CS217955B2 - Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac - Google Patents

Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac Download PDF

Info

Publication number
CS217955B2
CS217955B2 CS359176A CS359176A CS217955B2 CS 217955 B2 CS217955 B2 CS 217955B2 CS 359176 A CS359176 A CS 359176A CS 359176 A CS359176 A CS 359176A CS 217955 B2 CS217955 B2 CS 217955B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
ethanol
formula
trans
cis
Prior art date
Application number
CS359176A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Gabor Bernath
Lajos Gera
Gyoergy Goendoes
Kalman Kovacs
Erzsebet Janvari
Gyula Sebestyen
Zoltan Ecsery
Judit Hermann
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to CS78962A priority Critical patent/CS217957B2/en
Priority to CS78961A priority patent/CS217956B2/en
Publication of CS217955B2 publication Critical patent/CS217955B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Cpds. of formula (I) and their acid addn. salts are new (where R1 is OH or NR4R5; R2 and R3 are each H, alkyl, aralkyl, aryl or acyl, provided that when R2 is H, R1 is not NR4R5; R4 and R5 are each H, 1-8C alkyl aralkyl, aryl or heteroaryl; n is 1 or 2). Cpds. (I) are prepd. by reacting cpds. of formula (II) with cpds. of formula Ra-Rb (III). (where X is H or forms a bond with Y or Z; Z is H or forms a bond with X; Y is O, H or NR8R9; R7 is a gp. or atom easily separable as an anion, e.g. OH, halogen, R9-CO2- or NR2R31R8 and R9 are each H, alkyl, aralkyl, aryl or acyl1Ra is H, OH, halogen, O, alkali or alkaline earth metal, or R10 -CO2-; R10 is H, alkyl, aralkyl or aryl, Rb is H, acyl, OH, complex metal hydride, NR2R3 or =CR11R12; R11 and R12 are each H alkyl, aralkyl or aryl). (I) have valuable pharmacological props., esp. antiinflammatory febrifuge, pain reducing and narcosis potentialising props. A typical cpd. is the amide of trans-2-benzylamino-N-benzyl-cyclohexane carboxylic acid.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových cis popřípadě trans-2-aminocyklohexankarboxylových nebo cis popřípadě trans 2-aminocyklopentankarboxylových kyselin obecného vzorce I.The invention relates to a process for the preparation of novel cis or trans-2-aminocyclohexanecarboxylic acids or cis or trans 2-aminocyclopentanecarboxylic acids of the general formula I.

Při výrobě se postupuje tak, že se 2-aminocy.klo(c5_6) alkan karboxylová kyselina acyluje karboxylovou kyselinou, anhydridem karboxylové kyseliny, halogenidem· kyseliny nebo benzylo-xykarbonylhalogenidem a získaná 2-(a.mino)~cykl'otalkankarboxylová kyselina se amiduje v přítomnosti kondenzačního produktu aminu -a popřípadě se odstraní skupina R4 a ' získané sloučeniny obecného- vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli -reakcí s kyselinou.In the production process, the 2-aminocyclo (c5-6) alkane carboxylic acid is acylated with carboxylic acid, carboxylic anhydride, acid halide or benzyloxycarbonyl halide and the resulting 2- (a.mino) -cyclotalkanecarboxylic acid is amidated. in the presence of the amine condensation product - and optionally the R 4 group is removed and the compounds of formula I obtained are optionally converted in their acid addition salts by reaction with an acid.

Získané sloučeniny obecného vzorce . I mají cenné farmakologické účinky, v první řadě protizánětlivé, dále účinky snižující horečku, tišící bolest a umocňující narkotické účinky.Compounds of general formula obtained. They also have valuable pharmacological effects, primarily anti-inflammatory, fever-reducing, pain-relieving and potentiating narcotic effects.

Vynález se týká způsobu výroby nových stereoisomerních 2-aminocykloalkankarboxylových kyselin a jejich derivátů.The invention relates to a process for the preparation of novel stereoisomeric 2-aminocycloalkanecarboxylic acids and derivatives thereof.

Nové sloučeniny odpovídající obecnému vzorci INovel compounds corresponding to formula I

kde n znamená celé číslo 1 nebo 2where n is an integer of 1 or 2

R1 je skupina —NH—R3, kdeR 1 is -NH-R 3 where

R3 představuje fenyl-Ci-4-alkylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,R 3 represents phenyl-C 1-4 -alkyl, thiazolyl, halophenyl, methylphenyl, trifluoromethyl,

R2 znamená vodík, benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu nebo Ci-4-alkyl.karbonylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.R 2 represents hydrogen, benzyloxycarbonyl, formyl or C 4 alkyl.karbonylovou or benzyl.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické účinky, v první řadě účinky brzdící záněty, snižující horečku, tišící bolest a umocňující narkotické účinky. Toto je překvapující, neboť z literatury byly až dosud u příbuzných sloučenin známy zcela jiné nebo vůbec žádné účinky. V USA patentním spisu č. 3 510 492 je popsán antidiabetický a diuretický účinek 2-anilinocykloalkylaminů a 2-(anilinometyl)-cy,kloalkylaminů. Několik derivátů 2-a'minocykloalkankairboxylové kyseliny, tvciřících předmět vynálezu, je sice zmíněno jako intermediáry, o jejich farmakologickém účinku ale neexistuje žádná zpráva. Ačkoliv jsou v citovaném patentním spise uvedeny cis a trans deriváty, nehodí se tam popsaný způsob pro výrobu stereojednotných sloučenin, jak to dokázaly vlastní reprodukované pokusy.The compounds of formula I exhibit valuable pharmacological effects, in particular inflammatory-inhibiting, fever-reducing, pain-relieving and potentiating narcotic effects. This is surprising since the literature has so far known quite different or no effects at all for related compounds. U.S. Pat. No. 3,510,492 discloses the antidiabetic and diuretic effect of 2-anilinocycloalkylamines and 2- (anilinomethyl) -cy , cloalkylamines. While several of the 2-aminocycloalkanecarboxylic acid derivatives of the present invention are mentioned as intermediates, there is no indication of their pharmacological activity. Although cis and trans derivatives are mentioned in the cited patent, the process described therein is not suitable for the production of stereospecific compounds, as has been demonstrated by the actual reproduced experiments.

Z maďarského patentního spisu č. 15i6 542 jsou známy deriváty cyklohexyl-(methylámmcy.klohexylaminu a 2-aminometyl)-cyklohexylaminu, které se mohou používat jako uklidňující prostředky a jako· prostředky pro léčení epilepsie. Shora popsané farmakologické účinky sloučenin obecného vzorce I jsou proto překvapující. Podstata způsobu výroby sloučenin obecného- vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se 2-aminocyklohexankarboxylová kyselina nebo 2-aminocyklopentankarboxylová kyselina obecného vzorce IIHungarian Patent Specification No. 1516642 discloses cyclohexyl- (methylamino-cyclohexylamine and 2-aminomethyl) -cyclohexylamine derivatives which can be used as tranquillizers and as agents for the treatment of epilepsy. The pharmacological effects of the compounds of formula I described above are therefore surprising. The process according to the invention is characterized in that the 2-aminocyclohexanecarboxylic acid or the 2-aminocyclopentanecarboxylic acid II

(II) karboxylové kyseliny, halogenidem kyseliny nebo benzyloxykarbonylhalogenidem a získaná 2- (acylamino) -cykloalkankarboxylová kyselina obecného vzorce II a / CH-COOH (CH.L I .(II) a carboxylic acid, acid halide or benzyloxycarbonyl halide and the obtained 2- (acylamino) -cycloalkanecarboxylic acid of formula (II) and / CH-COOH (CH.L.

ch-nh-r* \CH£^ f Ha) kde n má shora uvedený význam a R4 je benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo Ci-4-alkylkarbonylová skupina, v přítomnosti kondenzačního prostředku a aminu obecného vzorce IIIwherein n is as defined above and R 4 is a benzyloxycarbonyl, formyl or C 1-4 alkylcarbonyl group, in the presence of a condensation agent and an amine of formula III

R3—NH2 [III], kde R3 má shora uvedený význam, amiduje a popřípadě se odstraní skupina R4 a získané sloučeniny obecného· vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli.R 3 -NH 2 [III], wherein R 3 is as defined above, amidates and optionally removes the group R 4 and the resulting compounds of formula I are optionally converted into their addition salts.

Jako· acylačiní prostředek se s výhodou používá kyselina mravenčí, benzyloxykarbonylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové.As the acylating agent preferably formic acid, benzyloxycarbonyl chloride or acetic anhydride is used.

Reakce se provádí s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, benzenu, chloroformu, tetrachlormetanu. Acylační činidlo se může přidávat ale také bez rozpouštědla. Pro· vázání kyselin, vznikajících při acylaci se jako akceptory kyselin používají anorganické a organické báze. Produkt se vylučuje buď při ochlazení reakční směsi z této v ikrystai-cké formě, nebo se, jestliže je přítomen rozpuštěný jako· sodná sůl, vysráží okyselením. Krystaly se oddělí filtrací a v případě potřeby se čistí překrystalováním.The reaction is preferably carried out in a suitable solvent, for example water, benzene, chloroform, carbon tetrachloride. The acylating agent may also be added without solvent. Inorganic and organic bases are used as acid acceptors for the binding of acids resulting from acylation. The product precipitates either upon cooling of the reaction mixture from this in crystalline form or, if present as a sodium salt, precipitates by acidification. The crystals are collected by filtration and, if necessary, purified by recrystallization.

Podle jiné fo-rmy provedení způsobu podle vynálezu se 2-(acylamino j-cykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce II nechají zreagovat v přítomnosti chloridu kyselina a báze, N,N‘-disubstituovaného karbamidu, popřípadě jiného kondenzačního· činidla jako například halogenidu fosforu s aminy obecného vzorce III. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například etyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu nebo· jiného· aromatického rozpouštědla. Reakční teplota závisí na reakťivno-sti složek a pohybuje se mezi —20 až 153 °C. Vznikající produkty se izolují filtrací, popřípadě dekantací a následující extrakcí a překrystalováním, popřípadě, jestliže jsou přítomny rozpuštěné, oddestilováváním rozpouštědla.In another embodiment of the process of the present invention, the 2- (acylamino) -cycloalkanecarboxylic acids of formula (II) are reacted in the presence of an acid and base chloride, an N, N'-disubstituted carbamide or another condensation agent such as phosphorus halide with amines The reaction is preferably carried out in an inert solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene or another aromatic solvent, the reaction temperature being dependent on the reactivity of the components and is between -20 to 153 ° C. by filtration, optionally decanting, followed by extraction and recrystallization, or, if dissolved, by distilling off the solvent.

