DE2617922C3 - Verfahren zur Herstellung von stabilen, lyophilisierten Produkten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von stabilen, lyophilisierten Produkten

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilisierten, lyophilisierten Produkten, bei dem eine Dispersion von sehr kleinen Teilchen, die für eine radioaktive Markierung und als Diagnostikum geeignet sind, hergestellt und lyophilisiert wird.
Es gibt bereits zahlreiche radiopharmazeutische Produkte, die als diagnostische Scanning-Mittel geeignet sind, und zwar insbesondere Tc-99m-markierte Produkte. Diese pharmazeutischen Produkte, die gewöhnlich Dispersionen von sehr kleinen Teilchen darstellen, werden kurz vor dem Gebrauch radioaktiv markiert. Solche Dispersionen müssen daher in einer geeigneten Form gehalten werden, so daß sie markiert und verwendet werden können.
Um diese Dispersionen in einer solchen Form zu halten, sind schon Möglichkeiten, nämlich das Einfrieren oder die Lyophilisierung, verfügbar. Von diesen Methoden wird die Lyophilisierung bevorzugt. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften von lyophilisierten Dispersionen verschlechtern sich jedoch normalerweise während der Lyophilisierung oder vor der radioaktiven Markierung, die sechs bis neun Monate später erfolgen kann. Diese Verschlechterung ist naturgemäß unerwünscht.
Aus der DE-OS 22 35 681 ist bereits die Herstellung von lyophilisierten Präparaten bekannt, die Zinn(II)ionen als Stabilisatoren und Dextrose und Sulfonsäuresalze als Reduktionsmittel erhalten. In der DE-OS 15 17 787 wird weiterhin die Verwendung von Sorbit zur Stabilisierung von Enzymen und insbesondere ein festes Enzympräparat, welches Sorbit enthält, beschrieben. Auch die DE-OS 21 46 597 bezieht sich auf die Stabilisierung eines Mikroorganismenzellen lyolysierenden Enzyms. Unter anderem werden nach dieser Druckschrift verschiedene Zucker als Stabilisatoren verwendet.
Demgegenüber liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen verbesserten Gefriertrocknungs- oder Lyophilisierungsprozeß zur Verfügung zu stellen, durch den ein Produkt erhalten werden kann, das auch nach längerer Zeit, beispielsweise einem oder zwei Jahren, noch rekonstituierbar ist.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren der oben beschriebenen Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man der Dispersion als Schutzmittel Disaccharide, organische Säuren, Aminosäuren und/ oder Gemische davon oder Polyvinylpyrrolidon zusetzt, um eine Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Dispersion während der Lyophilisierung und anschließenden Alterung zu verringern.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man als Schutzmittel ein Gemisch aus einer Dicarbonsäure und einem Disaccharid.
Die vorliegende Erfindung war für den Fachmann aus den oben genannten Druckschriften nicht herleitbar, da die erwähnte DE-OS 22 35 681 nur lyophilisierte Präparate beschrieb, weiche — im Gegensatz zum
is Gegenstand der vorliegenden Erfindung — Dextrose und Sulfonsäuresalze lediglich als Reduktionsmittel enthalten sind. Die weiterhin genannten Druckschriften beziehen sich ausschließlich auf die Stabilisierung von Enzymen, ohne daß auf die Herstellung von lyophilisierten Präparaten der hier in Betracht gezogenen Art Bezug genommen wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten Schutzmittel vermindern die Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften, insbesondere der Teilchengröße und der Affinität zu dem Radionuklid der Teilchen während der Lyophilisierung und der normalen Lagerung oder Alterung vor der Markierung.
Nach der Markierung sind diese Dispersionen als diagnostische Scanning-Mittel geeignet.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Schutzmittel verhindern wirksam die Verschlechterung bzw. den Abbau während der Lyophilisierung der dispergierten Teilchen und der anschließenden Alterung oder Lagerung. Die Schutzmittel sind Disaccharide, organische Säuren, Polyvinylpyrrolidon, Aminosäuren und Gemische davon.
