CS217955B2 - Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac - Google Patents

Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac Download PDF

Info

Publication number
CS217955B2
CS217955B2 CS359176A CS359176A CS217955B2 CS 217955 B2 CS217955 B2 CS 217955B2 CS 359176 A CS359176 A CS 359176A CS 359176 A CS359176 A CS 359176A CS 217955 B2 CS217955 B2 CS 217955B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
ethanol
formula
trans
cis
Prior art date
Application number
CS359176A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabor Bernath
Lajos Gera
Gyoergy Goendoes
Kalman Kovacs
Erzsebet Janvari
Gyula Sebestyen
Zoltan Ecsery
Judit Hermann
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to CS78962A priority Critical patent/CS217957B2/cs
Priority to CS78961A priority patent/CS217956B2/cs
Publication of CS217955B2 publication Critical patent/CS217955B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových cis popřípadě trans-2-aminocyklohexankarboxylových nebo cis popřípadě trans 2-aminocyklopentankarboxylových kyselin obecného vzorce I.
Při výrobě se postupuje tak, že se 2-aminocy.klo(c5_6) alkan karboxylová kyselina acyluje karboxylovou kyselinou, anhydridem karboxylové kyseliny, halogenidem· kyseliny nebo benzylo-xykarbonylhalogenidem a získaná 2-(a.mino)~cykl'otalkankarboxylová kyselina se amiduje v přítomnosti kondenzačního produktu aminu -a popřípadě se odstraní skupina R4 a ' získané sloučeniny obecného- vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli -reakcí s kyselinou.
Získané sloučeniny obecného vzorce . I mají cenné farmakologické účinky, v první řadě protizánětlivé, dále účinky snižující horečku, tišící bolest a umocňující narkotické účinky.
Vynález se týká způsobu výroby nových stereoisomerních 2-aminocykloalkankarboxylových kyselin a jejich derivátů.
Nové sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I
kde n znamená celé číslo 1 nebo 2
R1 je skupina —NH—R3, kde
R3 představuje fenyl-Ci-4-alkylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
R2 znamená vodík, benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu nebo Ci-4-alkyl.karbonylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické účinky, v první řadě účinky brzdící záněty, snižující horečku, tišící bolest a umocňující narkotické účinky. Toto je překvapující, neboť z literatury byly až dosud u příbuzných sloučenin známy zcela jiné nebo vůbec žádné účinky. V USA patentním spisu č. 3 510 492 je popsán antidiabetický a diuretický účinek 2-anilinocykloalkylaminů a 2-(anilinometyl)-cy,kloalkylaminů. Několik derivátů 2-a'minocykloalkankairboxylové kyseliny, tvciřících předmět vynálezu, je sice zmíněno jako intermediáry, o jejich farmakologickém účinku ale neexistuje žádná zpráva. Ačkoliv jsou v citovaném patentním spise uvedeny cis a trans deriváty, nehodí se tam popsaný způsob pro výrobu stereojednotných sloučenin, jak to dokázaly vlastní reprodukované pokusy.
Z maďarského patentního spisu č. 15i6 542 jsou známy deriváty cyklohexyl-(methylámmcy.klohexylaminu a 2-aminometyl)-cyklohexylaminu, které se mohou používat jako uklidňující prostředky a jako· prostředky pro léčení epilepsie. Shora popsané farmakologické účinky sloučenin obecného vzorce I jsou proto překvapující. Podstata způsobu výroby sloučenin obecného- vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se 2-aminocyklohexankarboxylová kyselina nebo 2-aminocyklopentankarboxylová kyselina obecného vzorce II
(II) karboxylové kyseliny, halogenidem kyseliny nebo benzyloxykarbonylhalogenidem a získaná 2- (acylamino) -cykloalkankarboxylová kyselina obecného vzorce II a / CH-COOH (CH.L I .
ch-nh-r* \CH£^ f Ha) kde n má shora uvedený význam a R4 je benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo Ci-4-alkylkarbonylová skupina, v přítomnosti kondenzačního prostředku a aminu obecného vzorce III
R3—NH2 [III], kde R3 má shora uvedený význam, amiduje a popřípadě se odstraní skupina R4 a získané sloučeniny obecného· vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli.
Jako· acylačiní prostředek se s výhodou používá kyselina mravenčí, benzyloxykarbonylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové.
Reakce se provádí s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, benzenu, chloroformu, tetrachlormetanu. Acylační činidlo se může přidávat ale také bez rozpouštědla. Pro· vázání kyselin, vznikajících při acylaci se jako akceptory kyselin používají anorganické a organické báze. Produkt se vylučuje buď při ochlazení reakční směsi z této v ikrystai-cké formě, nebo se, jestliže je přítomen rozpuštěný jako· sodná sůl, vysráží okyselením. Krystaly se oddělí filtrací a v případě potřeby se čistí překrystalováním.
Podle jiné fo-rmy provedení způsobu podle vynálezu se 2-(acylamino j-cykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce II nechají zreagovat v přítomnosti chloridu kyselina a báze, N,N‘-disubstituovaného karbamidu, popřípadě jiného kondenzačního· činidla jako například halogenidu fosforu s aminy obecného vzorce III. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například etyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu nebo· jiného· aromatického rozpouštědla. Reakční teplota závisí na reakťivno-sti složek a pohybuje se mezi —20 až 153 °C. Vznikající produkty se izolují filtrací, popřípadě dekantací a následující extrakcí a překrystalováním, popřípadě, jestliže jsou přítomny rozpuštěné, oddestilováváním rozpouštědla.