Podle další formy provedení způsobu podle vynálezu se amidy 2-(benzyloxykarbonylamino) -cykloalkankarboxylové kyseliny, obecného vzorce II, nechají zreagovat s bromovodíkem, s výhodou v roztoku, okyseleném kyselinou octovou na amidy 2-aminokde n a R1 mají shora uvedený význam acyluje karboxylovou kyselinou, anhydridem cyklcalkankarboxylové kyseliny, obecného vzorce I. Reakční teplota činí s výhodou asi —6 až 30 °C. Reakční směs se doplní éterem, načež se vyloučí hydrobromid sloučeniny obecného vzorce I. Hydrobromid se v případě, že se vyloučí krystalický, oddělí filtrací, jestliže je to olejovitý produkt, oddělí se od reakční směsi rekantací. Surový hydrobromid se čistí překrystalováním a/nebo se z něj uvolní báze, která se popřípadě může dále čistit. Báze se může uvolnit ve vodném roztoku uhličitanem sodným, velmi výhodně se uvolnění báze může také provádět pomocí iontcměničů.According to another embodiment of the invention, the amides of 2- (benzyloxycarbonylamino) -cykloalkankarboxylové acid of formula II are reacted with hydrogen bromide, preferably in solution, acidified with acetic acid to amides 2-aminokde on R1 are as defined above is acylated with a carboxylic acid The cyclic alkanecarboxylic acid anhydride of formula (I). The reaction temperature is preferably about -6 to 30 ° C. The reaction mixture is supplemented with ether, whereupon the hydrobromide of the compound of formula (I) is precipitated. The crude hydrobromide is purified by recrystallization and / or the base is liberated therefrom, optionally further purified. The base can be released in aqueous solution with sodium carbonate, very preferably the base can also be liberated by means of ion exchangers.

Podle další formy provedení způsobu podle vynálezu se cis a trans amidy 2-aminocykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce II vaří v kyselině mravenčí nebo se zahřívají ve směsi, sestávající z kyseliny mravenčí a kyseliny octové, přičemž se získají cis, popřípadě trans amidy formylaminocykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I. Při provádění rekce se jako rozpouštědlo s výhodou používá samotné formylační agens, tedy kyselina mravenčí, popřípadě směs, sestávající z kyseliny mravenčí a kyseliny octové. Mc-hou se ale používat i obvyklá organická rozpouštědla, jako chlorované alkány, aromatické sloučeniny atd. Reakce se s výhodou provádí při 30 až 110 °C. Při ochlazení reakční směsi se vyloučí vzniklý produkt všeobecně v krystalické formě a může se oddělit filtrací. Jestliže produkt nekrystaluje, pak se reakční směs odpaří a zbytek se popřípadě překrystaluje.According to another embodiment of the process according to the invention, the cis and trans amides of 2-aminocycloalkanecarboxylic acid of formula II are cooked in formic acid or heated in a mixture consisting of formic acid and acetic acid to obtain cis and trans amides of formylaminocycloalkanecarboxylic acid In carrying out the reaction, the formulating agent itself, i.e. formic acid or a mixture consisting of formic acid and acetic acid, is preferably used as the solvent. However, conventional organic solvents such as chlorinated alkanes, aromatic compounds, etc. may also be used. The reaction is preferably carried out at 30 to 110 ° C. Upon cooling of the reaction mixture, the product formed is generally in crystalline form and can be separated by filtration. If the product does not crystallize, the reaction mixture is evaporated and the residue is optionally recrystallized.

PřikladlHe did

14,32 g (0,1 molu] cis-2-aminocyklohexankařboxylové kyseliny se rozpustí v 50· ml 2 N vodného ro-ztoku louhu sodného. Roztek se cchladí na 0 °C a za míchání se přikape současně 18,77 g (0,11 molu) benzy loxykarbonylchlcridu a 50 ml 2 N louhu sodného. Při tomto paralelním přídavku je nutno· dbát na to·, že reakční směs musí být vždy slabě alkalická. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při 0 °C, potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se extrahuje 4 X 50 ml éteru, aby se odstranil nezreagovaný benzyloxykarbonylchlorid. Oddělená vodná fáze se okyselí kyselinou solnou, zředěnou v poměru 1: 1, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje vodou. Po překrystalování z etanolu se získá 23,7 g (85,47 %) cis-(2- (benzy loxyíkarbony lamino ] -cyklohexan karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické látky, která taje při 127 až 129 °C.14.32 g (0.1 mol) of cis-2-aminocyclohexanecarboxylic acid are dissolved in 50 ml of a 2 N aqueous solution of sodium hydroxide solution and the solution is cooled to 0 DEG C. and 18.77 g (0) are added dropwise while stirring. (11 moles) benzyloxycarbonyl chloride and 50 ml of 2 N sodium hydroxide solution, in which case the reaction mixture must always be slightly alkaline, and the reaction mixture is stirred at 0 DEG C. for 1 hour, then for 4 hours. It is extracted with 4 X 50 ml of ether to remove unreacted benzyloxycarbonyl chloride, the separated aqueous phase is acidified with 1: 1 hydrochloric acid, the precipitated product is filtered off and washed with water. 7 g (85.47%) of cis- (2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclohexane carboxylic acid as a white crystalline solid melting at 127-129 ° C.

Pro C15H19NO4 vypočteno:For C15H19NO4 calculated:

64,97 % C, 6,91 % H, 5,05 % N;% C, 64.97;% H, 6.91;% N, 5.05;

nalezeno:found:

64,86 % C, 7,01 % H, 5,08 % N.H, 7.01; N, 5.08.

Příklad 2Example 2

Ze 14,32 g (0,1 molu) trans-2-aminocyklohexankarborylové kyseliny se vyrobí způsobem, popsaným v příkladě 1 v 9.3%ním výtěžku trans-2- [ benzyloxykarbonylamrno) -cyklohexankarboxylová kyselina, která taje při 145 až 147 °C.From 14.32 g (0.1 mol) of trans-2-aminocyclohexanecarboric acid was prepared as described in Example 1 in 9.3% yield of trans-2- [benzyloxycarbonylamino] -cyclohexanecarboxylic acid, melting at 145-147 ° C.

Pro C15H19NO4 vypočteno:For C15H19NO4 calculated:

64,97 % C,64.97% C,

6,91 % H, 5,05 % N;H, 6.91; N, 5.05;

nalezeno:found:

65,1-5 % C, 7,09 % H, 4,99 % N.H, 7.09; N, 4.99.

Příklad 3Example 3

0,02 molu cis, popřípadě trans 2-(benzy 1oxykarbonylaminoj-cyklohexankarboxylové kyseliny se rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofurainu. Roztok se ochladí na —10 CC a za míchání a chlazení se doplní 0,02 molu trietylaminu a 0,02 molu isobutyloxykarbonylchloridu. Směs se míchá 2 až 3 minuty. Potom se za dalšího míchání a chlazení přidá 0,02 molu trietylaminu ve 20 ml bezvodého· tetrahydrofuranu, ochlazeného· na —10 °C. Reakční směs se míchá při —5 až —10 °C hodin a potom se nechá stát při teplotě místnosti 15 hodin. Zbytek, získaný po odpaření, se vytřepává 20 minut ve směsi petroléteru a vody) jako· organické rozpouštědlo se může také použít dietyléter nebo benzen). Potom se zfiltruje, získaná pevná látka se digeruje 5 minut studeným 10%ním louhem sodným. Potom se znovu zfiltruje a odfiltrovaný produkt se promývá až do neutrální reakce vodou.0.02 moles of cis or trans 2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid are dissolved in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to -10 DEG C. and added with stirring and cooling to 0.02 moles of triethylamine and 0.02 moles of isobutyloxycarbonyl chloride. The mixture was stirred for 2-3 minutes, then 0.02 mol of triethylamine in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -10 ° C was added with further stirring and cooling. and then left to stand at room temperature for 15 hours. The residue obtained after evaporation is shaken for 20 minutes in a mixture of petroleum ether and water) as diethyl ether or benzene). It is then filtered, and the solid obtained is digested with cold 10% sodium hydroxide solution for 5 minutes. It is then filtered again and the filtered product is washed with water until neutral.

Vlastnosti tímto způsobem vyrobených cis popřípadě trans amidů 2-(benzylkarbonylaminoj-cyklohexankarboxylcvé kyseliny jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.The properties of 2- (benzylcarbonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid cis or trans amides prepared in this way are shown in Tables 1 and 2.