Spezielle Beispiele für geeignete Disaccharide sind Saccharose, Laktose, Maltose, Isomaltose, Trehalose, Cellobiose, Gentiobiose, Melibiose, Glukoxylose, Primeverose und Vicianose etc.
Ein bevorzugter Zucker ist z. B. Laktose.
Erfindungsgemäß können alle pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren und ihre Salze verwendet werden. Monocarbonsäuren haben die Formel RCOOH, in der R eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe bedeutet. Beispiele für aliphatische Säuren sind solche mit 1 bis 30, zweckmäßig 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Sorbinsäure, Kapronsäure, önanthsäure, Kaprylsäure, Pelargonsäure, Kaprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Ascorbinsäure und Stearinsäure. Es können auch verzweigtkettige organische Säuren verwendet werden, wie Isobuttersäure oder Isolaurinsäure. Auch Dicarbonsäuren mit bis zu 20, vorzugsweise 2 bis 10, Kohlenstoffatomen können verwendet werden, z. B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure und Sebacinsäure etc. Auch Tricarbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, können verwendet werden, wie z. B. Zitronensäure.
Es ist bevorzugt, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure zu verwenden.
Geeignete Aminosäuren sind z. B. aliphatische Aminosäuren, aromatische Aminosäuren, schwefelhaltige Aminosäuren und heterocyclische Aminosäuren etc. Spezielle Beispiele sind Glycin, Alanin, Serin, Threonin,
Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Thyrosin, Cystein, Cystin, Methionin, Thryptophan, Prolin, Hydroxyprolin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Histidin, Lysin, Arginin etc. Glycin wird bevorzugt
Weitere Beispiele für geeignete Substanzen finden sich in »Remington's Practice of Pharmacy«, 11. Auflage, Seiten 929 bis 939, worauf hierin ausdrücklich Bezug genommen wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit Vorteil mit jeder Dispersion von sehr kleinen Teilchen durchgeführt werden, die zum radioaktiven Markieren und zur Verwendung als Scanning-Diagnosemittel dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird es mit denaturierten Albuminaggregaten und mit Zinn(II)schwefelkolloiden durchgeführt, die beide mit Technitium-99m markiert sind. Ein Beispiel für ein denaturiertes Makroprotein wird in der US· PS 38 63 004 beschrieben, auf die ausdrücklich Bezug genommen wird. In dieser Patentschrift wird ein Mittel beschrieben, das zum Markieren mit Technetium-99m geeignet ist und das im wesentlichen aus einer injizierbaren Suspension oder Dispersion von Teilchen eines denaturierten Makroproteins, an das zweiwertiges Zinn gebunden ist, in einer Pufferlösung besteht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf Dispersionen anwendbar, die in einer wäßrigen Pufferlösung dispergierte Teilchen eines Zinn(II)schwefelkoloids enthalten. Die Herstellung solcher Dispersionen wird in der DE-OS 26 17 895 beschrieben.
Die Menge des bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Schutzmittels kann vom Fachmann leicht ermittelt werden. Sie hängt von der jeweiligen Dispersion ab, stellt aber eine Menge dar, die wirksam ist, um die Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Dispersion während Lyophilisierung und der sich daran anschließenden normalen Lagerung zu vermindern. Gewöhnlich ist die 1- bis 600-fache, vorzugsweise 1- bis 400-fache Gewichtsmenge. Diese und alle folgenden Angaben sind auf das Gewicht des dispergierten Materials, d. h. auf die dispergierten Feststoffe ohne vorhandenes flüssiges Medium bezogen. So wird z. B. im Fall von organischen Säuren wie Zitronen- und Bernsteinsäure die etwa 2- bis etwa 30-fache Gewichtsmenge der Makroaggregate des Albumins eingesetzt. Im Fall eines Zinn(Il)schwefelkolloids wird die etwa 1- bis etwa 400-fache Gewichtsmenge des Zinn(II)schwefelkolloids verwendet.