Podle další formy provedení způsobu podle vynálezu se amidy 2-(benzyloxykarbonylamino) -cykloalkankarboxylové kyseliny, obecného vzorce II, nechají zreagovat s bromovodíkem, s výhodou v roztoku, okyseleném kyselinou octovou na amidy 2-aminokde n a R1 mají shora uvedený význam acyluje karboxylovou kyselinou, anhydridem cyklcalkankarboxylové kyseliny, obecného vzorce I. Reakční teplota činí s výhodou asi —6 až 30 °C. Reakční směs se doplní éterem, načež se vyloučí hydrobromid sloučeniny obecného vzorce I. Hydrobromid se v případě, že se vyloučí krystalický, oddělí filtrací, jestliže je to olejovitý produkt, oddělí se od reakční směsi rekantací. Surový hydrobromid se čistí překrystalováním a/nebo se z něj uvolní báze, která se popřípadě může dále čistit. Báze se může uvolnit ve vodném roztoku uhličitanem sodným, velmi výhodně se uvolnění báze může také provádět pomocí iontcměničů.
Podle další formy provedení způsobu podle vynálezu se cis a trans amidy 2-aminocykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce II vaří v kyselině mravenčí nebo se zahřívají ve směsi, sestávající z kyseliny mravenčí a kyseliny octové, přičemž se získají cis, popřípadě trans amidy formylaminocykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I. Při provádění rekce se jako rozpouštědlo s výhodou používá samotné formylační agens, tedy kyselina mravenčí, popřípadě směs, sestávající z kyseliny mravenčí a kyseliny octové. Mc-hou se ale používat i obvyklá organická rozpouštědla, jako chlorované alkány, aromatické sloučeniny atd. Reakce se s výhodou provádí při 30 až 110 °C. Při ochlazení reakční směsi se vyloučí vzniklý produkt všeobecně v krystalické formě a může se oddělit filtrací. Jestliže produkt nekrystaluje, pak se reakční směs odpaří a zbytek se popřípadě překrystaluje.
Přikladl
14,32 g (0,1 molu] cis-2-aminocyklohexankařboxylové kyseliny se rozpustí v 50· ml 2 N vodného ro-ztoku louhu sodného. Roztek se cchladí na 0 °C a za míchání se přikape současně 18,77 g (0,11 molu) benzy loxykarbonylchlcridu a 50 ml 2 N louhu sodného. Při tomto paralelním přídavku je nutno· dbát na to·, že reakční směs musí být vždy slabě alkalická. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při 0 °C, potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se extrahuje 4 X 50 ml éteru, aby se odstranil nezreagovaný benzyloxykarbonylchlorid. Oddělená vodná fáze se okyselí kyselinou solnou, zředěnou v poměru 1: 1, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vodou. Po překrystalování z etanolu se získá 23,7 g (85,47 %) cis-(2- (benzy loxyíkarbony lamino ] -cyklohexan karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické látky, která taje při 127 až 129 °C.
Pro C15H19NO4 vypočteno:
64,97 % C, 6,91 % H, 5,05 % N;
nalezeno:
64,86 % C, 7,01 % H, 5,08 % N.
Příklad 2
Ze 14,32 g (0,1 molu) trans-2-aminocyklohexankarborylové kyseliny se vyrobí způsobem, popsaným v příkladě 1 v 9.3%ním výtěžku trans-2- [ benzyloxykarbonylamrno) -cyklohexankarboxylová kyselina, která taje při 145 až 147 °C.
Pro C15H19NO4 vypočteno:
64,97 % C,
6,91 % H, 5,05 % N;
nalezeno:
65,1-5 % C, 7,09 % H, 4,99 % N.
Příklad 3
0,02 molu cis, popřípadě trans 2-(benzy 1oxykarbonylaminoj-cyklohexankarboxylové kyseliny se rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofurainu. Roztok se ochladí na —10 CC a za míchání a chlazení se doplní 0,02 molu trietylaminu a 0,02 molu isobutyloxykarbonylchloridu. Směs se míchá 2 až 3 minuty. Potom se za dalšího míchání a chlazení přidá 0,02 molu trietylaminu ve 20 ml bezvodého· tetrahydrofuranu, ochlazeného· na —10 °C. Reakční směs se míchá při —5 až —10 °C hodin a potom se nechá stát při teplotě místnosti 15 hodin. Zbytek, získaný po odpaření, se vytřepává 20 minut ve směsi petroléteru a vody) jako· organické rozpouštědlo se může také použít dietyléter nebo benzen). Potom se zfiltruje, získaná pevná látka se digeruje 5 minut studeným 10%ním louhem sodným. Potom se znovu zfiltruje a odfiltrovaný produkt se promývá až do neutrální reakce vodou.
