DE2617922A1 - Verfahren zur herstellung von lyophilisierten produkten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von lyophilisierten produkten

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DE2617922A1 DE19762617922 DE2617922A DE2617922A1 DE 2617922 A1 DE2617922 A1 DE 2617922A1 DE 19762617922 DE19762617922 DE 19762617922 DE 2617922 A DE2617922 A DE 2617922A DE 2617922 A1 DE2617922 A1 DE 2617922A1
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Description

9fl 1 7Q9?
KRAUS & WEISERT
PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . D R.-l N G. AN N EKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19. FLÜGGENSTRASS E 17 · TELEFON 089/177061 -TELEX O5-215145 ZEUS
TELEGRAMM KRAUSPATENT
Byk-Mallinckrodt Chemische Produkte GmbH, Dietzenbach-Steinberg
Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten Produkten
Beanspruchte Priorität USA Nr. 581 314 vom 27.5.75
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten Produkten, die zum Markieren mit Radionukliden geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der radioaktiv-markierten Produkte als diagnostische Scanning-Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere die Lyophilisierung einer für die Markierung mit Radionukliden geeigneten Dispersion, welche ein Schutzmittel enthält.
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ORIGINAL INSPECTED
Es gibt bereits zahlreiche radiopharmazeutische Prodiakte, die als diagnostische Scanning-Mittel geeignet sind, und zwar insbesondere Tc-99m-markierte Produkte. Diese pharmazeutischen Produkte, die gewöhnlich Dispersionen von sehr kleinen Teilchen darstellen, werden kurz vor dem Gebrauch radioaktiv markiert. Solche Dispersionen müssen daher in einer geeigneten Form gehalten werden, so daß sie markiert und verwendet werden können.
Um diese Dispersionen in einer solchen Form zu halten, sind schon Möglichkeiten, nämlich das Einfrieren oder die Lyophilisierung, verfügbar. Von diesen Methoden wird die Lyophilisierung bevorzugt. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften von lyophilisierten Dispersionen verschlechtern sich jedoch normalerweise während der Lyophilisierung oder vor der radioaktiven Markierung, die sechs bis neun Monate später erfolgen kann. Diese Verschlechterung ist naturgemäß unerwünscht.
Es ist daher ein verbesserter Gefriertrocknungs- oder Lyophilisierungsprozeß anzustreben.
Durch die Erfindung wird nun ein Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten Produkten zur Verfügung gestellt, bei dem eine Dispersion von Teilchen, die für die radioaktive Markierung und für die Verwendung als diagnostisches Scanning-Mittel geeignet sind, hergestellt und lyophilisiert wird. Zur Vermeidung der Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Teilchen während der Lyophilisierung und danach wird der Dispersion zusätzlich ein Schutzmittel zugesetzt.
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Diese Schutzmittel vermindern die Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften, insbesondere der Teilchengröße und der Affinität zu dem Radionuklid der Teilchen während der Lyophilisierung und der normalen Lagerung oder Alterung vor der Markierung.
Nach der Markierung sind diese Dispersionen als diagnostische Scanning-Mittel geeignet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Produkte, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, sowie radioaktiv-markierte Produkte, die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten worden sind.
Schließlich ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Verwendung der obengenannten radioaktivmarkierten Produkte als Scanning-Mittel.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Schutzmittel schließen alle beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Materialien mit Ausnahme von Serumalbumin ein, die die Verschlechterung bzw. den Abbau während der Lyophilisierung der dispergierten Teilchen und der anschließenden Alterung oder Lagerung wirksam vermindern. Beispiele für solche Schutzmittel sind Kohlenhydrate, organische Säuren, Aminosäuren, Alkohole und Gemische davon.