Im Fall von Disaccharide^ z. B. von Laktose, wird die etwa 2- bis etwa 30-fache Gewichtsmenge der Makroaggregate des Albumins oder die 2- bis 100-fache Gewichtsmenge der dispergierten Zinn(II)schwefelkolloidteilchen angewendet.
Im Fall von Aminosäuren, z. B. von Glycin, wird die etwa 2- bis 100-fache Gewichtsmenge der Makroaggregate von Albumin oder die 1- bis 400-fache Gewichtsmenge der dispergierten Zinn(II)schwefelkolloidteilchen verwendet.
Es wird besonders bevorzugt, eine Kombination aus einer Polycarbonsäure und einem Disaccharid zu verwenden. Gewöhnlich ist die Polycarbonsäure in der etwa 1- bis etwa 50-fachen Gewichtsmenge und das Disaccharid in der etwa 1- bis etwa 100-fachen Gewichtsmenge vorhanden. Im Falle von Makroaggregaten von Albumin wird die Polycarbonsäure in der 1-bis 20-fachen Gewichtsmenge der Makroaggregate und das Disaccharid in der 1- bis 100-fachen Gewichtsmenge der Makroaggregate verwendet.
Die lyophilisierten Produkte gemäß der Erfindung können durch Zugabe von isotonischer Kochsalzlösung leicht rekonstituiert werden. Alternativ können sie auch zur gleichen Zeit rekonstituiert und markiert werden, indem man einen radiaktiven Tracer zusetzt So kann z. B. Technetium-99m in isotonischer Kochsalzlösung direkt zu dem Produkt gegeben werden. Für eine solche Markierung geeignete Generatoren sind im Hardel erhältlich. Ein solcher Generator wird z. B. in der US-PS 35 35 085 beschrieben. Wenn das Eluat und das lyophilisierte Produkt vermischt sind, dann erfolgt spontan und rasch die Bindung des Technetiums an das Protein, wobei eine Ausbeute von 95% oder mehr erhalten wird.
Vorzugsweise wird über einen Zeitraum von etwa 30 min belassen, um die spezifische Aktivität der markierten Suspension zu optimieren. Der Mechanismus der Markierung ist zwar derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt, doch findet eine Oxidation des zweiwertigen Zinnions in den vierwertigen Zustand mit einer begleitenden Reduktion des siebenwertigen Technetiums zu einem niedrigeren Oxidationszustand statt. Das vierwertige Zinn bleibt an das Protein angefügt. Innerhalb einer Zeitspanne von Minuten nach Zugabe des Technetiumeluats kann die Suspension des markierten Albumins direkt Tieren oder Menschen ohne eine weitere Behandlung intravenös injiziert werden.
Die Leistungsfähigkeit des Lungen-Scannings wird optimiert, indem man genügend Eluat verwendet, daß eine markierte Suspension mit einer spezifischen Aktivität von bis zu ungefähr 50 mCi Tc/mg des makroaggregierten Albumins erhalten wird. Normalerweise beträgt die durchschnittliche Teilchengröße 15 bis 30 μ. 5 min nach injektion enthalten die Lungen des Versuchstiers bzw des Patienten 80% oder mehr des injizierten Technelium-99m. Das Vorhandensein oder die Abwesenheii eines pathologischen Zustands wird sodann in der Weise bestimmt, daß man die Lungen des Patienten einer Radioscanning-Behandlung unterwirft und das Eniissionsmuster mit einem Standardmuster vergleicht. Das markierte denaturierte Albumin wird aus der Lunge des Patienten mit einer Geschwindigkeit eliminiert, die der biologischen Halbwertzeit von ungefähr 3 bis 15 h entspricht.