Tabulka 1Table 1

Teploty ' tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných cis-amidů-2-(benzyloxykar-Melting points, analysis results and yields of N-substituted cis-amides-2- (benzyloxycarbamides)

bonylamino) -cyklohexankarboxylové bonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid kyseliny acid amid amid extrakční extractive teplota tání °C melting point ° C Analýza Analysis rozpouštědlo solvent a rozpouštědlo and a solvent vypočteno/nalezeno calculated / found výtěžek yield použité k překrystalování used to recrystallize C % Η % N % C% Η% N% % %

-amid -amide voda water 148 až 149 148 to 149 65,20 65.20 7,30 7.30 10,14 10.14 61,23 61.23 (etanol) (ethanol) 65,00 65,00 7,49 7.49 9,70 9.70 -metylamid -methylamide voda water 137 až 138 137 to 138 66,18 66.18 7,64 7.64 9,65 9.65 65,17 65.17 (etanol) (ethanol) 66,26 66.26 7,62 7.62 9,74 9.74 n-butylamid n-butylamide voda water 101 až 103 101 to 103 68,64 68.64 8,49 8.49 8,43 8.43 65,25 65.25 (etanol) (ethanol) 67,76 67.76 8,58 8.58 8,31 8.31 cyklohexylamid cyclohexylamide éter ether 164 až 165 164 to 165 70,36 70.36 8,44 8.44 7,82 7.82 70,17 70.17 (etanol) (ethanol) 70,00 70,00 8,20 8.20 7,45 7.45 -anilid -anilide éter ether 172 až 173 172 to 173 71,58 71.58 6,87 6.87 7,94 7.94 72,20 72.20 (etanol) (ethanol) 71,52 71.52 6,92 6.92 7,79 7.79 o-toluidid o-toluidide éter ether 169 až 171 169 to 171 72,10 72.10 7,15 7.15 7,64 7.64 71,15 71.15 (etanol) (ethanol) 72,42 72.42 7,31 7.31 7,54 7.54 m-toluidid m-toluidide éter ether 186 až 188 186 to 188 72,10 72.10 7,15 7.15 7,64 7.64 70,27 70.27 (etanol) (ethanol) 71,97 71.97 6,98 6.98 7,38 7.38 p-toluidid p-toluidide benzen benzene 178 až 179 178 to 179 72,10 72.10 7,15 7.15 7,64 7.64 72,35 72.35 (etanol] (ethanol) 72,10 72.10 7,18 7.18 7,40 7.40 m-fluoranilid m-fluoroanilide éter ether 187 až 188 187 to 188 68,10 68.10 6,26 6.26 7,56 7.56 65,07 65.07 (etanol) (ethanol) 68,30 68.30 6,29 6.29 7,55 7.55 o-chloranilid o-chloroanilide éter ether 175 .až 177 175 to 177 65,20 65.20 5,99 5.99 7,24 7.24 74,20 74.20 (etanol) (ethanol) 65,69 65.69 6,18 6.18 7,61 7.61 m-chloranilid m-chloroanilide éter ether 197 až 199 197 to 199 65,20 65.20 5,99 5.99 7,24 7.24 73,15 73.15 (etanol) (ethanol) 65,36 65.36 6,16 6.16 7,06 7.06 p-chloranilid p-chloroanilide benzen benzene 179 až 180 179 to 180 65,20 65.20 5,99 5.99 7,24 7.24 54,03*) 54,03 *) (etanol] (ethanol) 65,41 65.41 5,59 5.59 7,57 7.57 p-bromanilid p-bromoanilide benzen benzene 184 až 185 184 to 185 58,48 58.48 5,36 5.36 6,50 6.50 79,25 79.25 (etanol) (ethanol) 58,24 58.24 5,43 5.43 6,23 6.23 m-(trifluormetyl)- m- (trifluoromethyl) - benzen benzene 167 až 169 167 to 169 62,85 62.85 5,52 5,52 6,66 6.66 64,38 64.38 anilid . anilide. (etanol) (ethanol) 62,42 62.42 5,45 5.45 6,61 6.61 p-metoxyanilid p-methoxyanilide éter ether 170 .až 172 170 to 172 69,08 69.08 6,85 6.85 7,32 7.32 63,10 63.10 (etanol) (ethanol) 60,07 60.07 6,94 6.94 7,09 7.09 p-etoxyanilid p-ethoxyanilide benzen benzene 166 až 167 166 to 167 69,67 69.67 7,12 7.12 7,07 7.07 62,15 62.15 (etanol) (ethanol) 69,27 69.27 7,10 7.10 6,78 6.78 -benzylamid -benzylamide éter ether 12'5 až 127 12'5 to 127 72,10 72.10 7,15 7.15 7,64 7.64 69,36 69.36 benzen benzene (etanol) (ethanol) 71,80 71.80 7,34 7.34 7,20 7.20 p-cborberizylamid p-cborberisyl amide 160 až 161 160 to 161 65,91 65.91 6,29 6.29 6,99 6.99 68,70 68.70 (etanol) (ethanol) 66,47 66.47 6,25 6.25 6,83 6.83 p-metoxybenzylamid p-methoxybenzylamide benzen benzene 140 až 142 140 to 142 69,67 69.67 7,12 7.12 7,07 7.07 65,30 65.30 (etanol) (ethanol) 69,77 69.77 7,00 7.00 7,05 7.05 2-(fenyletyl)amíd2- (phenylethyl) am i d éter ether 154 až 155 154 to 155 72,60 72.60 7,42 7.42 7,36 7.36 68,45 68.45 (etanol) (ethanol) 72,69 72.69 7,38 7.38 7,72 7.72 2- (3,4-dime-toxyfenyl- 2- (3,4-dimethoxyphenyl) éter ether 137 až 139 137 to 139 68,17 68.17 7,32 7.32 6,36 6.36 65,40 65.40 etylamid ethylamide (etanol) (ethanol) 67,95 67.95 7,45 7.45 6,26 6.26 2-íp-sulfamoyl- 2-β-sulfamoyl- benzen benzene 155 .až 157 155 to 157 60,11 60.11 6,36 6.36 9,14 9.14 71,20 71.20 fenyl)-etylamid phenyl) -ethylamide (etanol) (ethanol) 59,70 59.70 6,41 6.41 9,19 9.19 3-pyridylamid 3-Pyridylamide benzen benzene 17.3 až 174 17.3 to 174 67,97 67.97 6,56 6.56 11,80 11.80 70,15 70.15 (etanol) (ethanol) 68,43 68.43 6,62 6.62 11,53 11.53 2-chiinoxalylamid 2-quinoxalylamide ethylacetát ethyl acetate 195 až 197 195 to 197 67,96 67.96 6,45 6.45 13,78 13.78 49,57 49.57 (dioxan) (dioxane) 68,43 68.43 6,05 6.05 2-(.2-pyridyletyl)- 2- (2-Pyridylethyl) - benzen benzene 142 až 143 142 to 143 69,27 69.27 7,13 7.13 11,01 11.01 67,15 67.15 -amid -amide (etanol) (ethanol) 66,90 66.90 7,52 7.52 10,90 10.90 2-thiazolylamid 2-thiazolylamide benzen benzene 187 až 189 187 to 189 60,14 60.14 5,89 5.89 11,69 11.69 68,30 68.30 (etanol) (ethanol) 60,10 60.10 6,01 6.01 11,40 11.40 2-be-nzthiazolyl- 2-benzothiazolyl- éter ether 205 až 208 205 to 208 64,21 64.21 6,12 6.12 10,21 10.21 55,20 55.20 amid amid (benzen) (benzene) 64,24 64.24 5,92 5.92 10,13 10.13

*) vyrobeno metodou dicyklohexylkarbodiimidoviou*) produced by dicyclohexylcarbodiimide method

Teploty tání, výsledky analýzy a výtěžky N-substituovaných trans-amidů 2-(benzyloxykarbonylaminoj-cyklohexankarboxylové kyseliny ’Melting points, analysis results and yields of N-substituted 2- (benzyloxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylic acid trans-amides ’

Tabulka 2 amidTable 2 amide

extrakční extractive teplota tání °C melting point ° C analýza analysis rozpouštědlo solvent a rozpouštědlo and a solvent vypoeteno/nalezeno calculated / found výtěžky yields použité k pře- used to C % Η % C% Η% N % N% % % krystalování crystallization

n-butylamid n-butylamide voda water 187 .až 189 187 to 189 68,64 68.64 8. 49 8. 49 8,43 8.43 61,13 61.13 (etanol) (ethanol) 69,19 69.19 8 84 8 84 8,92 8.92 cykiohexylamid cyclohexylamide éter ether 239 .až 241 239 to 241 70,36 70.36 8,44 8.44 61,35 61.35 (etanol) (ethanol) 70,41 70.41 8,63 8.63 p-toluidid p-toluidide benzen benzene 228 až 2U0 228 to 2U0 72,10 72.10 7,15 7.15 7,64 7.64 68,27 68.27 (dioxan) (dioxane) 72,32 72.32 7,27 7.27 7,37 7.37 p-chlorauilid p-chlorauilide benzen benzene 242 až 244 242 to 244 65,20 65.20 5,99 5.99 7.24 7.24 71,10 71.10 (etanol) (ethanol) 64,80 64.80 6,00 6.00 7,28 7.28 p-bromanilid p-bromoanilide benzen benzene 261 až 253 261 to 253 58,48 58.48 5,38 5.38 6,f0 6, f0 70,17 70.17 (metanol) (methanol) 58,88 58.88 5,91 5.91 6,44 6.44 benzylamid benzylamide éter ether 223 až 225 223 to 225 72,10 72.10 7,15 7.15 7,64 7.64 61,20 61.20 (etanol) (ethanol) 71,87 71.87 7,16 7.16 7,)34 7) 34 (2-fenyletyl)am:d (2-phenylethyl) am: d éter ether 185 až 187 185 to 187 72,60 72.60 7,42 7.42 7> 7> 63,30 63.30 (etanol) (ethanol) 72,90 72.90 7,47 7.47 7,56 7.56

Příklad 4Example 4

K 0,02 molu cis, popřípadě trans amiduTo 0.02 mol of cis or trans amide

2- (benzyloxykarbonylamino) -cyklohexankarboxylové kyseliny se přidá 40· ml 20% ního roztoku bro-moVodíku, okyseleného· ledovou kyselinou octovou, Reakční směs se nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti a poiom se doplní éterem. Tím se vyloučí amid 2-aminocyklohexan hydrobromidu karboxylové kyseliny ve formě olejovité látky, která se přivede ke krystalizaci třením skleněnou tyčinkou. Nyní krystalická látka se odfiltruje a promyje éterem. Báze se uvolní 10%ním roztokem uhličitanu sodného.2- (Benzyloxycarbonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid was added with 40 ml of a 20% strength solution of hydrogen bromide acidified with glacial acetic acid. This eliminates the 2-aminocyclohexane carboxylic acid hydrobromide amide in the form of an oily substance which is crystallized by rubbing with a glass rod. Now the crystalline material is filtered off and washed with ether. The base was liberated with 10% sodium carbonate solution.

