Erreichen des

konstanten Schmelzpunktes aus Äthanol umkristallisiert. 1,8 g (66,72 %) cis-2-(Benzylamino)-cyclohexancarbonsäure- -hydrochlorid werden erhalten, das bei 212-214 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₄H₂₀NO₂Cl:

Berechnet: C 62,32 % H 7,47 % U 5,12 % Cl 13,14 % gefundenl C 61,76 % H 7,92 %, N 5,33 % Cl 12,95 %.

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2624230

Beispiel 16

14,32 g (0,1 Mol) cis-2-Aminocyclohexancarbonsäure werden in 32 ml 85 %-iger Ameisensäure gelöst und tier Lösung 27 ml 35 %-ige wäßrige Formaldehydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei 100 ⁰C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser

gelöst, die wäßrige Lösung mit 2 χ 50 ml Athylacetat extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingedampft. Der Eindampf-

rückstand wird aus Athylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise werden 7,25 g cis-2-(Dimethylamino)-cyclohexancerbcnsäure erhalten, die bei 171-173 ⁰C schmilzt.

Analyse für C^_gH^₇N0

Berechnet: C 63,14 % H 10,90 % N 8,18 % gefunden: C 63,39 % H 10,22 % N 7,95 %.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 17,02 g (0,1 Mol) 2-0xo-cyclohexancarbonsäureäthylester und 9,31 g (0,1 Mol) Anilin wird in einem Vakuumexsikkator 10 Tage lang stehen gelassen. Die

ti

entstandenen Kristalle werden aus 25 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 18,25 g (74,4 %) 2-(Phenylamino..) -cyclohexencarbonsäure-äthylester, der bei 58 C schmilzt.

12,27 g (0,05 Mol) 2-(Phenylamino)-cyclohexencarbon-

säure-äthylester werden in Gegenwart von 5 g mit Äthanol neutral gewaschenem Raney-Nickel bei einem Anfangsdruck von 100 atm hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird bei 2-3 Torr destilliert. Man erhält 9,5 g (76,8 %) 2-(Phenylamino)-cyclohexancarbonsäure-äthylester. Dieser wird in einem mit Rückflußkühler versehenen Kolben zusammen mit im Verhältnis 1 :2 verdünnter wäßriger Salzsäure 5 Stunden lang gekocht. Die abgekühlte Lösung wird

" ο

mit 80 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird bei 0 C

einen Tag lang zum Kristallisieren stehen gelassen. Danach -werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 2 χ 50

709815/1133

ml Äther, danach mit 3 χ 50 ml Benzol gewaschen. Die Substanz wird in Wasser gelöst, die Lösurg mit Aktivkohle geklärt und dann zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird

It I»

aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 4,3 g (43,7 %) 2-(Pher.ylamino)-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid, das bei 168-170 C schmilzt.

Analyse für C₁₃H₁₈NO₂

Berechnet! C 61,04% H 7,09 % N 5,48 % Cl 13,90 % gefunden: C 61,47 % K 6,82 % N 5,34 % Cl 13,58 %,

Beispiel 18

Aus 5,1 g (0,03 Mol) 2-0xo-cyclohexancarbonsäureäthylester und 5„44 g Homoveratrilamin werden auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise 8,8 g (80,7 %) 2-(Homoveratrilamino)-cyclohexancarbonsäure-äthylester erhalten. Dieses Produkt wird in 100 ml im Verhältnis 1 :2 verdünnter Salzsäure 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Man erhält 8 g eines gelblich-weißen Pulvers, aus dem nach zweimaligem Umkristallisieren aus 80 ml Äthanol 5,8 g (64,5 %) 2-(Homoveratrilamino)-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid erhalten werden, das bei 227-228 ⁰C schmilzt (überwiegend cis-Isomer). Analyse für C₁₇H₂₅NQ₄Cl:
Berechnet: C 59,37 % H 7,62 %
gefunden: C 59,00 % H 7,89 %.

5,09 g (0,03 Mol) Silbernitrat werden in 40 ml destilliertem Wasser gel öst. Der Lösung werden 1,59 g (0,015 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat in 60 ml destilliertem Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag von Silbercarbonat wird auf einem Büchner-Filter filtriert und mit destilliertem Wasser silberfrei gewaschen.. Dieses Silbercarbonat wird zu einer Lösung von 3,44 g (0,01 Mol) 2-(Hornoveratrilamino)-eyelohexancarbonsäure-hydrochlorid in 80 ml destilliertem Wasser gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang geschüttelt, dann . mit 50 ml destilliertem

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- ar- 3i

Wasser versetzt und filtriert. Das Filtret wird mit Aktivi kohle geklärt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rück-

stand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,95 g (63,45 %) 2-(Homoveratrilamino)-cyclohexancarbonsäure, die bei 179-181 °C schmilzt.
Analyse für C^₇H j-NO.