Beispiele für geeignete Kohlenhydrate sind Zucker, wie Monosaccharide und Disaccharide, und Nicht-Zucker, wie Polysaccharide. Monosaccharide sind solche Zucker, die 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthalten und die durch eine
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Hydrolyse nicht mehr weiter aufgespalten werden können. Disaccharide sind solche Zucker, die sich unter dem Einfluß der Hydrolyse in zwei Moleküle von Monosacchariden aufspalten. Die Polysaccharide schließen solche Zucker ein, die nach der Hydrolyse 3» 4 oder mehrere Monosaccharide und eine große Anzahl von verwandten Substanzen, die gegenüber Zuckern eine enge chemische Verwandtschaft haben, da sie durch eine hydrolytische Veränderung in viele Moleküle von Glukose oder anderen Monosacchariden umgewandelt werden können, ergeben.
Spezielle Beispiele für Monosaccharide sind Triosen, Tetrosen, Pentosen und Hexosen. Speziellere Beispiele sind Glyzerose, Erythrose, Threose, Arabinose, Xylose, Ribose, Lyxose, Dextrose, Lävulose, Sorbose, Galaktose, Mannose etc. Spezielle Beispiele für Disaccharide sind Saccharose, Laktose, Maltose, Isomaltose, Trehalose, Cellobiose, Gentiobiose, Melibiose,Glukoxylose, Primeverose und Vicianose etc.
Die Polysaccharide schließen z.B. folgende Klassen ein: Trisaccharide, Tetrasaccharide, Stärken, Gummis, Cellulosen etc. Spezielle Beispiele sind Raffinose, Gentianose, Melezitose, Stachyose, Dextrine, Insulin, Glykogen, Galaktosan, Mannosan, Naturgummis, Pentosane, Mucilagene und Pekt-i nverbindungen.
Bevorzugte Zucker sind z.B. Dextrose und Laktose.
Weitere Beispiele für geeignete Kohlenhydrate finden sich in "Remington's Practice of Pharmacy", 11. Auflage, Sei-
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ten 1019 bis 1032, auf die hierin ausdrücklich Bezug genommen wird.
Für die Durchführung dieser Erfindung können alle pharmazeutisch annehmbaren organischen Säuren und ihre Salze verwendet werden. Monocarbonsäuren haben die Formel RCOOH, in der R eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe bedeutet. Beispiele für aliphatische Säuren sind solche mit 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 10, Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Sorbinsäure, Kapronsäure, Önanthsäure, Kaprylsäure,Pelargonsäure, Kaprinsäure, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Ascorbin- und Stearinsäure. Es können auch verzweigtkettige organische Säuren verwendet werden, wie Isobuttersäure oder Isolaurinsäure. Auch Dicarbonsäuren mit bis zu 20, vorzugsweise 2 bis 10, Kohlenstoffatomen können verwendet werden, z.B. Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure und Sebacinsäure etc. Auch Tricarbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, können verwendet werden, wie z.B. Zitronensäure.
Es ist bevorzugt, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure zu verwenden.
Geeignete Aminosäuren sind z.B.. aliphatische Aminosäuren, aromatische Aminosäuren, schwefelhaltige Aminosäuren und heterocyclische Aminosäuren etc. Spezielle Beispiele sind Glycin, Alanin, Serin, Threonin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Cystein, Cystin, Methionin, Tryptophan, Prolin, Hydroxyprolin, Asparaginsäure,
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Glutaminsäure, Histidin, Lysin, Arginin etc. Glycin wird bevorzugt.
Weitere Beispiele für geeignete Substanzen finden sich in "Remington's Practice of Pharmacy", 11. Auflage, Seiten 929 bis 939, worauf hierin ausdrücklich Bezug genommen wird.
Es können ebenfalls auch alle pharmazeutisch annehmbaren aliphatischen oder aromatischen Mono- oder Polyalkohole mit 6 oder mehr, vorzugsweise 6 bis 12, Kohlenstoffatomen verwendet werden. Beispiele hierfür sind Sorbit, Mannit etc.