Das Zinn(II)schwefelkolloid kann in ähnlicher Weise markiert werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Darin sind sämtliche Angaben bezüglich der Teile auf das Gewicht bezogen.
Beispiel 1
50 ml normales Humanserum-Albumin (25% Gewicht/Volumen) wurden zu 950 ml sterilem pyrogenfreien Wasser in einem 1-1-Serumbehälter mit einem Rührer gegeben und es wurde 30 min auf etwa 83° C erhitzt, um das Protein zu denaturieren. Die Lösung wurde sodann in ein kaltes Wasserbad überführt und, nachdem die Temperatur 21 bis 24°C erreicht hatte, wurden langsam im Verlauf von 10 bis 12 min und unter raschem Rühren 10 ml 0,415 n-HCl zugesetzt. Der pH-Wert der resultierenden Suspension betrug 5 bis 6. Die Suspension wurde 9 bis 11 min unter langsamem Rühren auf 83°C wiedererhitzt, wodurch die ausgefällten Albuminaggregate verdichtet und gegenüber einem Aufbrechen weniger empfindlich wurden.
Der Reaktionsbehälter wurde sodann in ein kaltes Bad gegeben und es wurden 30 ml 2M-Natriumacetatlösung und 15 ml Zinn(U)chlorid unter konstantem
Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h Jang inkubieren gelassen. Nach vervollständigter Inkubation wurde das Gemisch in gleichen Mengen in sterilisierte und pyrogenfreie Gläschen mit einer Kapazität von 250 ml aufgeteilt Die Proteinmakroaggregate wurden dreimal durch Zentrifugieren gewaschen und nach jedem Waschen in frischem Acetatpjffer resuspendiert Nach dem letzten Waschen wurde genügend Puffer zugesetzt daß die Konzentration auf 10 mg/ml gebracht wurde.
Es wu;\le genügend Laktose und Bernsteinsäure als Lösung zugesetzt um die Proteinkonzentration auf 2 mg/ml zu vermindern. Somit waren 24 mg/ml Bernsteinsäure und 80 mg/ml Laktose vorhanden.
Nach Beendigung dieses Verfahrensschrittes wurde 1 ml der Dispersion in einzelne sterile und pyrogenfreie Gläschen abgefüllt welche bei —60° C tiefgefroren wurden. Die Gläschen wurden in eine Sublimierungseinrichtung eingebracht und die Kammer wurde evakuiert als die Temperatur der Dispersion —30° C und die Kondensatortemperatur —50°C erreicht hatte. Als der Kammerdruck 30 μ erreicht hatte, wurde die Temperatur auf 21,1 °C eingestellt. Das Vakuum wurde mindestens 32 h lang aufrechterhalten, und die Temperatur von 21,1°C wurde mindestens 22 h lang gehalten.
Das resultierende getrocknete Produkt behielt über
Zeitspannen von 6 bis 12 Monate oder langer alle seine guten physikalischen und chemischen Eigenschaften, insbesondere die Teilchengröße und die Pertechnetataffinität bei.
Beispiel 2
ίο Das Beispiel 1 wurde wiederholt rnit der Ausnahme, daß anstelle von Bernsteinsäure Glutarsäure verwendet wurde.
Beispiel 3
Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 16 mg Bernsteinsäure und 40 mg Laktose verwendet wurden.
Beispiel 4
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 12 mg Glutarsäure und 40 mg Laktose verwendet wurden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von stabilen lyophilisierten Produkten, bei dem eine Dispersion von sehr kleinen Teilchen, die für eine radioaktive Markierung und als Diagnostikum geeignet sind, hergestellt und lyophilisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß man der Dispersion als Schutzmittel Disaccharide, organische Säuren, Aminosäuren und/oder Gemische oder Polyvinylpyrrolidon davon zusetzt, um eine Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Dispersion während der Lyophilisierung und anschließenden Alterung zu verringern.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzmittel ein Gemisch aus einer Dicarbonsäure und einem Disaccharid verwendet
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