Vlastnosti tímto způsobem vyrobených cis popřípadě trans amidů 2-(benzylkarbonylaminoj-cyklohexankarboxylcvé kyseliny jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Teploty ' tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných cis-amidů-2-(benzyloxykar-
bonylamino) -cyklohexankarboxylové kyseliny
amid extrakční teplota tání °C Analýza
rozpouštědlo a rozpouštědlo vypočteno/nalezeno výtěžek
použité k překrystalování C % Η % N % %
-amid voda 148 až 149 65,20 7,30 10,14 61,23
(etanol) 65,00 7,49 9,70
-metylamid voda 137 až 138 66,18 7,64 9,65 65,17
(etanol) 66,26 7,62 9,74
n-butylamid voda 101 až 103 68,64 8,49 8,43 65,25
(etanol) 67,76 8,58 8,31
cyklohexylamid éter 164 až 165 70,36 8,44 7,82 70,17
(etanol) 70,00 8,20 7,45
-anilid éter 172 až 173 71,58 6,87 7,94 72,20
(etanol) 71,52 6,92 7,79
o-toluidid éter 169 až 171 72,10 7,15 7,64 71,15
(etanol) 72,42 7,31 7,54
m-toluidid éter 186 až 188 72,10 7,15 7,64 70,27
(etanol) 71,97 6,98 7,38
p-toluidid benzen 178 až 179 72,10 7,15 7,64 72,35
(etanol] 72,10 7,18 7,40
m-fluoranilid éter 187 až 188 68,10 6,26 7,56 65,07
(etanol) 68,30 6,29 7,55
o-chloranilid éter 175 .až 177 65,20 5,99 7,24 74,20
(etanol) 65,69 6,18 7,61
m-chloranilid éter 197 až 199 65,20 5,99 7,24 73,15
(etanol) 65,36 6,16 7,06
p-chloranilid benzen 179 až 180 65,20 5,99 7,24 54,03*)
(etanol] 65,41 5,59 7,57
p-bromanilid benzen 184 až 185 58,48 5,36 6,50 79,25
(etanol) 58,24 5,43 6,23
m-(trifluormetyl)- benzen 167 až 169 62,85 5,52 6,66 64,38
anilid . (etanol) 62,42 5,45 6,61
p-metoxyanilid éter 170 .až 172 69,08 6,85 7,32 63,10
(etanol) 60,07 6,94 7,09
p-etoxyanilid benzen 166 až 167 69,67 7,12 7,07 62,15
(etanol) 69,27 7,10 6,78
-benzylamid éter 12'5 až 127 72,10 7,15 7,64 69,36
benzen (etanol) 71,80 7,34 7,20
p-cborberizylamid 160 až 161 65,91 6,29 6,99 68,70
(etanol) 66,47 6,25 6,83
p-metoxybenzylamid benzen 140 až 142 69,67 7,12 7,07 65,30
(etanol) 69,77 7,00 7,05
2-(fenyletyl)amíd éter 154 až 155 72,60 7,42 7,36 68,45
(etanol) 72,69 7,38 7,72
2- (3,4-dime-toxyfenyl- éter 137 až 139 68,17 7,32 6,36 65,40
etylamid (etanol) 67,95 7,45 6,26
2-íp-sulfamoyl- benzen 155 .až 157 60,11 6,36 9,14 71,20
fenyl)-etylamid (etanol) 59,70 6,41 9,19
3-pyridylamid benzen 17.3 až 174 67,97 6,56 11,80 70,15
(etanol) 68,43 6,62 11,53
2-chiinoxalylamid ethylacetát 195 až 197 67,96 6,45 13,78 49,57
(dioxan) 68,43 6,05
2-(.2-pyridyletyl)- benzen 142 až 143 69,27 7,13 11,01 67,15
-amid (etanol) 66,90 7,52 10,90
2-thiazolylamid benzen 187 až 189 60,14 5,89 11,69 68,30
(etanol) 60,10 6,01 11,40
2-be-nzthiazolyl- éter 205 až 208 64,21 6,12 10,21 55,20
amid (benzen) 64,24 5,92 10,13
*) vyrobeno metodou dicyklohexylkarbodiimidoviou
Teploty tání, výsledky analýzy a výtěžky N-substituovaných trans-amidů 2-(benzyloxykarbonylaminoj-cyklohexankarboxylové kyseliny ’
Tabulka 2 amid
extrakční teplota tání °C analýza
rozpouštědlo a rozpouštědlo vypoeteno/nalezeno výtěžky
použité k pře- C % Η % N % %
krystalování
n-butylamid voda 187 .až 189 68,64 8. 49 8,43 61,13
(etanol) 69,19 8 84 8,92
cykiohexylamid éter 239 .až 241 70,36 8,44 61,35
(etanol) 70,41 8,63
p-toluidid benzen 228 až 2U0 72,10 7,15 7,64 68,27
(dioxan) 72,32 7,27 7,37
p-chlorauilid benzen 242 až 244 65,20 5,99 7.24 71,10
(etanol) 64,80 6,00 7,28
p-bromanilid benzen 261 až 253 58,48 5,38 6,f0 70,17
(metanol) 58,88 5,91 6,44
benzylamid éter 223 až 225 72,10 7,15 7,64 61,20
(etanol) 71,87 7,16 7,)34
(2-fenyletyl)am:d éter 185 až 187 72,60 7,42 7> 63,30
(etanol) 72,90 7,47 7,56
Příklad 4
K 0,02 molu cis, popřípadě trans amidu
2- (benzyloxykarbonylamino) -cyklohexankarboxylové kyseliny se přidá 40· ml 20% ního roztoku bro-moVodíku, okyseleného· ledovou kyselinou octovou, Reakční směs se nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti a poiom se doplní éterem. Tím se vyloučí amid 2-aminocyklohexan hydrobromidu karboxylové kyseliny ve formě olejovité látky, která se přivede ke krystalizaci třením skleněnou tyčinkou. Nyní krystalická látka se odfiltruje a promyje éterem. Báze se uvolní 10%ním roztokem uhličitanu sodného.
V případech, kdy se krystalizace hydrobromidu nepodaří, uvolní se báze z olejovité látky pomocí iontoměničů [Varion/AD iontoměničová pryskyřice],
K tomuto ' účelu se aniontová pryskyřice Varion AD převede 0,5 N louhem sodným v OH--f^i,mu a roztok amidu 2-aminocyklohexankarboxylové kyseliny nasazený se směsí metanolu s vodou, připravenou v poměru 1:1 nanese na sloupec. Eluuje se toutéž směsí rozpouštědla. Eluát se odpaří a odparek se překrystaluje.