Auch Polyvinylpyrrolidon kann eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit Vorteil mit jeder Dispersion von sehr kleinen Teilchen durchgeführt werden, die zum radioaktiven Markieren und zur Verwendung als Scanning-Diagnosemittel dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird es mit denaturierten Albuminaggregaten und mit Zinn(ll)schwefelkolloiden durchgeführt, die beide mit Technetium-99m markiert sind. Ein Beispiel für ein denaturiertes Makroprotein wird in der US-PS 3 863 004 beschrieben, auf die ausdrücklich Bezug genommen wird. In dieser Patentschrift wird ein Mittel beschrieben, das zum Markieren mit Technetium-99m geeignet ist und das im wesentlichen aus einer injizierbaren Suspension oder Dispersion von Teilchen eines denaturierten Makroproteins, an das zweiwertiges Zinn gebunden ist, in einer Pufferlösung besteht.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf Dispersionen anwendbar, die in einer wäßrigen Pufferlösung dispergierte Teilchen eines Zinn(II)Schwefelkolloids enthalten. Die Herstellung solcher Dispersionen wird in der parallelen Patentanmeldung
P (US-Ser.No. 581 315 vom 27.5.75) der gleichen
Anmelderin beschrieben.
Die Menge des bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Schutzmittels kann vom Fachmann leicht ermittelt werden. Sie hängt von der jeweiligen Dispersion ab, stellt aber eine Menge dar, die wirksam ist, um die Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Dispersion während Lyophilisierung und der sich daran anschließenden normalen Lagerung zu vermindern. Gewöhnlich ist es die 1- bis 600-fache, vorzugsweise die 1- bis 400-fache Gewichtsmenge. Diese und alle folgenden Angaben sind auf das Gewicht des dispergierten Materials, d.h. auf die dispergierten Feststoffe ohne vorhandenes flüssiges Medium bezogen. So wird z.B. im Fall von organischen Säuren wie Zitronen- und Bernsteinsäure die etwa 2- bis etwa 30-fache Gewichtsmenge der Makroaggregate des Albumins eingesetzt. Im Fall eines Zinn(II)Schwefelkolloids wird die etwa 1-bis etwa 400-fache Gewichtsmenge des Zinn(II)Schwefelkolloids verwendet.
Im Fall von Kohlenhydraten, z.B. von Laktose, wird die etwa 2-bis etwa 30-fache Gewichtsmenge der Makroaggregate des Albumins oder die 2- bis 100-fache Gewichtsmenge der dispergierten Zinn (II)schwefelkolloidteilchen angewendet.
Im Fall von Aminosäuren, z.B. von Glycin, wird die etwa 2- bis 100-fache Gewichtsmenge der Makroaggregate von Albumin oder die 1- bis 400-fache Gewichtsmenge der dis-
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pergierten Zinn(Il)schwefelkolloidteilchen verwendet.
Es wird besonders bevorzugt, eine Kombination aus einer Polycarbonsäure und einem Disaccharid zu verwenden. Gewöhnlich ist die Polycarbonsäure in der etwa 1- bis etwa 50-fachen Gewichtsmenge und das Disaccharid in der etwa 1- bis etwa 100-fachen Gewichtsmenge vorhanden. Im Falle von Makroaggregaten von Albumin wird die Polycarbonsäure in der 1- bis 20-fachen Gewichtsmenge der Makroaggregate und das Disaccharid in der 1- bis 100-fachen Gewichtsmenge der Makroaggregate verwendet.
Die lyophilisierten Produkte gemäß der Erfindung können durch Zugabe von isotonischer Kochsalzlösung leicht rekonstituiert werden. Alternativ können sie auch zur gleichen Zeit rekonstituiert und markiert werden, indem man einen radioaktiven Tracer zusetzt. So kann z.B. Technetium-99m in isotonischer Kochsalzlösung direkt zu dem Produkt gegeben werden. Für eine solche Markierung geeignete Generatoren sind im Handel erhältlich. Ein solcher Generator wird z.B. in der US-PS 3 535 085 beschrieben. Wenn das Eluat und das lyophilisierte Produkt vermischt sind, dann erfolgt spontan und rasch die Bindung des Technetiums an das Protein, wobei eine Ausbeute von 95?o oder mehr erhalten wird.