V případech, kdy se krystalizace hydrobromidu nepodaří, uvolní se báze z olejovité látky pomocí iontoměničů [Varion/AD iontoměničová pryskyřice],In cases where the crystallization of the hydrobromide fails, the base is released from the oily substance using ion exchange resins [Varion / AD ion exchange resin],

K tomuto ' účelu se aniontová pryskyřice Varion AD převede 0,5 N louhem sodným v OH--f^i,mu a roztok amidu 2-aminocyklohexankarboxylové kyseliny nasazený se směsí metanolu s vodou, připravenou v poměru 1:1 nanese na sloupec. Eluuje se toutéž směsí rozpouštědla. Eluát se odpaří a odparek se překrystaluje.This' end, the anionic resin Varion AD converted with 0.5 N sodium hydroxide solution in OH - f ^ i, mu and a solution of 2-aminocyclohexane carboxylic acid, seeded with a mixture of methanol and water, prepared in a ratio of 1: 1 is applied to the column. Elute with the same solvent mixture. The eluate was evaporated and the residue was recrystallized.

Vlastnosti tímto způsobem vyrobeného amidu 2-amlnocyklohexankarboxylové kyseliny jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.The properties of the 2-aminocyclohexanecarboxylic acid amide thus produced are summarized in Tables 3 and 4.

Tabulka 3Table 3

Teploty tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných cis amidů 2-aminocyklohexankarboxylové kyselinyMelting points, analysis results and yields of N-substituted 2-aminocyclohexanecarboxylic acid cis amides

amid amid forma form teplota tání °C a rozpouštědlo, použité k překrystalování and the solvent used for recrystallization analýza vypoěteno/nalezeno analysis calculated / found Br % Br% výtěžek % yield % C % C% H % H% N % N% n-butylamid n-butylamide báze base 39 až 42 39 to 42 66,63 66.63 11,18 11.18 14,13 14.13 54,17 54.17 (benzenpet-roléter) (Benzenpet Roller) 65,99 65.99 10,82 10.82 14,01 14.01 n-butylamid n-butylamide hydro- hydro- 142 .až 144 142 to 144 56,27 56.27 9,88 9.88 11,98 11.98 51,27 51.27 bromid bromide (etanol-éter) (ethanol-ether) 55,80 55.80 10,19 10.19 11,78 11.78 cyklohexylamid cyclohexylamide hydro- hydro- 204 až 207 204 to 207 51,14 51.14 8,25 8.25 9,1.8 9,1.8 26,17 26.17 63,06 63.06 bromid bromide (rozkl. etanol (decomposition ethanol 51,67 51.67 8,49 8.49 9,53 9.53 26,08 26.08 éter) ether) anilid anilide báze base 143 až 144 143 to 144 71,53 71.53 8,31 8.31 12,83 12.83 71,02 71.02 (etanol) (ethanol) 72,11 72.11 8,33 8.33 12,03 12.03 anilid anilide hydro- hydro- 189 až 191 189 to 191 52,19 52.19 6,40 6.40 9,36 9.36 26,71 26.71 68,27 68.27 bromid bromide (rozkl. etanol) (dec. ethanol) 51,73 51.73 6,21 6.21 9,18 9.18 26,67 26.67 o-toluidid o-toluidide báze base 92 až 93 92 to 93 72,39 72.39 8,68 8.68 12,06 12.06 71,21 71.21 (éter) (ether) 72,34 72.34 8,54 8.54 11,52 11.52 m-toluidid m-toluidide báze base 130 až 133 130 to 133 72,39 72.39 8,68 8.68 12,06 12.06 67,10 67.10 (benzen) (benzene) 72,95 72.95 8,56 8.56 11,62 11.62 p-toluidid p-toluidide hydro- hydro- 200 až 203 200 to 203 53,69 53.69 6,76 6.76 8,95 8.95 25,51 25.51 78,15 78.15 bromid bromide (etanol) (ethanol) 53,77 53.77 7,08 7.08 8,71 8.71 25,52 25.52 m-fluoranilid m-fluoroanilide hydro- hydro- 207 až 210 207 to 210 49,22 49.22 5,72 5.72 8,83 8.83 25,19 25.19 63,17 63.17 bromid bromide (etanol) (ethanol) 48,92 48.92 5,77 5.77 8,79 8.79 25,12 25.12

amid amid forma form teplota tání °C· a rozpouštědlo, použité k překrystalování and the solvent used for recrystallization (analýza vypočteno/nalezeno (analysis calculated / found Br % Br% výtěžek % yield % %□ % □ H % H% ,N % , N% o-chloranilid o-chloroanilide hydro- hydro- 168 až 170 168 to 170 46,79 46.79 5,44 5.44 8,40 8.40 23,94 23.94 77,51 77.51 bromid bromide (etanol) (ethanol) 46,39 46.39 5,75 5.75 8,30 8.30 23,63 23.63 m-chloranilid m-chloroanilide báze base 121 až 123 121 to 123 61,77 61.77 6,78 6.78 11,09 11.09 69,31 69.31 (benzen] (benzene] 61,85 61.85 6,68 6.68 10,90 10.90 p-chloranllid p-chloroanilide hydro- hydro- 197 až 200 197 to 200 46 79 46 79 5,44 5.44 8 40 8 40 79,31 79.31 bromid bromide (etanol) (ethanol) 47,20 47.20 5,80 5.80 8,19 8.19 p-chloranilid p-chloroanilide báze base 121 až 12^(3 121 to 12 ^ (3 61,77 61.77 6,78 6.78 1109 1109 82,31 82.31 (etanol) (ethanol) 61,75 61.75 6,90 6.90 11,10 11.10 75,17 75.17 p-bromanilid p-bromoanilide báze base 140 až 142 140 to 142 52,52 52.52 5,77 5.77 9,43 9.43 (etanol) (ethanol) 52,02 52.02 5,81 5.81 9,59 9.59 m-ftrifluor- m-ftrifluor- hydro- hydro- 169 až 172 169 to 172 45,80 45.80 4,94 4.94 7,64 7.64 21,76 21.76 62,27 62.27 metyl )-anilid methyl) -anilide bromid bromide (etanol] (ethanol) 45,53 45.53 5,13 5.13 7,95 7.95 21,81 21.81 p-metoxyanilid p-methoxyanilide hydro- hydro- 135 až 138 135 to 138 51,07 51.07 6,43 6.43 8,51 8.51 70,27 70.27 bromid bromide (etainol-éter) (etainol-ether) 51,16 51.16 6,80 6.80 8,40 8.40 p-etoxyanilid p-ethoxyanilide báze base 95 až 96 95 to 96 68,66 68.66 8,45 8.45 10,68 10.68 68,71 68.71 (benzen) (benzene) 68,91 68.91 8,88 8.88 10,56 10.56 6,t5,3!1 6, t 5.3 p-etoxya-nilid p-ethoxyanilide hydro- hydro- 122 až 126 122 to 126 52,48 52.48 6,78 6.78 8,16 8.16 bromid bromide (etanol) (ethanol) 51,91 51,91 7,41 7.41 7,91 7.91 benzylamid benzylamide 'báze 'base 55 až 57 55 to 57 72,38 72.38 8,68 8.68 12,.06 12, .06 71,21 71.21 (etanol-éter) (ethanol-ether) 72,03 72.03 8,53 8.53 11,54 11.54 p-chlorbenzyl- p-chlorobenzyl- ibáze ibázy 60 až 63 60 to 63 63,03 63.03 7,18 7.18 10,50 10.50 73,23 73.23 amid amid (etanol-éter) (ethanol-ether) 63,40 63.40 7,31 7.31 10,86 10.86 -metoxyben- -metoxyben- hydro- hydro- 194 až 196 194 to 196 52,48 52.48 6,75 6.75 8,08 8.08 23,28 23.28 68,31 68.31 zvlamid zvlamid >bromid > bromide (etanol) (ethanol) 52,70 52.70 6.88 6.88 8,38 8.38 23,30 23.30 2-(feny!etyl)- 2- (Phenylethyl) - 'báze 'base 86 až 88 86 to 88 73,12 73.12 9.00 9.00 11.37 11.37 69,45 69.45 amid amid (etanol-éter) (ethanol-ether) 73,24 73.24 8,81 8.81 11,86 11.86 2-(3 4-dimetoxy· 2- (3,4-dimethoxy) · báze base 69 až 71 69 to 71 66 24 66 24 8,55 8.55 9,14 9.14 70,15 70.15 fenvH-etylamid fenvH-ethylamide (etanol-éter) (ethanol-ether) 66,25 66.25 8,81 8.81 9,42 9.42 3-pyrídyla.m‘d 3-pyridin dyla.m'd báze base 131 až 133 131 to 133 65,72 65.72 7,81 7.81 8,04 8.04 63,21 63.21 (etanol-éter) (ethanol-ether) 65,87 65.87 9,16 9.16 8,94 8.94 2-chmoxalvl- 2-chmoxalvl- 'báze 'base 165 až 167 165 to 167 66,41 66.41 7,-06 7, -06 51,20 51.20 uf d  uf d (benzen) (benzene) 66,64 66.64 6,63 6.63 2-(2-pyridyl]- 2- (2-pyridyl) - báze base 60 až 62 60 to 62 67,99 67.99 8,56 8.56 16,99 16.99 etylamid ethylamide (etanol-éter) (ethanol-ether) 68,40 68.40 8,71 8.71 16,69 16.69 2-thlazolyl- 2-thlazolyl- báze base 156 až 158 156 to 158 53,31 53.31 6,71 6.71 18,65 18.65 69,87 69.87 amid amid (etanol) (ethanol) 53,38 53.38 6,98 6.98 18,27 18.27

Taibulka 4Taibulka 4

Teploty tání, výsledky analýzy a výtěžky N-siUbstituovaných trans-amidů karboxylové kyselinyMelting points, analysis results and yields of N-substituted carboxylic acid trans-amides