Vlastnosti tímto způsobem vyrobeného amidu 2-amlnocyklohexankarboxylové kyseliny jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.
Tabulka 3
Teploty tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných cis amidů 2-aminocyklohexankarboxylové kyseliny
amid forma teplota tání °C a rozpouštědlo, použité k překrystalování analýza vypoěteno/nalezeno Br % výtěžek %
C % H % N %
n-butylamid báze 39 až 42 66,63 11,18 14,13 54,17
(benzenpet-roléter) 65,99 10,82 14,01
n-butylamid hydro- 142 .až 144 56,27 9,88 11,98 51,27
bromid (etanol-éter) 55,80 10,19 11,78
cyklohexylamid hydro- 204 až 207 51,14 8,25 9,1.8 26,17 63,06
bromid (rozkl. etanol 51,67 8,49 9,53 26,08
éter)
anilid báze 143 až 144 71,53 8,31 12,83 71,02
(etanol) 72,11 8,33 12,03
anilid hydro- 189 až 191 52,19 6,40 9,36 26,71 68,27
bromid (rozkl. etanol) 51,73 6,21 9,18 26,67
o-toluidid báze 92 až 93 72,39 8,68 12,06 71,21
(éter) 72,34 8,54 11,52
m-toluidid báze 130 až 133 72,39 8,68 12,06 67,10
(benzen) 72,95 8,56 11,62
p-toluidid hydro- 200 až 203 53,69 6,76 8,95 25,51 78,15
bromid (etanol) 53,77 7,08 8,71 25,52
m-fluoranilid hydro- 207 až 210 49,22 5,72 8,83 25,19 63,17
bromid (etanol) 48,92 5,77 8,79 25,12
amid forma teplota tání °C· a rozpouštědlo, použité k překrystalování (analýza vypočteno/nalezeno Br % výtěžek %
%□ H % ,N %
o-chloranilid hydro- 168 až 170 46,79 5,44 8,40 23,94 77,51
bromid (etanol) 46,39 5,75 8,30 23,63
m-chloranilid báze 121 až 123 61,77 6,78 11,09 69,31
(benzen] 61,85 6,68 10,90
p-chloranllid hydro- 197 až 200 46 79 5,44 8 40 79,31
bromid (etanol) 47,20 5,80 8,19
p-chloranilid báze 121 až 12^(3 61,77 6,78 1109 82,31
(etanol) 61,75 6,90 11,10 75,17
p-bromanilid báze 140 až 142 52,52 5,77 9,43
(etanol) 52,02 5,81 9,59
m-ftrifluor- hydro- 169 až 172 45,80 4,94 7,64 21,76 62,27
metyl )-anilid bromid (etanol] 45,53 5,13 7,95 21,81
p-metoxyanilid hydro- 135 až 138 51,07 6,43 8,51 70,27
bromid (etainol-éter) 51,16 6,80 8,40
p-etoxyanilid báze 95 až 96 68,66 8,45 10,68 68,71
(benzen) 68,91 8,88 10,56 6,t5,3!1
p-etoxya-nilid hydro- 122 až 126 52,48 6,78 8,16
bromid (etanol) 51,91 7,41 7,91
benzylamid 'báze 55 až 57 72,38 8,68 12,.06 71,21
(etanol-éter) 72,03 8,53 11,54
p-chlorbenzyl- ibáze 60 až 63 63,03 7,18 10,50 73,23
amid (etanol-éter) 63,40 7,31 10,86
-metoxyben- hydro- 194 až 196 52,48 6,75 8,08 23,28 68,31
zvlamid >bromid (etanol) 52,70 6.88 8,38 23,30
2-(feny!etyl)- 'báze 86 až 88 73,12 9.00 11.37 69,45
amid (etanol-éter) 73,24 8,81 11,86
2-(3 4-dimetoxy· báze 69 až 71 66 24 8,55 9,14 70,15
fenvH-etylamid (etanol-éter) 66,25 8,81 9,42
3-pyrídyla.m‘d báze 131 až 133 65,72 7,81 8,04 63,21
(etanol-éter) 65,87 9,16 8,94
2-chmoxalvl- 'báze 165 až 167 66,41 7,-06 51,20
uf d (benzen) 66,64 6,63
2-(2-pyridyl]- báze 60 až 62 67,99 8,56 16,99
etylamid (etanol-éter) 68,40 8,71 16,69
2-thlazolyl- báze 156 až 158 53,31 6,71 18,65 69,87
amid (etanol) 53,38 6,98 18,27
Taibulka 4
Teploty tání, výsledky analýzy a výtěžky N-siUbstituovaných trans-amidů karboxylové kyseliny
2-cyklohexan-
amid forma teplota tání °C a rozpouštědlo použité k překrystalování analýza vypočteno/nale-ze n-o Br % výtěžek %
C % H °/o N %
n-butylamid báze 72 až 75 66,63 11,18 14,13 49,11
(etanol-éter) 66,49 11,40 13,42
p-toluidid báze 140 až 141 72,39 8,68 12,06 78,27
(etanol) 72,67 8,75 11,37
p-toluidid hydro- 206 až 209 53,68 6,76 6,79 8,95 65,15
bromid (etanol) 54,20 8,70
p-chloranilid báze 161 až 163 61,77 6,78 11.09 77,21
(etanol) 64,41 7,05 11,73
p-chloranilid hydro- 228 až 230 46,79 46,43 5,44 8,40 23,94 65,25
bromid (etanol] 5,41 8,12 24,00
p-bromanilid hydro- 255.až 257 41,30 4,80 7,41 ;ai,’14 70,03
bromid (etanol) 41,14 4,39 7,44 20,93
-fenyletylamid báze 98 až 101 73,12 9,00 11,37 60,21
(etanol) 72,83 9,21 11,12
2-(3,4-dimeto- báze 120 až 122 86,64 8,55 9,14 65,11
xyfenyl)-etyl- (éter ] 6'6,31 8,39 9,04
amid
Příklad 5
Směs, sestávající ze 41,6 g [0,15 molu) cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -cy klohexankarboxylové kyseliny, 30,05 g (0,.15 molu) dicyklohexylkarbodiimidu a 19,14 g p-chloranilinu ve 420 ml tetrahydrofuranu se nechá jeden den stát. Potom se vyloučený N,N‘-dicyklohexylkarbamid odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Promývací kapalina a filtrát se spojí, odpaří a zbývajících
67,5 g pryskyřičnaté látky se překrystaluje ze 100 ml éteru. Krystaly se odfiltrují a znovu překrystalují z 500 ml éteru. Tímto způsobem se získá 31,35 g (54,03%) p-chloranilidu cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -cyklohexankarboxylové kyseliny, který taje při 177 až 179 CC.