Vorzugsweise wird über einen Zeitraum von etwa 30 min belassen, um die spezifische Aktivität der markierten Suspension zu optimieren. Der Mechanismus der Markierung ist zwar derzeit noch nicht vollständig aufgeklärt, doch findet eine Oxidation des zweiwertigen Zinnions in den
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vierwertigen Zustand mit einer begleitenden Reduktion
des siebenwertigen Technetiums zu einem niedrigeren Oxidationszustand statt. Das vierwertige Zinn bleibt an
das Protein angefügt. Innerhalb einer Zeitspanne von Minuten nach Zugabe des Technetiumeluats kann die Suspension des markierten Albumins direkt Tieren oder Menschen ohne eine weitere Behandlung intravenös injiziert werden.
Die Leistungsfähigkeit des Lungen-Scannings wird optimiert, indem man genügend Eluat verwendet, daß eine markierte Suspension mit einer spezifischen Aktivität von bis zu ungefähr 50 mCi Tc / mg des makroaggregierten Albumins erhalten wird. Normalerweise beträgt die durchschnittliche Teilchengröße 15 bis 30 u . 5 min nach Injektion enthalten die Lungen des Versuchstiers bzw. des Patienten 80% oder mehr des injizierten Technetium-99ni. Das Vorhandensein oder die Abwesenheit eines pathologischen Zustande wird sodann in der Weise bestimmt, daß
man die Lungen des Patienten einer Radioscanning-Behandlung unterwirft und das Emissionsmuster mit einem Standardmuster vergleicht. Das markierte denaturierte Albumin wird aus der Lunge des Patienten mit einer Geschwindigkeit eliminiert, die der biologischen Halbwertzeit
von ungefähr 3 bis 15 h entspricht.
Das Zinn(II)schwefelkolloid kann in ähnlicher Weise markiert werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Darin
sind sämtliche Angaben bezüglich der Teile auf das Gewicht bezogen.
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Beispiel 1
50 ml normales Humanserum-Albumin (25% Gewicht/Volumen) wurden zu 950 ml sterilem pyrogenfreien Wasser in einem 1-1-Serumbehälter mit einem Rührer gegeben und es wurde 30 min auf etwa 83 C erhitzt, um das Protein zu denaturieren. Die Lösung wurde sodann in ein kaltes Wasserbad überführt und, nachdem die Temperatur 21 bis 24°C erreicht hatte, wurden langsam im Verlauf von 10 bis 12 min und unter raschem Rühren 10 ml 0,4i5n-HCl zugesetzt. Der pH-Wert der resultierenden Suspension betrug 5 bis 6. Die Suspension wurde 9 bis 11 min unter langsamem Rühren auf 83 C wiedererhitzt, wodurch die ausgefällten Albuminaggregate verdichtet und gegenüber einem Aufbrechen weniger empfindlich wurden.
Der Reaktionsbehälter wurde sodann in ein kaltes Bad gegeben und es wurden 30 ml 2M-Natriumacetatlösung und 15 ml Zinn(II)Chlorid unter konstantem Rühren zugegeben. Das f Gemisch wurde 24 h lang inkubieren gelassen. Nach vervollständigter Inkubation wurde das Gemisch in gleichen Mengen in sterilisierte und pyrogenfreie Gläschen mit einer Kapazität von 250 ml aufgeteilt. Die Proteinmakroaggregate wurden dreimal durch Zentrifugieren gewaschen und nach jedem Waschen in frischem Acetatpuffer resuspendiert. Nach dem letzten Waschen wurde genügend Puffer zugesetzt, daß die Konzentration auf 10 mg/ml gebracht wurde.