2-cyklohexan-2-cyclohexane-

amid amid forma form teplota tání °C a rozpouštědlo použité k překrystalování and the solvent used for recrystallization analýza vypočteno/nale-ze n-o analysis calculated / found n-o Br % Br% výtěžek % yield % C % C% H °/o H ° / o N % N% n-butylamid n-butylamide báze base 72 až 75 72 to 75 66,63 66.63 11,18 11.18 14,13 14.13 49,11 49.11 (etanol-éter) (ethanol-ether) 66,49 66.49 11,40 11.40 13,42 13.42 p-toluidid p-toluidide báze base 140 až 141 140 to 141 72,39 72.39 8,68 8.68 12,06 12.06 78,27 78.27 (etanol) (ethanol) 72,67 72.67 8,75 8.75 11,37 11.37 p-toluidid p-toluidide hydro- hydro- 206 až 209 206 to 209 53,68 53.68 6,76 6,79 6.76 6.79 8,95 8.95 65,15 65.15 bromid bromide (etanol) (ethanol) 54,20 54.20 8,70 8.70 p-chloranilid p-chloroanilide báze base 161 až 163 161 to 163 61,77 61.77 6,78 6.78 11.09 11.09 77,21 77.21 (etanol) (ethanol) 64,41 64.41 7,05 7.05 11,73 11.73 p-chloranilid p-chloroanilide hydro- hydro- 228 až 230 228 to 230 46,79 46,43 46.79 46.43 5,44 5.44 8,40 8.40 23,94 23.94 65,25 65.25 bromid bromide (etanol] (ethanol) 5,41 5.41 8,12 8.12 24,00 24,00 p-bromanilid p-bromoanilide hydro- hydro- 255.až 257 255.až 257 41,30 41.30 4,80 4.80 7,41 7.41 ;ai,’14 ; ai, '14 70,03 70.03 bromid bromide (etanol) (ethanol) 41,14 41.14 4,39 4.39 7,44 7.44 20,93 20.93 -fenyletylamid -phenylethylamide báze base 98 až 101 98 to 101 73,12 73.12 9,00 9.00 11,37 11.37 60,21 60.21 (etanol) (ethanol) 72,83 72.83 9,21 9.21 11,12 11.12 2-(3,4-dimeto- 2- (3,4-dimetho- báze base 120 až 122 120 to 122 86,64 86.64 8,55 8.55 9,14 9.14 65,11 65.11 xyfenyl)-etyl- xyphenyl) -ethyl- (éter ] (ether) 6'6,31 6'6,31 8,39 8.39 9,04 9.04

amidamid

Příklad 5Example 5

Směs, sestávající ze 41,6 g [0,15 molu) cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -cy klohexankarboxylové kyseliny, 30,05 g (0,.15 molu) dicyklohexylkarbodiimidu a 19,14 g p-chloranilinu ve 420 ml tetrahydrofuranu se nechá jeden den stát. Potom se vyloučený N,N‘-dicyklohexylkarbamid odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Promývací kapalina a filtrát se spojí, odpaří a zbývajícíchMixture consisting of 41.6 g (0.15 mol) of cis-2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid, 30.05 g (0.15 mol) of dicyclohexylcarbodiimide and 19.14 g of p-chloroaniline in 420 ml of tetrahydrofuran is allowed to stand one day. The precipitated N, N,-dicyclohexylcarbamide is then filtered off and washed with tetrahydrofuran. The wash liquid and filtrate were combined, evaporated and the remaining

67,5 g pryskyřičnaté látky se překrystaluje ze 100 ml éteru. Krystaly se odfiltrují a znovu překrystalují z 500 ml éteru. Tímto způsobem se získá 31,35 g (54,03%) p-chloranilidu cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -cyklohexankarboxylové kyseliny, který taje při 177 až 179 CC.The resin (67.5 g) was recrystallized from ether (100 ml). The crystals were filtered off and recrystallized from 500 ml of ether. There was thus obtained cis-2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclohexanecarboxylic acid p-chloroanilide (31.35 g, 54.03%) melting at 177-179 ° C.

Pro C72H23N2O3CI vypočteno:Calcd for C72H23N2O3Cl:

65,2 % C, 5,99 % H, 7,2/4 % N;% C, 65.2;% H, 5.99;% N / 7.2;

nalezeno:found:

65,41 % C, 5,39 % H, 7,57 % N.H, 5.39; N, 7.57.

Matečný louh se zahustí asi na 100 ml a ochladí. Tímto způsobem se získá 15,25 g (2,02 %) N-cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -l-cyklohexylkarbonyl-N,N‘-dicyklohexylkarbamidu, který taje při 113 až 115 °C .The mother liquor is concentrated to about 100 ml and cooled. 15.25 g (2.02%) of N-cis-2- (benzyloxycarbonylamino) -1-cyclohexylcarbonyl-N, N‘-dicyclohexylcarbamide melting at 113-115 ° C are obtained.

Pro- C28H41N3O4 vypočteno:For - C28H41N3O4 calculated:

69,63 % C, 8,54 % H, 8,69 % N;% C, 69.63;% H, 8.54;% N / 8.69;

nalezeno:found:

69,22 % C, 8,65 % H, 8,65 % N.% H, 8.65;% N, 8.65.

P ř í к 1 a d 6Example 1 a d 6

К 4,3 g (0,05 molu) cis-2-aminocyklohexankarboxylové kyseliny se přidá 5,5'2 g (0,12 molu) 98 až 100%ní kyseliny mravenčí a 12,35 g (0,12 molu) anhydridu kyselinu octové. Směs se udržuje 90 minut při 35 až 40 °C. Při tom přejdou látky do· roztoku a po několika minutách se začnou vylučovat krystaly. Krystalující směs se nechá stát 1 den při 0 °C. Potom se krystaly odfiltrují. Tímto způsobem se získá 3,8 g cis-2- (f ormylaminO') -cyklohexankarboxylové kyseliny. Produkt taje při 206 až 208 °C.To 4.3 g (0.05 mol) of cis-2-aminocyclohexanecarboxylic acid add 5.5-2 g (0.12 mol) of 98-100% formic acid and 12.35 g (0.12 mol) of anhydride acetic acid. The mixture was held at 35-40 ° C for 90 minutes. In this process, the substances go into solution and after a few minutes crystals begin to precipitate. The crystallization mixture was allowed to stand at 0 ° C for 1 day. The crystals are then filtered off. 3.8 g of cis-2- (formyl-amino) cyclohexanecarboxylic acid are thus obtained. The product melts at 206-208 ° C.

Pro· C8H13NO3 vypočteno:For C8H13NO3 calculated:

56,13 % C, 7,65 % H, 8,18 % N; П Д 1 CV7 P ΤΊ П’C 56.13, H 7.65, N 8.18; П Д 1 CV7 P ΤΊ П ’

56,33 % C, 7,76 % H, 7,72 % N.% H, 7.76;% N, 7.72.

Příklad 7Example 7

0,02 molu příslušně substituovaného cis, popřípadě trans amidu aminocyklohexankarbo-xylové kyseliny se rozpustí v 5,52 g (0,12 molu) kyseliny mravenčí.0.02 mol of an appropriately substituted aminocyclohexanecarboxylic acid cis or trans amide is dissolved in 5.52 g (0.12 mol) of formic acid.

К roztoku se přidá 12,35 g (0,12 molu) anhydridu kyseliny octové. Směs se nechá stát 2 hodiny při 35 až 40 °C. Krystaly, vylučující se při ochlazení se odfiltrují a tak dlouho překrystalovávají, pokud teplota tání nezůstane konstantní. Sloučeniny získané tímto způsobem jsou shrnuty v tabulce 5.To the solution was added 12.35 g (0.12 mol) of acetic anhydride. The mixture was aged at 35-40 ° C for 2 hours. The crystals deposited upon cooling are filtered off and recrystallized until the melting point remains constant. The compounds obtained in this way are summarized in Table 5.

Tabulka 5Table 5

Teploty tání, výtěžky a výsledky analýz N-substituovaných cis a trans amidů 2-(formylamino) -cyklohexankarboxylové kyselinyMelting points, yields and analysis results of 2- (formylamino) -cyclohexanecarboxylic acid N-substituted cis and trans amides

amid amid teplota tání °C a rozpouštědlo použito pro překrystalování and the solvent used for recrystallization analýza vypočteno/nalezeno analysis calculated / found výtěžek’· % yield'· % konfigurace configuration C % C% H % H% N % N% n-butylamid n-butylamide 127 až 129 127 to 129 63,69 63.69 9,88 9.88 12,38 12.38 71,30 71,30 ib ib (etanol) (ethanol) 63,46· 63,46 · 10,,03 10,, 03 12,28 12.28 p-chloranilid p-chloroanilide 239 až 232 239 to 232 59,89 59.89 6,10 6.10 9,98 9.98 52,91 52.91 a,b a, b (etanol) (ethanol) 60,10 60.10 6,38 6.38 9,81 9.81 p-bromanilid p-bromoanilide 243 až 245 243 to 245 51,81 51.81 5,27 5.27 8,62 8.62 78,27 78.27 b b (metanol) (methanol) 51,69 51,69 5,45 5.45 9,65 9.65 p-etoxyanilid p-ethoxyanilide 183 až Ϊ85 183 to -85 66,18 66.18 7,64 7.64 9,65 9.65 75,17 75.17 b b (metanol) (methanol) 65,95 65.95 7,53 7.53 9,89 9.89 2-(3,4-dimetoxy- 2- (3,4-dimethoxy- 167 až 169 167 to 169 64,65 64.65 7,84 7.84 8,38 8.38 68,13 68.13 b b fenylj-etylamid phenyl-ethylamide (etanol) (ethanol) 64,47 64.47 7,97 7.97 8,34 8.34 3-pyridylamid 3-Pyridylamide 217 až 219 217 to 219 63,14 63.14 6,93 6.93 16,99 16.99 65,27 65.27 b b (etanol) (ethanol) 62,87 62.87 6,93 6.93 16,91 16.91 -chloranilid -chloranilide 262 až 2164 262 to 2164 59,89 59.89 6,10 6.10 9,98 9.98 60,27 60.27 a,c a, c (etanol) (ethanol) 60,22 60.22 6,37 6.37 9,95 9.95

Konfigurace:Configuration:

„a“ vzniká při íormylaci trietylortomravenčanem „b“ = konfigurace cis „c“ = konfigurace trans"A" is formed when triethyl orthoformate is formulated "b" = cis configuration "c" = trans configuration

Příklad 8Example 8

14,32 g (0,1 molu) cis-2-aminccyiklohexankarboxylové kyseliny se rozpustí za míchání v 60 ml vody а к roztoku se přidá 15.,2 g (0,25 molu) anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá stát 15 hodin při 0 až + 5 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalují z etanolu. Tímto způsclbem se získá 10,92 gramu (59 %) cis-2-(acetylam’no)-'Cyklohexankarboxylové kyseliny, která taje při 149 až 151 °C.14.32 g (0.1 mol) of cis-2-aminocyclohexanecarboxylic acid are dissolved in 60 ml of water with stirring and 15.2 g (0.25 mol) of acetic anhydride are added to the solution. The mixture was stirred for 1 hour and then allowed to stand at 0 to + 5 ° C for 15 hours. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol. 10.92 g (59%) of cis-2- (acetylamino) -cyclohexanecarboxylic acid melting at 149 DEG-151 DEG C. is obtained.