Pro C72H23N2O3CI vypočteno:
65,2 % C, 5,99 % H, 7,2/4 % N;
nalezeno:
65,41 % C, 5,39 % H, 7,57 % N.
Matečný louh se zahustí asi na 100 ml a ochladí. Tímto způsobem se získá 15,25 g (2,02 %) N-cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -l-cyklohexylkarbonyl-N,N‘-dicyklohexylkarbamidu, který taje při 113 až 115 °C .
Pro- C28H41N3O4 vypočteno:
69,63 % C, 8,54 % H, 8,69 % N;
nalezeno:
69,22 % C, 8,65 % H, 8,65 % N.
P ř í к 1 a d 6
К 4,3 g (0,05 molu) cis-2-aminocyklohexankarboxylové kyseliny se přidá 5,5'2 g (0,12 molu) 98 až 100%ní kyseliny mravenčí a 12,35 g (0,12 molu) anhydridu kyselinu octové. Směs se udržuje 90 minut při 35 až 40 °C. Při tom přejdou látky do· roztoku a po několika minutách se začnou vylučovat krystaly. Krystalující směs se nechá stát 1 den při 0 °C. Potom se krystaly odfiltrují. Tímto způsobem se získá 3,8 g cis-2- (f ormylaminO') -cyklohexankarboxylové kyseliny. Produkt taje při 206 až 208 °C.
Pro· C8H13NO3 vypočteno:
56,13 % C, 7,65 % H, 8,18 % N; П Д 1 CV7 P ΤΊ П’
56,33 % C, 7,76 % H, 7,72 % N.
Příklad 7
0,02 molu příslušně substituovaného cis, popřípadě trans amidu aminocyklohexankarbo-xylové kyseliny se rozpustí v 5,52 g (0,12 molu) kyseliny mravenčí.
К roztoku se přidá 12,35 g (0,12 molu) anhydridu kyseliny octové. Směs se nechá stát 2 hodiny při 35 až 40 °C. Krystaly, vylučující se při ochlazení se odfiltrují a tak dlouho překrystalovávají, pokud teplota tání nezůstane konstantní. Sloučeniny získané tímto způsobem jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5
Teploty tání, výtěžky a výsledky analýz N-substituovaných cis a trans amidů 2-(formylamino) -cyklohexankarboxylové kyseliny
amid teplota tání °C a rozpouštědlo použito pro překrystalování analýza vypočteno/nalezeno výtěžek’· % konfigurace
C % H % N %
n-butylamid 127 až 129 63,69 9,88 12,38 71,30 ib
(etanol) 63,46· 10,,03 12,28
p-chloranilid 239 až 232 59,89 6,10 9,98 52,91 a,b
(etanol) 60,10 6,38 9,81
p-bromanilid 243 až 245 51,81 5,27 8,62 78,27 b
(metanol) 51,69 5,45 9,65
p-etoxyanilid 183 až Ϊ85 66,18 7,64 9,65 75,17 b
(metanol) 65,95 7,53 9,89
2-(3,4-dimetoxy- 167 až 169 64,65 7,84 8,38 68,13 b
fenylj-etylamid (etanol) 64,47 7,97 8,34
3-pyridylamid 217 až 219 63,14 6,93 16,99 65,27 b
(etanol) 62,87 6,93 16,91
-chloranilid 262 až 2164 59,89 6,10 9,98 60,27 a,c
(etanol) 60,22 6,37 9,95
Konfigurace:
„a“ vzniká při íormylaci trietylortomravenčanem „b“ = konfigurace cis „c“ = konfigurace trans
Příklad 8
14,32 g (0,1 molu) cis-2-aminccyiklohexankarboxylové kyseliny se rozpustí za míchání v 60 ml vody а к roztoku se přidá 15.,2 g (0,25 molu) anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát 15 hodin při 0 až + 5 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z etanolu. Tímto způsclbem se získá 10,92 gramu (59 %) cis-2-(acetylam’no)-'Cyklohexankarboxylové kyseliny, která taje při 149 až 151 °C.
Odpařením matečného· louhu se může získat dalších 3,52 g (19,01%) produktu.
Pro C19H15NO3 vypočteno:
58,37 % C, 8,16 % H, 7,56 % N;
nalezeno:
58,215 % C, 8,34 % H, 7,37 % N.
Tabulka 6
Příklad 9
Ze 14,32 g (0,10 molu) trans-2-'aminocyklohexankarboxylové kyseliny se získá způsobem, popsaným v příkladě 8 14,36 gramu (77,54 %) trans-2-(acetylamino)-cyklohexankarboxylové kyseliny. Produkt taje při 206 až 208 °C.