Berechnet: C 66,42 % H 8,20 % N 4,56 % gefunden: C 65,92 % H 8,35 % N 4,58 %.

Beispiel 19

Aus eis- behiehungsweise trans-2-Aminocyclopentancarbonsäure wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die eis- beziehungsweise trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)- -cyclopentancsrbonsäure hergestellt.

Im Falle der cis-2-(Benzy.loxycarbonylamino)-cyclopentancarbonsäure scheidet sich das Produkt beim Ansäuern

mit Salzsäure als viskoses öl aus, welches mit Athylacetat extrahiert wird. Das Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Dieser Eindampfrückstand (cis-2-/Benzyloxycarbonylamino/-cyclopentancarbonsäure)-wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Die trans-2-(Benzyloxycarbopylamino)-cyclopentan-

carbonsäure wird aus Äthanol kristallisiert., Ausbeute: Θ7 %. Schmelzpunkt: 144-146 ⁰C.

Beispiel 20

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise werden die in der Tabelle 9 aufgeführten N-substituierten cis- und trans-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclopentan-carbonsäureamide hergestellt.

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Tabelle 9

Schmelzpunkte, Ausbeuter, und Analysenergebnisse der N-substituierten eis- und trans-2-CBenzyloxycarbcnylamino)-cyclopentane arbonsäureamide

2-CBerzyloxycarbonylami- Konfi- Schmp. Analyse Ber./gef. Ausbeute no)-cyclopentansäure gur. C und C% H% N% %

Lsm .

'-toluidid eis 176-178 71,58 6,87 7,95 71,53

(Aethanol) 71,44 6,84 8,19

-p-chloranilid eis 178-180 64,42 5,68 5,51 70,21

(Aethanol) 63,63 7,51 7,50

-p-toluidid trans 181-183 71,58 6,87 7,95 68,61

(Methanol) 71,81 6,59 7,95

-p-chloranilid trans 198-200 64,42 5,68 7,51 65,74

(Methanol] 64,68 5,75 7,99

Beispiel 21

Aus 12,92 g (0,1 Mol) cis-2-Aminocyclopentancarbonsäure wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise cis-2-(Acetylamino)-cyclopentancarbonsäure hergestellt. Ausbeute:

It

11,35 g (66,3 %). Das aus Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 79-81 °C.

Analyse für CgI-L₃NO₃

Berechnet: C 56,13 % H 7,65 % N 8,18 % gefunden: C 55,95 % H 7,64 % N 8,24 %.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 11,21 g (0,1 Mol) 1-Cyclopentencarbonsäure und 32,15 g (0,3 Mol) Benzylamin wird 70 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Benzylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Benzol und 100 ml 5 %-iger Salzsäure versetzt und gründlich geschüttelt. Nach Trennung der Phasen wird die salzsaure Phase

II It

eingedampft ur.d der Rückstand aus einem Athanol-Ather-Gemisch

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umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,1 g trans-2-(Benzylamino)-cyclopentancarbonsäurebenzylamid-hydrochlorid erhalten, das bei 175-177 C schmilzt.

Analyse für C₂₀H₂₅N₂

Berechnet: C 69,65 % H 7,31 % N 8,12 % Cl 10,28 % gefunden: C 69,26 % H 7,32 % N 7,99 % Cl 10,23 %.

Aus dem benzolischen Extrakt werden durch Umkristallisieren aus Benzol 1,2 g 1-Cyclopentencarbonsäure-benzylamid 'gewonnen. Schmelzpunkt: 112-114 °C. Analyse für C. H^₅NO

Berechr.et: C 77,57 % H 7,51 % H 6,96 % gefunden: C 77,57 % H 7,73 % N 6,91 %.