Odpařením matečného· louhu se může získat dalších 3,52 g (19,01%) produktu.Evaporation of the mother liquor yielded an additional 3.52 g (19.01%) of the product.

Pro C19H15NO3 vypočteno:For C19H15NO3 calculated:

58,37 % C, 8,16 % H, 7,56 % N;C 58.37, H 8.16, N 7.56;

nalezeno:found:

58,215 % C, 8,34 % H, 7,37 % N.% H, 8.34;% N, 7.37.

Tabulka 6Table 6

Příklad 9Example 9

Ze 14,32 g (0,10 molu) trans-2-'aminocyklohexankarboxylové kyseliny se získá způsobem, popsaným v příkladě 8 14,36 gramu (77,54 %) trans-2-(acetylamino)-cyklohexankarboxylové kyseliny. Produkt taje při 206 až 208 °C.From 14.32 g (0.10 mol) of trans-2-aminocyclohexanecarboxylic acid, 14.36 g (77.54%) of trans-2- (acetylamino) -cyclohexanecarboxylic acid was obtained as described in Example 8. The product melts at 206-208 ° C.

Příklad 10 mol c's popřípadě trans-2-(aceitylamino)-cyklohexankarboxylové kyseliny se suspenduje v 1800 ml bezvodého toluenu а к suspenzi se přidá 1 ml aminu. Potom se ke směsi přikape 0,33 molu chloridu fosforitého v 900 ml bezvodého toluenu. Reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným tokem. Toluenový roztok se dekantuje a nechá se stát 1 den při 0 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují a překrystalovávají až do dosažení konstantní teploty tání z rozpouštědel uvedených v tabulce 6 a 7. Data vyrobených sloučenin jsou shrnuta v následujích tabulkách ·6 a 7.Example 10 mole of c's optionally trans-2- (aceitylamino) -cyclohexanecarboxylic acid is suspended in 1800 ml of anhydrous toluene and 1 ml of amine is added to the suspension. Then, 0.33 mol of phosphorus trichloride in 900 ml of anhydrous toluene is added dropwise to the mixture. The reaction mixture was refluxed for 2 hours. The toluene solution was decanted and allowed to stand at 0 ° C for 1 day. The precipitated crystals are filtered and recrystallized until a constant melting point is obtained from the solvents listed in Tables 6 and 7. The data of the produced compounds are summarized in the following Tables 6 and 7.

Teploty tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných cis amidů 2-(acetylamino )-cyklohexankariboxylové kyseliny amid teplota tání °C a analýza výtěžek rozpouštědlo použité vypočteno/nalezeno % к překrystalování C % H % N %Melting points, analysis results and yields of N-substituted 2- (acetylamino) -cyclohexanecariboxylic acid amides amide melting point ° C and analysis yield solvent used calculated / found% k recrystallized C% H% N%

n-butyliam:d n-butyliam: d 133 až 135 133 to 135 64,95 64.95 10,06 10,06 11,65 11.65 55,73 55.73 (chloroforméter) (chloroform) 64,64 64.64 10,02 10,02 11,37 11.37 anilid anilide 211 až 213 211 to 213 69,22 69.22 7,75 7.75 10,76 10.76 70,30 70.30 (etanol) (ethanol) 69,27 69.27 7,82 7.82 11,50 11.50 p-bromanilid p-bromoanilide 237 až 238 237 to 238 53,11 53.11 5,65 5.65 68,30 68.30 (etanol) (ethanol) 52,89 52.89 5,47 5.47 2- (3,4-dimetoxyf einy 1) - 2- (3,4-dimethoxyphenyl) - 166 až 168 166 to 168 65,48 65.48 8,10 8.10 8,0’4 8,0’4 68.20 68.20 -etylamid -ethylamide (etanol) (ethanol) 64,87 64.87 7,67 7.67 7,94 7.94

Tabulka 7Table 7

Teploty tání, výsledky analýz a výtěžky N-substituovaných trans amidů 2-(acetylamino)-cyklohexankarboxylové kyseliny amid teplota tání °C a analýza výtěžek rozpouštědlo použité pro vypočteno/nalezeno % překrystalování C % H % N %Melting points, analysis results and yields of N-substituted 2- (acetylamino) -cyclohexanecarboxylic acid amide amide melting point ° C and analysis yield solvent used for calculated / found% recrystallization C% H% N%

n-butylamid n-butylamide 218 až 222 (etanol) 218 to 222 (ethanol) anilid*) anilid *) 266 až 285 (etanol) 266-285 (ethanol) p-chloranilid p-chloroanilide 283 až 285 (etanol) 283 to 285 (ethanol) p-bromanilid p-bromoanilide 289 až 290 (metanol) 289-290 (methanol) ibenzylamid ibenzylamide 191 až 192 (etanol) 191 to 192 (ethanol) 2- (3,4-dimetoxyfenyl) - 2- (3,4-dimethoxyphenyl) - 198 až 209 198 to 209

-etylamid-ethylamide

64,95 64.95 10,0'6 10,0'6 11,66 11.66 59,30 59.30 64,68 64.68 10,20 10.20 11,19 11.19 6i9,22 6i9,22 7,75 7.75 11,65 11.65 5,15* 5.15 * 69,60 69.60 8,03 8.03 10,70 10.70 61,12 61.12 6,50 6.50 9,50 9.50 85,51 85.51 60,93 60.93 6,60 6.60 9,25 9.25 53,11 53.11 5,65 5.65 74,20 74.20 52,93 52.93 5,75 5.75 70,94 70.94 8,08 8.08 10,21 10.21 71,30 71,30 69,29 69.29 8,19 8.19 10,21 10.21 65,48 65.48 8,10 8.10 8,04 8.04 69,15 69.15 64,98 64.98 8,33 8.33 8,85 8.85

-cyklohexankarbOxylové kyseliny a anilinu a od něhož se může oddělit frakční krystalizací cis-anilid vznikající jako hlavní produkt.-cyclohexanecarboxylic acid and aniline and from which cis-anilide formed as the main product can be separated by fractional crystallization.

*) Tento anilid je vedlejší produkt, který vzniká při reakci, uváděné v analogii s chinazolinovou syntézou podle GRIMMELa (J.*) This anilide is a byproduct of the reaction reported in analogy to the GRIMMEL quinazoline synthesis (J.

A. C. S. 68, 542 /1946/, cis 2-(acetylamino)21795568, 542 (1946), cis 2- (acetylamino) 217955

Příklad 11Example 11

Z cis, popřípadě trans 2-anťnocyklopentankarboxylové kyseliny se způsobem popsaným v příkladě 1 vyrobí cis, popřípadě trans 2-(benzyloxyk ar bony lamino )-cyklopentankarboxylová kyselina.From cis or trans 2-aminocyclopentanecarboxylic acid, cis or trans 2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclopentanecarboxylic acid is prepared as described in Example 1.

Těmto odparek [ cis-2- (benzyloxykarbonylamino) -cyklopentankarboxy lo vá kyselina ] se po-užij-e bez dalšího č štění.The [cis-2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclopentanecarboxylic acid] residue was used without further purification.

TTans-2-(benzyloxy.karbcnylamino)-cyklopentankarboxyliová kyselina se krystaluje z etanolu, výtěžek 87 %. Teplota tání: 144 až 146 °C.TTans-2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclopentanecarboxylic acid was crystallized from ethanol, yield 87%. M.p .: 144-146 ° C.

V případě cis-2- (benzyloxykarbonylaminoi)-cyklopenitainkiar.boxylové kyseliny se produkt vyloučí při okyselení kyselinou solnou jako viskózní olej, který se extrahuje octanem etylnatým. Extrakt se usuší nad síranem sodným a potom se odpaří do sucha.In the case of cis-2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclopenitainecarboxylic acid, the product precipitates upon acidification with hydrochloric acid as a viscous oil which is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness.

Příklad 12Example 12

Způsobem popsaným v příkladě 3 se vyrobí v tabulce 8 uvedené N-substituované cis -a trans amidy 2-(benzyloxykar bony lamino ] -cyklopentankarboxy lové kyseliny.The N-substituted 2- (benzyloxycarbonylamino) -cyclopentanecarboxylic acid N-substituted cis- and trans amides were prepared by the method described in Example 3.