Příklad 10 mol c's popřípadě trans-2-(aceitylamino)-cyklohexankarboxylové kyseliny se suspenduje v 1800 ml bezvodého toluenu а к suspenzi se přidá 1 ml aminu. Potom se ke směsi přikape 0,33 molu chloridu fosforitého v 900 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným tokem. Toluenový roztok se dekantuje a nechá se stát 1 den při 0 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalovávají až do dosažení konstantní teploty tání z rozpouštědel uvedených v tabulce 6 a 7. Data vyrobených sloučenin jsou shrnuta v následujích tabulkách ·6 a 7.
Teploty tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných cis amidů 2-(acetylamino )-cyklohexankariboxylové kyseliny amid teplota tání °C a analýza výtěžek rozpouštědlo použité vypočteno/nalezeno % к překrystalování C % H % N %
n-butyliam:d 133 až 135 64,95 10,06 11,65 55,73
(chloroforméter) 64,64 10,02 11,37
anilid 211 až 213 69,22 7,75 10,76 70,30
(etanol) 69,27 7,82 11,50
p-bromanilid 237 až 238 53,11 5,65 68,30
(etanol) 52,89 5,47
2- (3,4-dimetoxyf einy 1) - 166 až 168 65,48 8,10 8,0’4 68.20
-etylamid (etanol) 64,87 7,67 7,94
Tabulka 7
Teploty tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných trans amidů 2-(acetylamino)-cyklohexankarboxylové kyseliny amid teplota tání °C a analýza výtěžek rozpouštědlo použité pro vypočteno/nalezeno % překrystalování C % H % N %
n-butylamid 218 až 222 (etanol)
anilid*) 266 až 285 (etanol)
p-chloranilid 283 až 285 (etanol)
p-bromanilid 289 až 290 (metanol)
ibenzylamid 191 až 192 (etanol)
2- (3,4-dimetoxyfenyl) - 198 až 209
-etylamid
64,95 10,0'6 11,66 59,30
64,68 10,20 11,19
6i9,22 7,75 11,65 5,15*
69,60 8,03 10,70
61,12 6,50 9,50 85,51
60,93 6,60 9,25
53,11 5,65 74,20
52,93 5,75
70,94 8,08 10,21 71,30
69,29 8,19 10,21
65,48 8,10 8,04 69,15
64,98 8,33 8,85
-cyklohexankarbOxylové kyseliny a anilinu a od něhož se může oddělit frakční krystalizací cis-anilid vznikající jako hlavní produkt.
*) Tento anilid je vedlejší produkt, který vzniká při reakci, uváděné v analogii s chinazolinovou syntézou podle GRIMMELa (J.
A. C. S. 68, 542 /1946/, cis 2-(acetylamino)217955
Příklad 11
Z cis, popřípadě trans 2-anťnocyklopentankarboxylové kyseliny se způsobem popsaným v příkladě 1 vyrobí cis, popřípadě trans 2-(benzyloxyk ar bony lamino )-cyklopentankarboxylová kyselina.
Těmto odparek [ cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -cyklopentankarboxy lo vá kyselina ] se po-užij-e bez dalšího č štění.
TTans-2-(benzyloxy.karbcnylamino)-cyklopentankarboxyliová kyselina se krystaluje z etanolu, výtěžek 87 %. Teplota tání: 144 až 146 °C.
V případě cis-2- (benzyloxykarbonylaminoi)-cyklopenitainkiar.boxylové kyseliny se produkt vyloučí při okyselení kyselinou solnou jako viskózní olej, který se extrahuje octanem etylnatým. Extrakt se usuší nad síranem sodným a potom se odpaří do sucha.
Příklad 12
Způsobem popsaným v příkladě 3 se vyrobí v tabulce 8 uvedené N-substituované cis -a trans amidy 2-(benzyloxykar bony lamino ] -cyklopentankarboxy lové kyseliny.
Tabulka 8
Teploty tání, výtěžek a výsledky analýz N-substituovaných cis a trans am:dů 2-(benzyloxykarbonylamino)-cyklopentankarboxy lové kyseliny
2- (benzyloxykarbony 1aminoj-cyklopentankarboxylové kyseliny konfigurace teplota tání °C a rozpouštědlo
Analýza vypooteno/nalezeno C % H % N % výtěžek %
-toluidid cis 176 až 178 (etanol) 71,58 71,44 6,87 6,84 7,95 8,19 71,53
p-chloranilid cis 178 až 180 64,42 5,68 5,51 70,21
(etanol) 63,63 7,51 7,50
p-toluidid trans 181 až 183 71,58 6,87 7,95 68,61
(metanol) 71,81 6,59 7,95
p-chloranilid trans 198 až 200 64,42 5,68 7,51 65,74
(metanol) 6|4,68 5,75 7,99
Fiarmakologické testy 1. Účinek zabraňující zánětům (kaolinový
otok)
Byly zkoumány účinky brzdící záněty, analgetické účinky, účinky snižující teplotu a umocňující narkotické účinky.
O č‘.mek byl stanoven 3 hodiny po podání zkoušené sloučeniny a 2 hodiny po podání prostředku, vyvolávajícího zánět.
Výsledky zkoušek na protizánětlivý účinek:
sloučenina dávka % účinnosti mg/kg p. o.