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Claims

..,■*--. PATENTANSPRÜCHE

( 1 . Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminccycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (i) und ihrer Derivate

Hi

CH .--

^W°^rin R⁴

R für Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel -N *"*"*

\ 5 steht, R

2 3
R und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl bedeuten mit der Einschränkung, daß für der Fall R² = Wasserstoff R nur fpr _N .-"^R steht,

A 5
R und R für Wasserstoff, C.g-Alkyl, Aralkyl, Aryl oder

Heteroaryl stehr urd
η 1 oder 2 bedeutet,

dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (il)

^2η «Ux

\ / "^Y (II)

worin

X Wasserstoff oder eine freie Valenz bedeutet, die mit Z

oder Y eine Bindung eingehen kann,

Z Wasserstoff oder eine freie Valenz ist, die mit X eine

Bindung eingehen kann, ^8

Y für Wasserstoff, Sauerstoff ader eine Gruppe -N steht, R

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2B242BU

au

R für eine leicht als Anion austretende Gruppe oder Atom,

9 2

wie Hydroxyl, Haloqen oder R -COO- oder ^-R

2 ~n r3

steht, wobei die Bedeutung von R und

3
R die gleiche wie oben ist und

8 9
R und R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl steht, mit Verbindungen der ellgemeinen Formel ClIl)

A-B (III)

umsetzt, vorin

-]0 A für Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Sauerstoff, Alkali-

1Π oder Erdalkalimetall oder eine Gruppe R-COO- (mit

Ί 0
R = Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl) steht und

B für Wasserstoff, Acyl, Hydroxyl, ein komplexes Metall-

anhydridanion oder eine Gruppierung der Formeln _R2 „11

-No oder = C _Λ^

^ κ

2 3 steht, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist und

11 12
R und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e -

kennzeichnet, daß man 2-Aminoeycloalkancarbcnsäuren der allgemeinen Formel Cll) mit Säuren oder Säurederivaten der allgemeinen Formel (ill), so mit Säureanhydriden, Säurechloriden oder Estern umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e -

kennzeichnet, daß man 2-(Acylamino)-cycloslkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (il) in Gegenwart saurer oder neutraler Kondensationsmittel mit Aminen der allgemeinen Formel (ill) umsetzt.
4. Verfahrer nach Anspruch 1, dadurch g e -

kennzeichnet, daß man Cßenzyloxycarbonylamino)- -cycloalkancarbonsäuren oder -carbonsäureamide der allgegeinen Formel (il) mit Bromwasserstoff umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Aminocycloalkancarbon- säureamide der allgemeinen Formel (il) mit Ameisensäure

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ZB2429Ü

oder einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhvdrid umsetzt ·
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Aminocycloalkancsrbonsäureamide der allgemeinen Formel (il) mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (ill) umsetzt und die erhaltenen Schiff'sehen Basen gewünschtenfalls reduziert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge k e η η-zeichnet , daß man Cycloalker.carbonsäuren der allge· meinen Formel (il) mit Aminen der allgemeinen Formel (ill) umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Alkyl-, Aralkyl- oder 2-(Aryl-

amino)-cycloalkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (i) hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Oxocycloalkancarborsäureester der allgemeinen Formel mit einem der allgemeinen Formel (-III) urr.setzt.
10. Verfahren nach der. Ansprüchen 1-6 und 8, dadurch gekennzeichnet , daß man als Verbindungen der allgemeinen Formel (il) stereo-einheitliche eis- beziehungsweise trans-Cycloalkancarbonsäure-Derivate verwendet.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin

12 3 4 5 die Bedeutung von R₁R _tR ,R _fR und η die gleiche wie in Anspruch 1 ist, und die Säureadditionsaalze dieser Verbindungen .
12. trans-Z-Berizylamino-N-benzyl-cyclohexancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.
13. trans-2-Amino-N-p-chlorphenyl-cyclohexancarbcnsäureamid und seine Säureadditionssalze.
14. trans-2-Amino-N-p-chlorphenyl-hexahydroanthranylsäureamid und seine Säureadditionssalze.
15. cis-2-Amino-cyclohexancarbonsäuresmid und seine

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Säureadditionssalze.
16. cis-2-Amino-(N-p-bromphenyl)-eyeIohexancarbonsäureamid und seine Säuresdditionssalze.
17. cis-2-Amino-(N-m-fluorphenyl)-cyclohexanesrbonsäureamid und seine Säureadditionssslze.
18. cis-2-amino-(N-p-toIy1)-cyclohexanesrbonsäureamid und seine. Säureadditionssalze.
19. cis-2-Amino-(N-m-trifluormethylphenyl)-cyclohexancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.
20. cis-¥2-Amino-(N~thiazol-2-yl)-cyclohexancarborsäureamid und seine Säureadditionssalze.
21 . cis-2-Amino-(N~phenyläthyl)-cyclohexancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze_o

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