Tabulka 8Table 8

Teploty tání, výtěžek a výsledky analýz N-substituovaných cis a trans am:dů 2-(benzyloxykarbonylamino)-cyklopentankarboxy lové kyselinyMelting points, yields and the results of analysis of N-substituted cis and trans am DU 2- (benzyloxycarbonylamino) -cyklopentankarboxy thiophenecarboxylic acid,

2- (benzyloxykarbony 1aminoj-cyklopentankarboxylové kyseliny konfigurace teplota tání °C a rozpouštědlo2- (benzyloxycarbonyl-1-amino) -cyclopentanecarboxylic acid configuration melting point ° C and solvent

Analýza vypooteno/nalezeno C % H % N % výtěžek %Analysis calculated / found C% H% N% yield%

-toluidid -toluidide cis cis 176 až 178 (etanol) 176 to 178 (ethanol) 71,58 71,44 71.58 71.44 6,87 6,84 6.87 6.84 7,95 8,19 7.95 8.19 71,53 71.53 p-chloranilid p-chloroanilide cis cis 178 až 180 178 to 180 64,42 64.42 5,68 5.68 5,51 5,51 70,21 70.21 (etanol) (ethanol) 63,63 63.63 7,51 7.51 7,50 7.50 p-toluidid p-toluidide trans trance 181 až 183 181 to 183 71,58 71.58 6,87 6.87 7,95 7.95 68,61 68.61 (metanol) (methanol) 71,81 71.81 6,59 6.59 7,95 7.95 p-chloranilid p-chloroanilide trans trance 198 až 200 198 to 200 64,42 64.42 5,68 5.68 7,51 7.51 65,74 65.74 (metanol) (methanol) 6|4,68 6 | 4.68 5,75 5.75 7,99 7.99 Fiarmakologické testy Fiarmacological tests 1. Účinek 1. Effect zabraňující preventive zánětům inflammation (kaolinový (kaolin

otok)edema)

Byly zkoumány účinky brzdící záněty, analgetické účinky, účinky snižující teplotu a umocňující narkotické účinky.Inflammatory inhibitory effects, analgesic effects, temperature lowering effects and potentiating narcotic effects were investigated.

O č‘.mek byl stanoven 3 hodiny po podání zkoušené sloučeniny a 2 hodiny po podání prostředku, vyvolávajícího zánět.The assay was determined 3 hours after administration of the test compound and 2 hours after administration of the inflammatory agent.

Výsledky zkoušek na protizánětlivý účinek:Test results for anti-inflammatory effect:

sloučenina dávka % účinnosti mg/kg p. o.compound dose% efficacy mg / kg p.o.

JATÉ 2'3 JATÉ 2'3 hydírobromid trans amidu 2-(amino-N-p- 2- (amino-N-p-) trans amide hydrobromide 50 50 14,8* 14,8 * JATÉ 28 JATÉ 28 -chlorfenyl) -cyklohexankarboxylo vé kyseliny hydrobromid trans amidu N-p-chlorfe- (chlorophenyl) -cyclohexanecarboxylic acid N-p-chlorophen- trans amide hydrobromide 50 50 14,2 14.2 JATÉ 33 JATÉ 33 nyl hexahydroantranilové kyseliny hydrobromid cis amidu 2-amino(N-p- N-hexahydroantranilic acid cis-2-amino (N-p- 100 100 ALIGN! 2'2,5* 2'2,5 * JATÉ 39 JATÉ 39 toly 1)cykloihexlankarboxylové kyseliny cis amid 2-ammo(N-2-thiazolyl)-cyklo- toly 1) cyclohexlankarboxylic acid cis 2-amino (N-2-thiazolyl) -cyclo- 100 100 ALIGN! 31,4*** 31.4 *** Fenylbutazon Phenylbutazone hexankarboxylové kyseliny hexanecarboxylic acids 50 50 27,5'** 27,5 '** Salicylan sodný Sodium salicylate 100 100 ALIGN! 10,5 10.5 Salicylan sodný Sodium salicylate 200 200 34,3*** 34.3 ***

*p < 0,05 * * *p < 0,001* p <0.05 * * * p <0.001

217Я55217Я55

2. Účinek snižující teplotu 2. Temperature lowering effect ?a) u zvířat majících horečku Následující sloučeniny projevovaly účinek snižující teplotu Sloučenina (a) in animals having fever The following compounds showed a temperature-lowering effect Compound dávka dose změna teploty °C temperature change ° C mg/kg mg / kg lh 2 h 3 h h 2 h 3 h p. o. p. o.

JATÉ 13 JATÉ 13 trans amid 2-(benzylamino-N- 50 —1,4** trans amide 2- (benzylamino-N- 50 -1,4 **) —1,3** —1.3 ** —1,1** —1.1 ** -benzyl J-cyklohexankarboxy- 100 —2,0*** lové kyseliny -benzyl J-cyclohexanecarboxy- 100-2.0 *** acids —1,6*** —1.6 *** —1,0** —1.0 ** JATÉ 2,3 JATÉ 2,3 hydrcbroimid trans amidu 2- 100 —0,9** - (amiino-N-p-chlorfenyl) -cyk- trans amide hydrcbroimide 2- 100 - 0.9 ** - (Amino-N-p-chlorophenyl) -cyc- —0,9** —0.9 ** —0,9** —0.9 ** lohexankarboxylové kyseliny lohexanecarboxylic acids 1 1 JATÉ 28 JATÉ 28 hydrobromid trans amidu N-p- 50 0 -chlorfeinylhexahydroantrani- lové kyseliny N-p-50 0 trans amide hydrobromide -chlorfeinylhexahydroantrani- acids —0,4 —0.4 -0,3 -0.3 Fenylbutazon Phenylbutazone 50 —1,05** 50 —1.05 ** —1,07** —1.07 ** —0,76** —0.76 ** amidozofen amidosophene 25 —1,17*** —0,94** 25 —1.17 *** —0.94 ** —0,95* —0.95 * % < 0,05 ••p < 0,01 ••*p < 0,001 % <0.05 •• p <0.01 •• * p <0.001 b) u zvířat (b) animals při normální tělesné teplotě at normal body temperature Sloučenina Compound dávka dose změna change teploty °C temperature ° C mg/kg mg / kg lh lh 2h 2h p. o. p. o. JATÉ 30 JATÉ 30 hydrobromid cis amidu aminocyklo- 100 hexankarboxylové kyseliny Aminocyclo-cis amide hydrobromide 100 hexanecarboxylic acids -0,7 -0.7 = 1,10 = 1.10 JATÉ 31 JATÉ 31 cis amid 2-aminoi(N-p-bromfenylJ- ÍOO cyklohexankarboxylové kyseliny 2-Amino (N-p-bromophenyl) -100 cis amide cyclohexanecarboxylic acids —0,92 —0.92 —1,04 —1.04 3. Analgetický účinek (metoda horké čase bylo zkoušeno 3. Analgesic effect (hot time method tested 1 hodinu 1 hour po podání after administration desky) boards) zkoušené sloučeniny. test compounds. Malá analgetická ú- Small analgesic effect člnnnost byla pozorována v následujících The lineage was observed in the following Zvýšení bolestivé reakce v závislosti na případech: Increased painful response depending on: Sloučenina Compound dávka dose účinnost % efficiency% mg/kg p. o. mg / kg p.o. JATÉ 23 JATÉ 23 hydrobromid trans amidu 2-(amlno-N-p-chlorf enyl)-cyklohexankarboxylové kyseliny 2- (Amino-N-p-chlorophenyl) -cyclohexanecarboxylic acid trans amide hydrobromide 50 50 30,5 30.5 JATÉ 28 JATÉ 28 hydrobromid trans amidu N-p-chlorfenylhexahydroantranilo-vé kyseliny N-p-chlorophenylhexahydroantranilic acid trans amide hydrobromide 50 50 22,8 22.8 JATÉ 39 JATÉ 39 cis amid 2-amino-N-2-thiazolyl-cyklohexankarboxylové kyseliny 2-Amino-N-2-thiazolyl-cyclohexanecarboxylic acid cis amide 50 50 37,0 37.0 4. Účinek umocňující narkotické účinky mg/kg. Venobarbital 4. Narcotic-enhancing effect mg / kg. Venobarbital byl podáván zvířatům was administered to animals léčeným následujícími sloučeninami: treated with the following compounds: Doba uspání Sleep time pro anesthesii při dávce 40 for anesthesia at 40

Sloučenina Compound dávka mg/kg p. i dose mg / kg p.i doba uspání 3. kontrola sleep time 3. control sek. léčba sec. treatment JATÉ 23 JATÉ 23 hydrobromid trans amidu 2- - (amino-N-p-chlorf enyl - -cyklohexankanboxylové kyseliny trans amide hydrobromide 2- - (amino-N-p-chlorophenyl-cyclohexanecanboxylic acid) 50 50 167 167 32(2 32 (2 JATÉ 26 JATÉ 26 hydrobromid trans amidu N-p-chlorfeoylhexahydroantranilcvé kyseliny N-p-chlorophenoylhexahydroantranilic acid trans amide hydrobromide 50 50 171 171 384 384 JATÉ 32 JATÉ 32 hydrobromid cis amidu 2-amino (N-m-f luorf enyl Jcyklohexankarboxylové kyseliny 2-amino (N-m-fluorophenyl) cyclohexanecarboxylic acid cis amide hydrobromide 50 50 148 148 350 350 JATÉ 33 JATÉ 33 hydrobromid cis amidu 2-aminoj N-p-tolyl- cyklohexankarboxylové kyseliny N-p-tolyl-cyclohexanecarboxylic acid cis amide hydrobromide 100 100 ALIGN! 147 147 538 538 JATÉ 35 JATÉ 35 hydrobromid cis amidu 2-amino(N-m-trifl'UOrmeitylf enyl )cykl·σhexankarttoxylc·vé kyseliny 2-Amino (N-m-trifluoromethyl-phenyl) -cyclohexanecarttoxylic acid cis amide hydrobromide 60 60 147 147 734 734 JATÉ 43 JATÉ 43 cis amid 2-ammo(N-fenyletyl)- -cyklohexankarboxylové kyseliny 2-Amino (N-phenylethyl) cis amide - -cyclohexanecarboxylic acids 5-0 5-0 154 154 482 482 Andaxin Andaxin 20 20 May 186 186 391 391 Na základě Based zkoumání protizánětlivého ú- investigation of anti-inflammatory Nejvýznamnější analgetický The most significant analgesic účinek lze po- The effect can be činku ibylo zjištěno, že JATÉ 2.3,28 a · 33 lze The dumbbell was found to be JUST 2.3,28 and · 33 can zcrovat u zcrovat u •sloučeniny JATÉ • JATÉ compounds 39 v dávce mg/ 39 mg / mg srovnávat s účinkem salicylanu sodného · a compare with the effect of sodium salicylate /kg p. o. / kg p. JATÉ 39 projevuje JATE 39 manifests nejvýznamnější most significant účinek JATÉ effect JATÉ 39 s účinkem feoylbutazoo.u. 39 with the effect of feoylbutazoo.u. umocňování pětinásobně. expanding five times.