JATÉ 2'3 hydírobromid trans amidu 2-(amino-N-p- 50 14,8*
JATÉ 28 -chlorfenyl) -cyklohexankarboxylo vé kyseliny hydrobromid trans amidu N-p-chlorfe- 50 14,2
JATÉ 33 nyl hexahydroantranilové kyseliny hydrobromid cis amidu 2-amino(N-p- 100 2'2,5*
JATÉ 39 toly 1)cykloihexlankarboxylové kyseliny cis amid 2-ammo(N-2-thiazolyl)-cyklo- 100 31,4***
Fenylbutazon hexankarboxylové kyseliny 50 27,5'**
Salicylan sodný 100 10,5
Salicylan sodný 200 34,3***
*p < 0,05 * * *p < 0,001
217Я55
2. Účinek snižující teplotu
?a) u zvířat majících horečku Následující sloučeniny projevovaly účinek snižující teplotu Sloučenina dávka změna teploty °C
mg/kg lh 2 h 3 h
p. o.
JATÉ 13 trans amid 2-(benzylamino-N- 50 —1,4** —1,3** —1,1**
-benzyl J-cyklohexankarboxy- 100 —2,0*** lové kyseliny —1,6*** —1,0**
JATÉ 2,3 hydrcbroimid trans amidu 2- 100 —0,9** - (amiino-N-p-chlorfenyl) -cyk- —0,9** —0,9**
lohexankarboxylové kyseliny 1
JATÉ 28 hydrobromid trans amidu N-p- 50 0 -chlorfeinylhexahydroantrani- lové kyseliny —0,4 -0,3
Fenylbutazon 50 —1,05** —1,07** —0,76**
amidozofen 25 —1,17*** —0,94** —0,95*
% < 0,05 ••p < 0,01 ••*p < 0,001
b) u zvířat při normální tělesné teplotě
Sloučenina dávka změna teploty °C
mg/kg lh 2h
p. o.
JATÉ 30 hydrobromid cis amidu aminocyklo- 100 hexankarboxylové kyseliny -0,7 = 1,10
JATÉ 31 cis amid 2-aminoi(N-p-bromfenylJ- ÍOO cyklohexankarboxylové kyseliny —0,92 —1,04
3. Analgetický účinek (metoda horké čase bylo zkoušeno 1 hodinu po podání
desky) zkoušené sloučeniny. Malá analgetická ú-
člnnnost byla pozorována v následujících
Zvýšení bolestivé reakce v závislosti na případech:
Sloučenina dávka účinnost %
mg/kg p. o.
JATÉ 23 hydrobromid trans amidu 2-(amlno-N-p-chlorf enyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny 50 30,5
JATÉ 28 hydrobromid trans amidu N-p-chlorfenylhexahydroantranilo-vé kyseliny 50 22,8
JATÉ 39 cis amid 2-amino-N-2-thiazolyl-cyklohexankarboxylové kyseliny 50 37,0
4. Účinek umocňující narkotické účinky mg/kg. Venobarbital byl podáván zvířatům
léčeným následujícími sloučeninami:
Doba uspání pro anesthesii při dávce 40
Sloučenina dávka mg/kg p. i doba uspání 3. kontrola sek. léčba
JATÉ 23 hydrobromid trans amidu 2- - (amino-N-p-chlorf enyl - -cyklohexankanboxylové kyseliny 50 167 32(2
JATÉ 26 hydrobromid trans amidu N-p-chlorfeoylhexahydroantranilcvé kyseliny 50 171 384
JATÉ 32 hydrobromid cis amidu 2-amino (N-m-f luorf enyl Jcyklohexankarboxylové kyseliny 50 148 350
JATÉ 33 hydrobromid cis amidu 2-aminoj N-p-tolyl- cyklohexankarboxylové kyseliny 100 147 538
JATÉ 35 hydrobromid cis amidu 2-amino(N-m-trifl'UOrmeitylf enyl )cykl·σhexankarttoxylc·vé kyseliny 60 147 734
JATÉ 43 cis amid 2-ammo(N-fenyletyl)- -cyklohexankarboxylové kyseliny 5-0 154 482
Andaxin 20 186 391
Na základě zkoumání protizánětlivého ú- Nejvýznamnější analgetický účinek lze po-
činku ibylo zjištěno, že JATÉ 2.3,28 a · 33 lze zcrovat u •sloučeniny JATÉ 39 v dávce mg/
srovnávat s účinkem salicylanu sodného · a /kg p. o. JATÉ 39 projevuje nejvýznamnější
účinek JATÉ 39 s účinkem feoylbutazoo.u. umocňování pětinásobně.
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (8)

1. Způsob výroby nových cis, popřípadě trans Z-amiinocyklohexankarboxylových nebo cis, popřípadě trans 2-arminocyklopeintan . karboxylových kyselin obecného vzorce I
X^CH-CO-R1 z
(i) kde n znamená celé číslo 1 nebo· 2
R1 je skupina —NH—R3, kde
R3 představuje fenyl-Ct-^-alkylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, halogeníenylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
R2 znamená vodík, beozyloxykarbcnylovcu skupinu, formylovou skupinu nebo· Ci-4-alkylkarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, jakož i adičních solí kyselin, vyznačující se tím, že se Z-ammocyklopentankarboxylová kyselina obecného vzorce II (ID kde n a R1 mají shora uvedený význam acyluje karboxylovou kyselinou, anhydridem karboxylové kyseliny, halogenidem kyseliny nebo benzyloxykarbonylhalogenidem a získaná 2-(aminoo-cyklo.alkankai:boxylOvá kyselina obecného vzorce II a / \h-cooh (CH-)n I .
4 CH~Nt1-R* ( llá) kde n má shora uvedený význam a R4 benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo Ci-4-alkylkarbonylová skupina, se v přítomnosti kondenzačního prostředku a aminu •obecného· vzorce III
R3—NH2 (III), kde · R3 má shora uvedený význam, amiduje a popřípadě se odstraní skupina R4 a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli reakcí s kyselinou.