Es wurde genügend Laktose und Bernsteinsäure als Lösung zugesetzt, um die Proteinkonzentration auf 2
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mg/ml zu vermindern. Somit waren 24 mg/ml Bernsteinsäure und 80 mg/ml Laktose vorhanden.
Nach Beendigung dieses Verfahrensschrittes wurde 1 ml der Dispersion in einzelne sterile und pyrogenfreie Gläschen abgefüllt, welche bei -600C tiefgefroren wurden. Die Gläschen wurden in eine Sublimierungseinrichtung eingebracht und die Kammer wurde evakuiert, als die Temperatur der Dispersion -300C und die Kondensatortemperatur -500C erreicht hatte. Als der Kammerdruck 30 Λ*- erreicht hatte, wurde die Temperatur auf 21,10C eingestellt. Das Vakuum wurde mindestens 32 h lang aufrechterhalten und die Temperatur von 21,10C wurde mindestens 22 h lang gehalten.
Das resultierende getrocknete Produkt behielt über Zeitspannen von 6 bis 12 Monate oder langer alle seine guten physikalischen und chemischen Eigenschaften, insbesondere die Teilchengröße und die Pertechnetataffinität, bei.
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von Bernsteinsäure Glutarsäure verwendet wurde.
Beispiel 3
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dextrose anstelle von Laktose verwendet wurde.
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Beispiel 4
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 16 mg Bernsteinsäure und 40 mg Laktose verwendet wurden.
Beispiel 5
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 12 mg Glutarsäure und 40 mg Laktose verwendet wurden.
Beispiel 6
Einzelne Gläschen, die 0,5 ml einer Dispersion eines Zinn(II)schwefelkolloids enthielten, wurden in eine Lyophilisierungseinrichtung gebracht und sodann bei 10,00C und bei einer kontrollierten Temperatur des Produkts von -40C lyophilisiert, bis die Temperatur des Endprodukts O0C erreichte (Gesamtzeit etwa 16 h, Wassergehalt des Endprodukts nach dem Karl-Fisher-Verfahren 0,3 bis 0,6 mg).
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    (1„ Verfahren zur Herstellung von lyophilisierten Produkten, bei dem eine Dispersion von sehr kleinen Teilchen, die für eine radioaktive Markierung und als Diagnostikum geeignet sind, hergestellt und lyophilisiert wird, dadurch gekennzeichnet , daß man der Dispersion ein anderes Schutzmittel als Serumalbumin zusetzt, um eine Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Dispersion während der Lyophilisierung und anschließenden Alterung zu verringern.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzmittel Kohlenhydrate, organische Säuren, Aminosäuren, Alkohole und/oder Gemische davon verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man organische Säuren mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zei chnet, daß man als Kohlenhydrate Monosaccharide und/oder Disaccharide verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminosäuren aliphatische Aminosäuren verwendet.
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    26Ί7922
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als Dispersion eine Dispersion von kolloidalen Schwefelteilchen, eine Dispersion von Zinn(ll)kolloidschwefelteilchen, eine Dispersion von Makroaggregaten von Serumalbumin oder eine Dispersion von Makroaggregaten von Serumalbumin, an die Zinn angefügt worden ist, verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dispersion eine Dispersion von Makroaggregaten von Serumalbumin oder eine Dispersion von Makroaggregaten von Serumalbumin, an die Zinn angefügt worden ist, verwendet.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzmittel ein Gemisch aus einer Dicarbonsaure und einem Disaccharid verwendet.
  9. 9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Disaccharid Laktose oder Dextrose und als Dicarbonsaure Bernsteinsäure oder Glutarsäure verwendet.
  10. 10. Verwendung eines nach einem der Ansprüche 1 bis hergestellten lyophilisierten Produkts zur Herstellung eines injizierbaren radiopharmazeutischen Scanning-Mittels, indem dieses radioaktiv markiert wird.
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DE2617922A 1975-05-27 1976-04-23 Verfahren zur Herstellung von stabilen, lyophilisierten Produkten Expired DE2617922C3 (de)

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