PŘEDMĚT VYNALEZUOBJECT OF THE INVENTION

Claims (8)

1. Způsob výroby nových cis, popřípadě trans Z-amiinocyklohexankarboxylových nebo cis, popřípadě trans 2-arminocyklopeintan . karboxylových kyselin obecného vzorce IA process for the preparation of novel cis or trans Z-aminocyclohexanecarboxylic acids or cis or trans 2-arminocyclopeintane. of carboxylic acids of the formula I X^CH-CO-R1 zX 1 CH-CO-R 1 z (i) kde n znamená celé číslo 1 nebo· 2(i) where n is an integer of 1 or · 2 R1 je skupina —NH—R3, kdeR 1 is-NH-R 3 where R3 představuje fenyl-Ct-^-alkylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, halogeníenylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,R 3 represents phenyl-C 1-6 -alkyl, thiazolyl, halophenyl, methylphenyl, trifluoromethyl, R2 znamená vodík, beozyloxykarbcnylovcu skupinu, formylovou skupinu nebo· Ci-4-alkylkarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, jakož i adičních solí kyselin, vyznačující se tím, že se Z-ammocyklopentankarboxylová kyselina obecného vzorce II (ID kde n a R1 mají shora uvedený význam acyluje karboxylovou kyselinou, anhydridem karboxylové kyseliny, halogenidem kyseliny nebo benzyloxykarbonylhalogenidem a získaná 2-(aminoo-cyklo.alkankai:boxylOvá kyselina obecného vzorce II a / \h-cooh (CH-)n I .R2 is hydrogen, beozyloxycarbonyl, formyl or C1-4-alkylcarbonyl, phenyl or benzyl, as well as acid addition salts, characterized in that Z-aminocyclopentanecarboxylic acid of the formula II the aforementioned meaning is acylated with a carboxylic acid, carboxylic anhydride, acid halide or benzyloxycarbonyl halide and the 2- (amino-cycloalkanecarboxylic acid) of the formula II and 1 H-cooh (CH-) n I obtained. 4 CH~Nt1-R* ( llá) kde n má shora uvedený význam a R4 benzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina nebo Ci-4-alkylkarbonylová skupina, se v přítomnosti kondenzačního prostředku a aminu •obecného· vzorce IIIWherein n is as defined above and R 4 is a benzyloxycarbonyl, formyl or C 1-4 alkylcarbonyl group in the presence of a condensation agent and an amine of formula III R3—NH2 (III), kde · R3 má shora uvedený význam, amiduje a popřípadě se odstraní skupina R4 a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou ve své adiční soli reakcí s kyselinou.R 3 -NH 2 (III), wherein R 3 is as defined above, amidates and optionally removes the R 4 group, and optionally obtains the compounds of Formula I in their acid addition salts by reaction with an acid. 2. Způsob podle1 bodu 1, vyznačující se tím, že jako acylaoního prostředku se užívá s výhodou kyselina mravenčí, benzyloxykarbonylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové. 1 2. A method according to claim 1, characterized in that the composition is used acylaoního preferably formic acid, benzyloxycarbonyl chloride or acetic anhydride. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se acylace provádí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla.3. The process according to claim 1, wherein the acylation is carried out optionally in the presence of a solvent. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se jako· amin použije benzylamin, anilin, substituovaný halogenem, p-toluidin, m-trifluormetylanilin, fenyletylamin nebo 2-tiazolamin.4. The method according to item 1, characterized by: The method of claim 1, wherein the amine is benzylamine, halogen-substituted aniline, p-toluidine, m-trifluoromethylaniline, phenylethylamine or 2-thiazolamine. 5. Způsob podle ·bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kondenzační prostředek použijí halogenidy kyselin, N,N‘-disubstituované karbodiimidy nebo halogenidy fosforu.5. Process according to claim 1, characterized in that acid halides, N, N‘-disubstituted carbodiimides or phosphorus halides are used as condensation agents. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzace provádí v inertním rozpouštědle při teplotě mezi —20 až 150 °C.6. The process of claim 1, wherein the condensation is carried out in an inert solvent at a temperature between -20 to 150 ° C. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se odstranění ochranné skupiny R4 provádí halogenvodíky, s výhodou bromovodíkem, v organickém rozpouštědle, s výhodou v roztoku kyseliny· octové.7. Process according to claim 1, characterized in that the removal of the protecting group R4 is carried out with hydrogen halides, preferably hydrogen bromide, in an organic solvent, preferably acetic acid solution. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II používají stereojednotné cis, popřípadě trans deriváty cykloalkankarboxylových · kyselin.8. A process according to claim 1, wherein the compounds of formula II are stereoisomeric cis or trans derivatives of cycloalkanecarboxylic acids.
CS359176A 1975-06-02 1976-05-28 Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac CS217955B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS78962A CS217957B2 (en) 1975-06-02 1978-02-14 Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexancarboxyl or cis ev.trans i-aminocycloopentacarboxyl acids
CS78961A CS217956B2 (en) 1975-06-02 1978-02-14 Method of making the new cis ev.trans 2-aminocycloheaxancarboxyl or cis ev.trans 2-aminocycloopentancarboxyl acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001580 HU177576B (en) 1975-06-02 1975-06-02 Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS217955B2 true CS217955B2 (en) 1983-02-25

Family

ID=10994566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS359176A CS217955B2 (en) 1975-06-02 1976-05-28 Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac

Country Status (6)

Country Link
AT (2) AT350518B (en)
CS (1) CS217955B2 (en)
DE (1) DE2624290A1 (en)
FR (1) FR2313023A1 (en)
HU (1) HU177576B (en)
YU (2) YU129376A (en)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3125872A1 (en) * 1981-07-01 1983-01-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen SHIP BASES OF AMINOCYCLOALCAN CARBONIC ACID ESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS
EP0214009A3 (en) * 1985-07-30 1989-01-11 Merck & Co. Inc. Enaminones as potential prodrugs of primary and secondary amines
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
DE4033415A1 (en) * 1990-10-20 1992-04-23 Bayer Ag ANTIMICROBIAL AGENTS AND SUBSTITUTED 2-CYCLOHEXAN-1-YL-AMINE DERIVATIVES AND THE PRODUCTION THEREOF
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
HUP0402344A2 (en) 2001-12-04 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides, their use as cysteine protease inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6759428B2 (en) 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
CN101001836B (en) 2004-05-07 2010-12-22 詹森药业有限公司 Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005017159D1 (en) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv OXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS
CN101039908B (en) 2004-08-30 2010-06-23 詹森药业有限公司 Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ATE452631T1 (en) 2004-08-30 2010-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-2-ADAMANTANYL-2-PHENOXY-ACETAMIDE DERIVATIVES AS 11-BETAHYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS
JP5547752B2 (en) 2009-02-17 2014-07-16 マクアリスター テクノロジーズ エルエルシー Apparatus and method for controlling nucleation during electrolysis
US8075750B2 (en) 2009-02-17 2011-12-13 Mcalister Technologies, Llc Electrolytic cell and method of use thereof
EP2398937B1 (en) 2009-02-17 2016-01-06 McAlister Technologies, LLC Electrolytic cell
US9040012B2 (en) 2009-02-17 2015-05-26 Mcalister Technologies, Llc System and method for renewable resource production, for example, hydrogen production by microbial electrolysis, fermentation, and/or photosynthesis
MY155100A (en) 2009-02-17 2015-09-15 Mcalister Technologies Llc Electrolytic cell and method of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3510492A (en) * 1968-05-13 1970-05-05 Upjohn Co 2-anilino and 2-anilinomethyl cycloalkylamines
US3647804A (en) * 1970-02-27 1972-03-07 Upjohn Co Cycloalkanecarboxamides
US3770825A (en) * 1970-12-07 1973-11-06 Yeda Res & Dev 2-substituted amino cycloalkylcarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
AT346826B (en) 1978-11-27
AT350518B (en) 1979-06-11
HU177576B (en) 1981-11-28
FR2313023B1 (en) 1978-12-15
YU129376A (en) 1982-08-31
DE2624290A1 (en) 1977-04-14
ATA612777A (en) 1978-04-15
FR2313023A1 (en) 1976-12-31
YU94982A (en) 1982-08-31
ATA395476A (en) 1978-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS217955B2 (en) Method of making the new cis ev.trans 2-aminocyclohexac
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
RU2102387C1 (en) Derivatives of n-acyl-2,3-benzodiazepine, or their stereoisomers, or acid additive salts having biological activity connected with affection upon central nervous system and pharmacological active composition on their base
EP0004011B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic-acid derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
AU646968B2 (en) New naphthylethlylureas and naphthylethylthioureas, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
NZ286696A (en) N-arylalkyl amide and urea derivatives and pharmaceutical compositions
NO175430B (en) Analogous Procedure for Preparation of Serotonin 5HT1A Agonists
NO310071B1 (en) 1-Phenyl-3-pyrazolecarboxamides acting on neurotensin receptors, intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU9288998A (en) New npy antagonists
SU548207A3 (en) The method of obtaining derivatives of 2-arylamino-2-imidazoline or their salts
SU1195903A3 (en) Method of producing 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds or their salts of acid connection
US4086272A (en) Phenyl-alkanolamine, alkylamine and alpha-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US4137328A (en) Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
US3551419A (en) Amino acid amides and process for their production
CH441366A (en) Process for the preparation of substituted hydrazine compounds
US6610715B1 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
Angier et al. Pteroic acid derivatives. VI. Unequivocal syntheses of some isomeric glutamic acid peptides
JPH02306947A (en) Preparation of chiral bata-amino acid
ES2811271T3 (en) Method for the production of praziquantel and its precursors
SU728712A3 (en) Method of preparing cinnamoyl amide
US2519530A (en) Biotin aliphatic amides and method for their preparation
JPH01500522A (en) 2,3-diaminoacrylonitrile derivative
SI21800A (en) New procedure of synthesis of perindopril
US3904633A (en) Lysergic amides