2. Způsob podle1 bodu 1, vyznačující se tím, že jako acylaoního prostředku se užívá s výhodou kyselina mravenčí, benzyloxykarbonylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acylace provádí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se jako· amin použije benzylamin, anilin, substituovaný halogenem, p-toluidin, m-trifluormetylanilin, fenyletylamin nebo 2-tiazolamin.
5. Způsob podle ·bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kondenzační prostředek použijí halogenidy kyselin, N,N‘-disubstituované karbodiimidy nebo halogenidy fosforu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzace provádí v inertním rozpouštědle při teplotě mezi —20 až 150 °C.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se odstranění ochranné skupiny R4 provádí halogenvodíky, s výhodou bromovodíkem, v organickém rozpouštědle, s výhodou v roztoku kyseliny· octové.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II používají stereojednotné cis, popřípadě trans deriváty cykloalkankarboxylových · kyselin.
CS359176A 1975-06-02 1976-05-28 Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac CS217955B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS78962A CS217957B2 (cs) 1975-06-02 1978-02-14 Způsob výroby nových cis popřípadě trans 2-aminocyklohexankarboxylových nebo cis popřípadě trans 2-aminocykIopentankarboxylových.kyselin
CS78961A CS217956B2 (cs) 1975-06-02 1978-02-14 Způsob výroby nových cis popřípadě trans 2-aminocyklohexankarboxylových nebo cis popřípadě trans 2-aminocyklopentankarboxylových kyselin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001580 HU177576B (en) 1975-06-02 1975-06-02 Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS217955B2 true CS217955B2 (en) 1983-02-25

Family

ID=10994566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS359176A CS217955B2 (en) 1975-06-02 1976-05-28 Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac

Country Status (6)

Country Link
AT (2) AT350518B (cs)
CS (1) CS217955B2 (cs)
DE (1) DE2624290A1 (cs)
FR (1) FR2313023A1 (cs)
HU (1) HU177576B (cs)
YU (2) YU129376A (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125872A1 (de) * 1981-07-01 1983-01-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Schiff-basen von aminocycloalkancarbonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
EP0214009A3 (en) * 1985-07-30 1989-01-11 Merck & Co. Inc. Enaminones as potential prodrugs of primary and secondary amines
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
DE4033415A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Bayer Ag Antimikrobielle mittel sowie substituierte 2-cyclohexan-1-yl-amin-derivate und deren herstellung
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
US6759428B2 (en) 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
WO2003048123A1 (en) 2001-12-04 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
EP1786774B1 (en) 2004-08-30 2009-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
UA87328C2 (en) 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US9040012B2 (en) 2009-02-17 2015-05-26 Mcalister Technologies, Llc System and method for renewable resource production, for example, hydrogen production by microbial electrolysis, fermentation, and/or photosynthesis
US8075750B2 (en) 2009-02-17 2011-12-13 Mcalister Technologies, Llc Electrolytic cell and method of use thereof
SG173718A1 (en) 2009-02-17 2011-09-29 Mcalister Technologies Llc Electrolytic cell and method of use thereof
KR101263593B1 (ko) 2009-02-17 2013-05-10 맥알리스터 테크놀로지즈 엘엘씨 전기분해 중에 가스 포집을 위한 장치 및 방법
NZ595216A (en) 2009-02-17 2014-03-28 Mcalister Technologies Llc Apparatus and method for controlling nucleation during electrolysis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3510492A (en) * 1968-05-13 1970-05-05 Upjohn Co 2-anilino and 2-anilinomethyl cycloalkylamines
US3647804A (en) * 1970-02-27 1972-03-07 Upjohn Co Cycloalkanecarboxamides
US3770825A (en) * 1970-12-07 1973-11-06 Yeda Res & Dev 2-substituted amino cycloalkylcarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
ATA395476A (de) 1978-11-15
FR2313023B1 (cs) 1978-12-15
ATA612777A (de) 1978-04-15
FR2313023A1 (fr) 1976-12-31
AT350518B (de) 1979-06-11
AT346826B (de) 1978-11-27
DE2624290A1 (de) 1977-04-14
YU94982A (en) 1982-08-31
HU177576B (en) 1981-11-28
YU129376A (en) 1982-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS217955B2 (en) Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
RU2102387C1 (ru) Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе
EP0004011B1 (de) Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU646968B2 (en) New naphthylethlylureas and naphthylethylthioureas, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
NZ286696A (en) N-arylalkyl amide and urea derivatives and pharmaceutical compositions
DE69734773T2 (de) Nicht-peptidische Bombesin-Rezeptor-Antagonisten
NO175430B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister
NO310071B1 (no) 1-Fenyl-3-pyrazolkarboksamider som virker på neurotensin- reseptorer, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
AU9288998A (en) New npy antagonists
SU548207A3 (ru) Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина или их солей
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
DE69624582T2 (de) Ester und amide als pla2-inhibitoren
US4086272A (en) Phenyl-alkanolamine, alkylamine and alpha-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US4137328A (en) Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
CH441366A (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
US6610715B1 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
Angier et al. Pteroic acid derivatives. VI. Unequivocal syntheses of some isomeric glutamic acid peptides
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
ES2811271T3 (es) Método para la producción de praziquantel y sus precursores
SU728712A3 (ru) Способ получени амида коричной кислоты
US2519530A (en) Biotin aliphatic amides and method for their preparation
JPH01500522A (ja) ２，３‐ジアミノアクリロニトリル誘導体
SI21800A (sl) Nov postopek sinteze perindoprila